二氢吲哚化合物的制造方法

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二氢吲哚化合物的制造方法
【专利摘要】本发明提供一种式(6)所示的化合物的制造方法,其包括:将式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物混合,从而生成包含式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物的盐的工序;和使所述盐的保护基P1脱保护的工序。式中,P1表示保护基,P2表示保护基。
【专利说明】
二氢吲哚化合物的制造方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及二氢吲哚化合物的制造方法。
【背景技术】
[0002] 作为(-)-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]_2,3_二氢-1Η-Π 引噪-7-甲酰胺(通用名:西洛多辛(Silodosin),以下也称为 "化合物(1)"。)的制造方法,已知的方法是,例如使式(A)所示的化合物与式(B)所示的化合 物反应,从而得到式(C)所示的化合物(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟 乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-剛哚-1-基}丙基酯),然后使苄基脱离,从 而制造式(D)所不的化合物(7-氰基_1_(3-羟基丙基)-5-[ (2R)_2_( {2-[2_(2,2,2-二氟乙 氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚),然后使氰基水解而转变为酰胺基,从 而制造化合物(1)(例如,参照专利文献1)。
[0004] 顺便说一下,作为化合物(1)的晶型,已知α型晶体、β型晶体和γ型晶体三种(例 如,参照专利文献3)。特别是,在专利文献3中公开了,α型晶体为白色,且α型晶体从吸湿性 和稳定性方面而言作为口服用固体药物用晶体是优良的。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1:日本专利第5049013号公报 [0008] 专利文献2:国际公开第2012/147019号 [0009] 专利文献3:日本专利第4532274号公报

【发明内容】

[0010] 发明所要解决的问题
[0011] 在上述化合物(1)的制造方法中,有时会生成作为杂质的化合物(E-1 )、化合物(E- 2)和化合物化_3)。
[0013]化合物(E-1)通过在使化合物(A)和化合物(B)反应时,相对于1摩尔的化合物(A), 2摩尔的化合物(B)发生反应,接着进行苯甲酰基的消除反应而生成。化合物(D)和化合物 (E-1)的化学性质彼此类似,因此难以利用柱等的一般的纯化方法进行分离。另外,在使用 化合物(D)和化合物(E-1)的混合物进行后续的工序时,化合物(E-1)转变成化合物(E-2)。 另外,化合物(E-2)与化合物(1)的化学性质也彼此类似,因此彼此的分离困难。
[0014]关于上述情况,在专利文献1和2中公开了,通过使化合物(D)以草酸盐或L-酒石酸 盐的形式结晶化而除去化合物(E-1 ),从而得到更高纯度的化合物(D)的方法。
[0015] 但是,对于专利文献1和2中记载的方法而言,化合物(1)的获得收率未必充分,而 且有时不能充分除去化合物(E-1)。例如对于使用草酸的方法而言,化合物(E-1)的含量为 0.9% (参照专利文献1的实施例1 ),对于使用L-酒石酸的方法而言,化合物(E-1)的含量为 0.10%~0.16%,但是化合物(D)的获得收率低(参照专利文献2)。
[0016] 另外,化合物(D)的草酸盐的晶体的吸湿性高,容易以结晶水的形式吸收大气中的 水分等操作性方面存在问题。另一方面,有报告称,L-酒石酸会阻碍磷和钙的从肠道的吸 収。
[0017] 此外,在专利文献2中,对于化合物(D)和各种酸的盐尝试结晶化,公开了在使用丙 二酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸等多元羧酸;酒石酸二酯等酯类;L-赖氨酸等氨基酸;盐酸、硫 酸等无机酸类时,不形成固体的盐。
[0018] 另一方面,化合物(E-3)为通过使化合物(1)的二氢吲哚结构氧化而生成的化合 物。在化合物(1)或其晶体的制造或纯化过程中,可能通过各种氧化条件而生成。
[0019] 本发明人等对于化合物(1)的α型晶体的稳定性进行了详细研究,结果发现的问题 是,通过热或光而引起二氢吲哚结构的氧化,不仅生成大量的化合物(Ε-3),而且通过破碎 等物理刺激而易于转变成其它晶型。
[0020] 因此,鉴于上述情况,本发明的目的在于提供一种得到纯度更高的化合物(1)及其 晶体的方法,以及纯度更高的化合物(1)的晶体。
[0021] 用于解决问题的手段
[0022] 本发明提供以下的[1]~[15]。
[0023] [ 1 ] 一种式(6)所示的化合物的制造方法,
[0025]其包括:将式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物混合,从而生成包含式(4)所 示的化合物和式(5)所示的化合物的盐的工序;以及使所述盐的保护基P1脱保护的工序;
[0027] 式中,P1表示保护基,
[0029] 式中,P2表示保护基。
[0030] [2]如[1]所述的方法,其中,所述式(5)所示的化合物为N-酰基谷氨酸。
[0031] [3]包含式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物的盐,
[0033] 式中,P1表示保护基,
[0035] 式中,P2表示保护基。
[0036] [4]如[3]所述的盐,其中,所述式(5)所示的化合物为N-酰基谷氨酸。
[0037] [5]-种式(4)所示的化合物的制造方法,
[0039] 式中,P1表示保护基,
[0040]所述制造方法包括:在季锡盐和碱的存在下,使式(2)所示的化合物和式(3)所示 的化合物反应的工序,
[0042] 式中,P1表示保护基,
[0044] 式中,X表示离去基团。
[0045] [6]如[5]所述的方法,其中,所述季儀盐为氯化季铵或溴化季铵。
[0046] [7]-种制造式(1)所示的化合物的γ型晶体的方法,
[0048] 所述方法包括:使式(1)所示的化合物从式(7)所示的醇溶剂、或所述醇溶剂和式 (8)所示的醚溶剂的混合溶剂中结晶化;
[0049] R0H (7)
[0050] 式中,R表示碳原子数为1~4的烷基,
[0051 ] R0R1 (8)
[0052]式中,R表示碳原子数为1~4的烷基,R1表示碳原子数为3~6的支链烷基或环状烷 基。
[0053] [8]如[7]所述的方法,其中,所述醇溶剂为选自由甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇组 成的组中的至少一种溶剂。
[0054] [9]如[7]或[8]所述的方法,其中,所述醚溶剂为选自由二异丙基醚、叔丁基甲基 醚和环戊基甲基醚组成的组中的至少一种溶剂。
[0055] [10]如[7]~[9]中任一项所述的方法,其还包括:在溶解有所述式(1)所示的化合 物的所述醇溶剂或所述混合溶剂中,相对于所述式(1)所示的化合物lg,添加 lmg~50mg式 (1)所示的化合物的γ型晶体。
[0056] [11]-种式(1)所示的化合物的γ型晶体,其通过[7]~[10]中任一项所述的方法 制造,

[0058] [12]-种式(1)所示的化合物的γ型晶体,其中,
[0059] 所述晶体可以含有式(Ε-3)所示的化合物作为杂质,
[0060] 将式(Ε-3)所示的化合物的含有率相对于所述晶体总量设为X%,将对所述晶体在 70 °C加热192小时后的式(Ε-3)所示的化合物的含有率设为Υ%时,[Υ-Χ] (Υ和X之差)小于 0.040% ,
[0062] [13]如[12]所述的晶体,其中,
[0063] 所述晶体可以含有溶剂作为杂质,
[0064]所述溶剂的含有率相对于所述晶体总量为890ppm以下。
[0065] [14]如[12]或[13]所述的晶体,其中,所述式(E-3)所示的化合物的含有率相对于 所述晶体总量为〇. 001 %~〇. 200 %。
[0066] [15]如[12]~[14]中任一项所述的晶体,其中,所述式(E-3)所示的化合物的含有 率为基于使用高效液相色谱法在波长225nm下检测时得到的色谱图的峰下面积而计算出的 值。
[0067] [16]-种用于治疗排尿障碍的口服用药物,其含有[11]~[15]中任一项所述的晶 体作为活性成分。
[0068]发明效果
[0069] 根据本发明,能够提供作为作为排尿障碍治疗剂的化合物(1)的合成中间体有用 的化合物(4)的有效的制造方法。
[0070] 根据本发明,能够提供作为作为排尿障碍治疗剂的化合物(1)的合成中间体有用 的化合物(5)的有效的制造方法。
[0071] 根据本发明,能够提供稳定性优良的化合物(1)的γ型晶体及其制造方法。本发明 的稳定性优良的化合物(1)的γ型晶体为残留溶剂少,且对于热、光和破碎稳定的晶体。
【具体实施方式】
[0072] 以下,示出本发明的实施方式,并详细说明。需要说明的是,在本说明书中,为了方 便起见,有时将式(1)所示的化合物等称为"化合物(1)"等。
[0073] 另外,"晶体"的意思是,特定的分子以显示平移对称性的方式配置成空间上的格 子状的结构体,并不是仅表示包含单一化合物的结构体。本说明书中的化合物(1)的γ型晶 体如专利文献3中所记载的,不仅包含化合物(1),还可能包含溶剂等。特别是,α型晶体、β型 晶体和γ型晶体的记载,分别利用专利文献3中记载的方法确定,具体而言,通过测定粉末X 射线衍射而进行。
[0074]本发明的一个实施方式为化合物(1)的制造方法。本方法包括工序Α、工序Β1、工序 Β2和工序C。以下,对于各工序进行详述。
[0076] [工序 A]
[0077] 本工序为在季:儀盐和碱的存在下,使化合物(2)和化合物(3)反应,从而生成化合 物(4)的工序。
[0079](式中,P1表示保护基,X表示离去基团。)
[0080] 化合物(2)
[0081] 式⑵中,P1只要为羟基的保护基就没有特别限定,可以列举例如:甲基、叔丁基等 烷基;苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)等的芳烷基;乙酰基(Ac)、新戊酰基(Piv)、苯甲酰基 (Bz)等酰基;三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基 (TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),优选为芳烷基或酰基,更优选为苄基或苯甲酰基。
[0082] 需要说明的是,化合物(2)还可以以盐的形式使用。此时,可以预先制成自由形式 (游离形式)后使用,也可以在反应混合液中转变为自由形式。
[0083] 化合物(3)
[0084] 式(3)中,X为离去基团,可以列举例如:氟、氯、溴、碘等卤素原子;甲磺酰基氧基、 乙磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等烃基磺酰基氧基。
[0085] 化合物(3)的使用量相对于化合物(2)1摩尔优选为1.05~1.30摩尔,更优选为1.1 ~1.25摩尔。通过设定为该范围,可以防止在反应结束后的反应液中仅残留大量单种的原 料(化合物(2)或化合物(3))。
[0086] 季徽盐
[0087] 作为季繪盐,可以列举例如:
[0088] 氯化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丙基氯化铵、四丁基氯化铵、四戊基氯化 铵、四己基氯化铵、四庚基氯化铵、四辛基氯化铵等氯化季铵;
[0089] 溴化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、四戊基溴化 铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、四辛基溴化铵等溴化季铵;
[0090] 氯化儀、四甲基氯化儀、四乙基氯化儀.、四丙基氯化馨、四丁基氯化儒、四戊基氯 化儀:、四己基氯化鱗、四庚基氯化僕、四辛基氯化儀等氯化季撰;
[0091] 溴化鑛、四甲基溴化營:、四乙基溴化儀、四丙基溴化傭、四丁基溴化馨:、四戊基溴 化儀、四己基溴化備、四庚基溴化儀、四辛基溴化麟等溴化季撰;
[0092] 优选为氯化季铵或溴化季铵。需要说明的是,这些季鐵盐可以单独使用或者混合 两种以上使用。
[0093] 季傭盐的使用量相对于化合物(2) 1摩尔优选为0.05~0.30摩尔,更优选为0.05~ 0.10摩尔。通过设定为该范围,季~鐵盐均匀地溶解或分散于反应液中,可以得到充分的反应 速度。
[0094] 碱
[0095] 作为工序A中使用的碱,可以列举例如:氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物;碳 酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐;碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐;甲醇钠、乙醇钠、甲 醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐;三乙胺、二异丙基甲胺等有机碱,优选使用碱金属碳酸盐。需要 说明的是,这些碱可以单独使用或者混合两种以上使用。
[0096] 碱的使用量相对于化合物(2)1摩尔优选为1.00~1.50摩尔,更优选为1.05~1.20 摩尔。通过设定为该范围,不仅可以促进反应,而且可以充分捕获通过反应而生成的酸。 [0097] 有机溶剂
[0098] 工序A可以在无溶剂的条件下进行,也可以在有机溶剂的存在下进行。作为有机溶 剂,只要不阻碍反应就没有特别限定。作为工序A中使用的有机溶剂,可以列举例如:甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类;乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯类;乙腈、 丙腈等腈类;N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类;二甲基亚砜、二乙基亚砜等 亚砜类;甲苯、二甲苯等芳烃类,优选为腈类或酰胺类。需要说明的是,这些有机溶剂可以单 独使用或者混合两种以上使用。
[0099] 有机溶剂的使用量相对于化合物(2)lg优选为4~15mL,更优选为5~10mL。通过设 定为该范围,可以确保充分的反应性、搅拌性。
[0100] 工序A的反应例如通过混合化合物(2 )、化合物(3 )、季儀盐、碱和有机溶剂并搅拌 规定的时间等方法而进行。此时的反应温度优选为50°C~100°C,更优选为60°C~90°C。通 过在该范围内进行,不仅可以保持高反应速度,而且可以抑制化合物(E-1)的生成。另外,本 反应可以在施加压力下进行。
[0101] 工序A中生成的化合物(4)可以通过组合利用例如中和、提取、过滤、浓缩、结晶化、 重结晶、蒸馏、柱层析等的通常的方法而进行分离、纯化。另外,化合物(4)可以在不分离或 纯化的情况下直接用于化合物(1)的制造(氰基的水解)。
[0102] [工序 B]
[0103]本工序包括:使化合物(4)和化合物(5)反应,从而生成盐(4 ')的工序(工序B1);以 及使盐(4 ')的保护基P1脱保护,从而生成化合物(6)的工序(工序B2)。
[0104] [工序 B1]
[0105] 本工序为将化合物(4)和化合物(5)混合而生成盐(4')的工序。
[0107] (式中,P1表示羟基的保护基,P2表示氨基的保护基。)
[0108] 化合物(4)
[0109 ]工序B1中使用的化合物(4)例如可以参考专利文献1制造。
[0111] (式中,P1表示羟基的保护基。)
[0112] 式(4)中,保护基P1只要为羟基的保护基就没有特别限定。作为保护基P1,可以列举 例如:甲基、叔丁基等烷基;苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)等芳烷基;乙酰基(Ac )、新戊酰基 (Piv)、苯甲酰基(Bz)等酰基;三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异 丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),优选为芳烷基或酰基,更优选为苄 基或苯甲酰基。
[0113]化合物(5)
[0115](式中,P2表示氨基的保护基。)
[0116] 工序B1中使用的化合物(5)是指氮上的氢原子由保护基P2取代(保护)而得到的谷 氨酸。此处,谷氨酸优选为L-谷氨酸。另外,保护基P2为氨基的保护基即可。作为保护基P2,可 以列举例如:甲基、叔丁基等烷基;苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)等烷基;乙醜基(Ac)、新戊 酰基(Piv)、苯甲酰基(Bz)等酰基;叔丁氧基羰基(Boc)、节氧基羰基(Cbz)、9_荷基甲基氧基 羰基(Fmoc)、2,2,2_三氯乙氧基羰基(Troc)、稀丙基氧基羰基(Alloc)等氧基羰基,优选为 酰基,更优选为乙酰基。
[0117] 化合物(5)的使用量相对于化合物(4)1摩尔优选为0.5~1.5摩尔,更优选为0.7~ 1.2摩尔。通过设定为该范围,成盐充分地进行。
[0118] 工序B1的反应中,对化合物(4)和化合物(5)可以在无溶剂的条件下搅拌,也可以 在溶剂中搅拌。从使得搅拌性和均匀性优良的观点出发,优选对化合物(4)和化合物(5)在 溶剂中搅拌。另外,本工序可以一边加热一边进行。
[0119] 作为工序B1中使用的溶剂,只要不阻碍盐(4')的形成就没有特别限制,可以列举 例如:水;甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类;乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯类; 乙腈、丙腈等腈类;二甲基亚砜、二乙基亚砜等亚砜类;甲苯、二甲苯等芳烃类,优选为水、醇 类、羧酸酯类、腈类或亚砜类,更优选为水、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或二甲基亚砜。需要说明 的是,这些溶剂可以单独使用或者混合两种以上使用。
[0120] 上述溶剂的使用量相对于化合物(4)lg优选为5~40mL,更优选为15~25mL。
[0121] 工序B1的反应温度(加热温度)优选为40°C~90°C,更优选为50°C~70°C。通过设 定为该温度范围,形成的盐不会析出,盐(4')的生成顺利地进行。
[0122] 工序B1中,通过静置包含生成的盐(4')的溶液,可以使盐(4')的晶体析出。此时, 可以将所述溶液(包含盐的溶液)冷却,也可以浓缩,或通过加入不良溶剂(对盐(4')的溶解 度低的溶剂)而使其析出。
[0123] 就工序B1中得到的盐(4')而言,由于作为杂质的化合物(E-1)的含量极低,因而可 以将得到的盐(4')直接用于工序B2中。需要说明的是,工序B1中得到的盐(4')可以暂且通 过过滤等进行分离,根据需要用溶剂清洗,使其干燥后,用于工序B2中。
[0124] [工序 B2]
[0125] 本工序为在保护基P1的脱保护条件下,使盐(4')反应,从而生成化合物(6)的工 序。工序B2可以同时进行保护基P1的除去和脱盐(化合物(5)的除去),也可以在进行保护基 P1的除去后进行脱盐。
[0127] (式中,P1表示羟基的保护基,P2表示氨基的保护基。)
[0128] 就工序B2而言,只要为盐(4')的保护基P1能够脱保护的条件就没有特别限定。工 序B2中,优选同时进行脱盐。在同时进行脱盐时,优选在碱的存在下在溶剂中进行保护基P1的除去。
[0129] 作为工序B2中使用的碱,可以列举例如:氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物; 氢氧化钙等碱土金属氢氧化物;碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐;碳酸钙等碱土金属碳酸 盐;碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐;甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐; 甲醇钙等碱土金属醇盐,优选为碱金属氢氧化物,更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。需要说明 的是,这些碱可以单独使用或者混合两种以上使用。
[0130] 碱的使用量相对于盐(4')1摩尔优选为1~10摩尔,更优选为3~5摩尔。
[0131]作为工序B2中使用的溶剂,可以列举例如:水;甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类; 乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯类;乙腈、丙腈等腈类;二甲基亚砜、二乙基亚砜 等亚砜类;甲苯、二甲苯等芳烃类,优选使用水、醇类、羧酸酯类、腈类、亚砜类,更优选使用 水、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二甲基亚砜。需要说明的是,这些溶剂可以单独使用或者混合 两种以上使用。
[0132] 所述溶剂的使用量相对于盐(4')lg优选为1~10mL,更优选为2~5mL。
[0133] 工序B2的反应温度(加热温度)优选为20°C~70°C,更优选为45°C~55°C。通过设 定为该温度范围,化合物(4)不会析出,保护基P1的除去和脱盐(化合物(6)的生成)顺利地 进行。
[0134] 工序B2中得到的化合物(6)可以通过组合利用中和、提取、过滤、浓缩、结晶化、重 结晶、蒸馏、柱层析等通常的方法而进行分离或纯化。另外,化合物(6)可以在不分离或纯化 的情况下用于化合物(1)的制造。
[0135] [工序 C]
[0136] 本工序为使化合物(6)的氰基水解,从而生成化合物(1)的工序。
[0138] 本工序可以通过专利文献1等中记载的方法进行。
[0139] 接着,对于作为本发明的另一实施方式的化合物(1)的γ型晶体的制造方法进行 详述。
[0140] 本实施方式的化合物(1)的晶体为实质上不含化合物(Ε-3)的化合物(1)的γ型晶 体,
[0141 ]其为将化合物(Ε-3)的含有率相对于该晶体总量设为X%,将对该晶体在70°C加热 192小时后的化合物(E-3)的含有率设为Y %时,[Y-X] (Y和X之差)小于0.040 %的γ型晶体。
[0143] 本说明书中,"稳定性优良的γ型晶体"为通过后述的热稳定性试验确定的晶体, 意味着将化合物(Ε-3)的含有率相对于该晶体总量设为X%,将对该晶体在70°C下加热192 小时后的化合物(E-3)的含有率设为Y %时,[Y-X] (Y和X之差)小于0.040 %。需要说明的是, 二氢吲哚化合物的晶体结构利用粉末X射线衍射装置确定。
[0144] 热稳定性试验是比较在对化合物(1)的γ型晶体在70°C、192小时的条件下进行加 热时的、晶体中的化合物(E-3)的含有率的变化的试验。分别测定试验前的相对于晶体总量 的化合物(E-3)的含有率X( % )和加热后的相对于该晶体总量的化合物(E-3)的含有率Y (%),通过式Y-X计算出该变化量,从而得到[Y-X]。此处,化合物(E-3)的含有率可以为质量 基准,也可以为体积基准。另外,为了更准确地测定化合物(E-3)的含有率,可以利用高效液 相色谱法(HPLC)进行测定。在使用HPLC测定化合物(E-3)的含有率时,可以作为色谱图中观 察的对应于化合物(E-3)的峰的峰下面积除以全部的峰的峰下面积的合计而得到的值进行 测定。
[0145] 本实施方式的化合物(1)的γ型晶体可以含有作为杂质的化合物(E-3),但是优选 实质上不含有化合物(Ε-3)。此处,"实质上不含有"的意思是,化合物(1)的γ型晶体中的化 合物(Ε-3)的含量为不对化合物(1)的药理作用产生影响的范围。作为上述范围,例如相对 于晶体总量为〇. 001 %~〇. 200%。
[0146] 作为药物的有效成分使用的化合物(1)的γ型晶体优选实质上不含有化合物(Ε- 3 ), 但是从该药物 的制造上的观点出发 ,可 以含有0.001 % ~0 .200 % 化合物 (Ε-3) 。 即使是 化合物(Ε-3)的含量为该下限值以下的化合物(1)的γ型晶体也可以充分使用。
[0147] 热稳定性试验中,[Υ-Χ](Υ和X之差)小于0.040%的化合物(1)的γ型晶体在热稳 定性方面优良,推定作为口服用固体药物用晶体是有用的。
[0148] 本实施方式的化合物(1)的γ型晶体可以含有作为杂质的溶剂(例如,结晶化中使 用的溶剂),但是优选实质上不含有溶剂。此处,"实质上不含有"的意思是,化合物(1)的γ 型晶体中的溶剂的含量为不对化合物(1)的药理作用产生影响的范围。在该γ型晶体含有 溶剂的情况下,化合物(1)的γ型晶体的残留溶剂量优选为5000ppm以下,更优选为890ppm 以下,特别优选为500ppm以下。另外,溶剂的含有率的下限值例如为气相色谱法的检测下限 值,例如为lOppm。此处的残留溶剂量表示在得到的晶体中在结晶化中使用的溶剂残留的 量。需要说明的是,残留溶剂量的上限根据日美欧药品国际协调会议(ICH)的指南的残留溶 剂标准进行适当设定。
[0149] 化合物(1)的γ型晶体如后所述,与以往的良好的化合物(1)的α型晶体相比,对光 和破碎的稳定性优良,与化合物(1)的α型晶体相比,作为口服用固体药物用晶体更有用,而 且残留溶剂也降低,因此推定例如作为用于治疗排尿障碍的口服用药物的活性成分是有用 的。
[0150] (稳定性优良的γ型晶体的制造方法)
[0151] γ型晶体的制造方法中使用的溶剂为:式(7)所示的醇溶剂、或醇溶剂和式(8)所 示的醚溶剂的混合溶剂;
[0152] R0H (7)
[0153] 式中,R表示碳原子数为1~4的烷基,
[0154] R0R1 (8)
[0155] 式中,R表示碳原子数为1~4的烷基,R1表示碳原子数为3~6的支链烷基或环状烷 基。
[0156] 作为碳原子数为1~4的烷基,可以列举例如:甲基、乙基、丙基、丁基等。另外,作为 碳原子数为3~6的支链烷基,可以列举例如:异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等,作为碳原 子数为3~6的环状烷基,可以列举例如:环丙基、环丁基、环戊基等。
[0157] 作为所述醇溶剂,从容易结晶化、残留溶剂量降低的观点出发,可以使用选自由甲 醇、乙醇、2-丙醇(异丙醇)、2_ 丁醇(仲丁醇)和2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)组成的组中的至少 一种溶剂。
[0158] 作为所述醚溶剂,从容易结晶化、残留溶剂量的降低的观点出发,优选为选自由二 异丙基醚、叔丁基甲基醚和环戊基甲基醚组成的组中的至少一种溶剂。
[0159] 就工序C中使用的化合物(1)而言,由于在结晶化时要使其充分溶解于所述溶剂, 因而只要为能够溶解于溶剂的形态就没有特别限定。即,化合物(1)具体而言为晶体状或固 体状,在为晶体状时,其晶型没有特别限制。另外,化合物(1)也可以为水合物或溶剂合物。
[0160] 结晶化具体而言通过将化合物(1)溶解于溶剂,然后冷却而使γ型晶体析出等方 法进tx。
[0161] 化合物(1)在溶剂中的溶解可以通过混合化合物(1)和溶剂而进行,为了使化合物 (1)充分溶解,可以进行加热。此时的加热温度只要为化合物(1)充分溶解于溶剂的温度就 没有特别限制,优选为40 °C~90 °C。
[0162] 在溶解化合物(1)时的溶剂的使用量相对于化合物(1) 1 g优选为10~40mL,更优选 为10~20mL。通过设定为该范围,不仅化合物(1)能够充分溶解于溶剂,而且通过冷却γ型 晶体快速析出。
[0163] 在将化合物(1)溶解于溶剂后,可以冷却得到的溶液,从而使γ型晶体析出。此时 的冷却温度只要为能够使化合物(1)的γ型晶体析出的温度就没有特别限制,优选为15°C ~25。。。
[0164] 在使γ型晶体析出时,为了促进γ型晶体的析出(生成、生长),优选添加另行合成 的化合物(1)的γ型晶体作为晶种。作为晶种添加的化合物(1)的γ型晶体例如可以通过专 利文献3中记载的方法制造。该晶种的使用量只要为促进γ型晶体的析出的量就没有特别 限制,相对于使用的化合物(1) 1 g优选为lmg~50mg,更优选为lmg~1 Omg。
[0165] 需要说明的是,析出的γ型晶体可以在过滤后通过在减压下使其干燥而获得。另 外,化合物(1)的γ型晶体例如可以用作用于治疗排尿障碍的口服用药物的活性成分等。
[0166] 实施例
[0167] 接着,通过举出实施例而对本发明进行具体说明,本发明的范围并不限定于此。
[0168] [工序A的实施例]
[0169] 化合物的分析利用以下的设备、方法进行。
[0170] 分析设备:高效液相色谱分析装置(岛津制作所制)
[0171] 分析条件:
[0172] 检测器:紫外线吸收光度计(测定波长:254nm)
[0173] 柱:Inertsil 0DS_3(GL Sciences、5ym、4.6mmX 15cm)
[0174] 柱温:40 °C
[0175] 流动相和测定方法:混合甲酸铵1. Og和水并将容量调节为1000mL,然后加入甲酸 0.53mL,将溶液的pH调节至3.7。一边将该溶液和乙腈的体积比调节为3:7-9:1,一边进行 测定。
[0176] 流速:1.0mL/分钟
[0177] 实施例A1(苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成)
[0178] 在具有回流冷凝器、温度计和搅拌装置的内容积5L的容器中,混合苯甲酸3_{5_ [(2R)-2-氨基丙基]-7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯·(2R,3R)_单酒石酸盐317g (0.62摩尔)、乙酸乙酯1.8L和20%碳酸钾水溶液1280g( 1.83摩尔),并在室温下搅拌1小时。
[0179] 搅拌结束后,从反应液中分离出有机相,然后对得到的有机相在减压下进行浓缩。 混合该浓缩物、乙腈1.8L、碳酸钠69g(0.65摩尔)、四丁基溴化铵10g(0.03摩尔)和2-[2-(2, 2,2_三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸盐233g(0.74摩尔),一边搅拌一边在75°C~85°C下反 应30小时。
[0180] 反应结束后,将反应液冷却至室温后进行过滤,从而得到苯甲酸3_{7_氰基-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氣乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲噪-1- 基}丙基酯的乙腈溶液2.2kg(含量:14.2质量%、0.53摩尔)(收率:85%)。
[0181] 比较例Al(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成)
[0182] 除了在实施例A1中不加入四丁基溴化铵以外,以与实施例A1同样的方式进行反 应。
[0183] 其结果是,苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的收率为77%。
[0184] 实施例A2(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成)
[0185] 在实施例A2中,除了将有机溶剂替换为甲苯以外,以与实施例A1同样的方式进行 反应。
[0186] 其结果是,苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的收率为82%。
[0187] 比较例A2(苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成)
[0188] 在比较例A2中,除了将有机溶剂替换为甲苯以外,以与比较例A1同样的方式进行 反应。
[0189] 其结果是,苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1!1-吲哚-1-基}丙基酯的收率为71%。
[0190] 从上述结果可知,通过存在季铵,化合物(2)和化合物(3)的反应速度提高。
[0191] [工序B的实施例]
[0192] 参考例B(苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的合成)
[0193] 在具有回流冷凝器、温度计和搅拌装置的内容积5L的容器中,混合苯甲酸3_{5_ [(2R)-2-氨基丙基]-7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯?单(2R,3R)_酒石酸盐317g (0.62摩尔)、乙酸乙酯1.8L、和20%碳酸钾水溶液1280g(1.83摩尔),并在室温下搅拌1小 时。
[0194] 搅拌结束后,从反应液分离出有机相,然后对得到的有机相在减压下进行浓缩。混 合该浓缩物、乙腈1.8L、碳酸钠69g(0.65摩尔)、四丁基溴化铵10g(0.03摩尔)和2-[2-(2,2, 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸盐233g (0.74摩尔),一边搅拌一边在75 °C~85 °C下反应 30小时。
[0195] 反应结束后,将反应液冷却至室温后进行过滤,从而得到苯甲酸3_{7_氰基-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氣乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲噪-1- 基}丙基酯的乙腈溶液2.2kg(含量:14.2质量%、0.53摩尔)(收率:85%)。
[0196] 实施例B1(苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-B引哚-卜基}丙基酯?单N-乙酰基谷氨酸盐的合成)
[0197] 本实施例中使用的苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯(化合物(4)中,P1为苯甲酰基的 化合物)中,化合物(E-1)的含有率为12.3 %。
[0198] 在具有回流冷凝器、温度计和搅拌装置的内容积10L的容器中,混合由参考例1得 到的苯甲酸3_{7_氰基_5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙 基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯的乙腈溶液和乙腈3.9L,并将混合液升温至50°C~60 Γ。
[0199] 接着,在所述混合液中,加入N-乙酰基谷氨酸116.7g(0.62摩尔)的二甲基亚砜 143mL溶液,然后加入作为晶种的苯甲酸3-{7_氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧 基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]_2,3_二氢-1Η-Π 引噪-1-基}丙基酯?单N-乙酰基谷氨酸盐 0.12g。然后,在50 °C~60 °C下搅拌2小时。
[0200] 搅拌结束后,将混合液冷却至0°C,对析出的晶体进行过滤。将得到的晶体用冷却 的乙腈1.6L清洗,然后使其干燥,从而得到作为无色透明晶体的苯甲酸3-{7_氰基-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氣乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲噪-1- 基}丙基酯?单N-乙酰基谷氨酸盐398g(0.52摩尔)(收率:98%)。
[0201 ]此时,二烷基形式的含有率降低至检测限以下。
[0202]需要说明的是,苯甲酸3_{7_氰基_5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氟乙氧基)苯氧 基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯?单N-乙酰基谷氨酸盐为以下的物 性值所示的新型化合物。
[0203] 熔点:142°C~148°C
[0204] 1H-NMR(DMS〇-d6,S(ppm)):〇.95(3H,d),1·74~1.81(lH,m),1.84(3H,s),1.86~ 1.91(lH,m),2.03~2.10(2H,m),2.23~2.28(2H,m),2.35(lH,dd),2.66(lH,dd),2.88~ 3.04(5H,m),3.57(2H,t),3.68(2H,t),4.07(2H,t),4.14~4.19(lH,m),4.38(2H,t),4.66 (2H,q),6.90~7.10(6H,m),7.50(2H,t),7.65(lH,t),7.96(lH,s),7.99(2H,d)
[0205] 实施例B2(l-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙 基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈的合成)
[0206] 在具有回流冷凝器、温度计和搅拌装置的内容积10L的容器中,混合由实施例B1得 到的苯甲酸3_{7_氰基_5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙 基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙基酯?单N-乙酰基谷氨酸盐285g(0.37摩尔)、23质量%氢 氧化钾水溶液370g( 1.52摩尔)和甲醇720mL,一边搅拌一边在45°C~50°C下反应1小时。 [0207] 反应结束后,将反应液冷却至室温,然后加入水850mL和乙酸乙酯2540mL,充分搅 拌,然后对有机层进行分液。对得到的有机层用碳酸氢钠水溶液和盐化铵水溶液清洗,然后 在减压下进行浓缩,再加入乙醇360mL后在减压下进行浓缩,从而得到1-(3-羟基丙基)-5_ [(2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氣乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲噪-7-甲 腈 175g(0.37 摩尔)(收率:99%)。
[0208]实施例 B2 ~Μ 和比较例 B1 ~B32(苯甲酸 3-{7_ 氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-lH-吲哚-1-基}丙基酯·单N-乙酰基谷 氨酸盐的合成)
[0209]在实施例B1中,除了改变酸的种类以外,以与实施例B1同样的方式进行。将其结果 示于表1〇 [0210]表1
[0212]从上述结果可知,对于大部分的酸而言,不能以固体晶体的形式获得苯甲酸3-{7- 氛基-5_[ (2R)_2_( {2_[2_(2,2,2-二氣乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-口引 哚-1-基}丙基酯的盐,但是该化合物和N-乙酰基谷氨酸的盐在任一溶剂中均能够以晶体的 形式获得。
[0213]另外,已经证实,以晶体的形式获得的盐中,在使用N-乙酰基谷氨酸作为酸时,化 合物(E-1)的含量极少。
[0214][工序C的实施例]
[0215](化合物的分析)
[0216] 化合物的分析中,除了将测定波长和流动相如下所述进行变更以外,以与上述工 序A的实施例同样的方式进行。
[0217] 测定波长:225nm
[0218] 流动相和测定方法:混合甲酸铵1.0g和水并将容量调节为1000mL,然后加入甲酸 0.53mL,将溶液的pH调节为3.7。一边将该溶液和乙腈的体积比调节为4:1 - 1:1,一边进行 测定。
[0219] 化合物(E-3)的含有率记载为在色谱图中观察的对应于化合物(E-3)的峰的峰下 面积除以在该色谱图中观察的全部的峰的峰下面积的合计而得到的值。
[0220](晶体结构的分析)
[0221]分析设备:粉末X射线衍射装置RINT-TTR III(株式会社理学制)
[0222] 实施例C1(使用异丙醇溶剂的化合物(1)的γ型晶体的制造)
[0223] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(l)30g 和异丙醇300mL,并加热至45 °C而使化合物(1)充分溶解。
[0224]溶解后,将液温冷却至35°C,然后加入作为晶种的化合物(1)的γ型晶体3mg,在室 温下静置冷却一个晚上,然后将液温冷却至6°C,并对析出的晶体进行过滤。
[0225]接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C)-边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的γ型晶体23g(获得收率:79% )。
[0226]需要说明的是,得到的晶体中的残留溶剂为495ppm。
[0227] (热稳定性试验)
[0228] 对于由实施例C1得到的γ型晶体进行热稳定性试验。
[0229] 试验前的化合物(Ε-3)的含有率(X ):0.043 %
[0230]试验后的化合物(E-3)的含有率(Y): 0.044%
[0231] [ Y-X]为0.001 %,试验前后,化合物(E-3)的增加少,该γ型晶体稳定。
[0232] 比较例C1(使用甲苯溶剂的化合物(1)的γ型晶体的制造)
[0233] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(1) 15g 和甲苯300mL,并加热至65 °C而使化合物(1)充分溶解。
[0234] 溶解后,一边重复进行升温和冷却,一边将液温冷却至23°C,并对析出的晶体进行 过滤。需要说明的是,过滤性良好。
[0235] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C)-边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的γ型晶体15g(获得收率:98%)。
[0236]需要说明的是,得到的晶体中的残留溶剂为2564ppm。
[0237] (热稳定性试验)
[0238] 对于由比较例C1得到的γ型晶体进行热稳定性试验。
[0239] 试验前的化合物(Ε-3)的含有率(X):0.091 %
[0240]试验后的化合物(Ε-3)的含有率(Υ): 0.133 %
[0241] [Υ-Χ]为0.042%,试验前后,化合物(Ε-3)的增加大,该γ型晶体不稳定。
[0242] 实施例C2(使用异丙醇溶剂的化合物(1)的γ型晶体的制造)
[0243] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(1 )30g 和异丙醇300mL,并加热至45 °C而使化合物(1)充分溶解。
[0244] 溶解后,将液温冷却至35°C,然后加入作为晶种的化合物(1)的γ型晶体50mg,一 边重复进行升温和冷却,一边将液温冷却至4°C,并对析出的晶体进行过滤。
[0245] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C ),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的γ型晶体24g(获得收率:80% )。
[0246]需要说明的是,得到的晶体中的残留溶剂为873ppm。
[0247] (热稳定性试验)
[0248] 对于由实施例C2得到的γ型晶体进行热稳定性试验。
[0249] 试验前的化合物(Ε-3)的含有率(X): 0.076 %
[0250]试验后的化合物(Ε-3)的含有率(Υ): 0 · 088 %
[0251] [Υ-Χ]为0.012%,试验前后,化合物(Ε-3)的增加少,该γ型晶体稳定。
[0252] 实施例C3(使用异丙醇和叔丁基甲基醚溶剂的化合物(1)的γ型晶体的制造)
[0253] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(1) 30g、异丙醇100mL和叔丁基甲基醚200mL,并加热至45°C而使化合物(1)充分溶解。
[0254]溶解后,将液温冷却至5°C,然后加入作为晶种的化合物(1)的γ形晶体20mg,一边 重复进行升温和冷却,一边将液温冷却至5°C,并对析出的晶体进行过滤。14-0741
[0255] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C ),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的γ型晶体25g(获得收率:82% )。
[0256] 需要说明的是,就得到的晶体中的残留溶剂而言,异丙醇为157ppm,叔丁基甲基醚 为104ppm,合计的残留溶剂为261 ppm。
[0257] (热稳定性试验)
[0258] 对于由实施例C3得到的γ型晶体进行热稳定性试验。
[0259] 试验前的化合物(Ε-3)的含有率(X): 0.071 %
[0260]试验后的化合物(Ε-3)的含有率(Υ): 0.097 %
[0261] [Υ-Χ]为0.026%,试验前后,化合物(Ε-3)的增加少,该γ型晶体稳定。
[0262] 实施例C4(使用异丙醇和叔丁基甲基醚溶剂的化合物(1)的γ型晶体的制造)
[0263] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(1) 25g、异丙醇75mL和叔丁基甲基醚225mL,并加热至55 °C而使化合物(1)充分溶解。
[0264] 溶解后,将液温冷却至50°C,然后加入作为晶种的化合物(1)的γ型晶体20mg,一 边重复进行升温和冷却,一边将液温冷却至5°C,并对析出的晶体进行过滤。
[0265] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C ),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的γ型晶体21g(获得收率:85%)。
[0266] 需要说明的是,就得到的晶体中的残留溶剂而言,异丙醇为16ppm,叔丁基甲基醚 为104ppm,合计的残留溶剂为120ppm。
[0267] (热稳定性试验)
[0268] 对于由实施例C4得到的γ型晶体进行热稳定性试验。
[0269] 试验前的化合物(Ε-3)的含有率(X ):0.067 %
[0270]试验后的化合物(E-3)的含有率(Y): 0.091 %
[0271] [ Y-X ]为0.024 %,试验前后,化合物(E-3)的增加少,该γ型晶体稳定。
[0272] 参考例Cl(使用甲基异丁基甲酮溶剂的化合物(1)的晶体的制造)
[0273] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(l)30g 和甲基异丁基甲酮300mL,并加热至60 °C而使化合物(1)充分溶解。
[0274] 溶解后,将液温冷却至50°C,然后加入作为晶种的化合物(1)的γ型晶体6mg,一边 重复进行升温和冷却,一边将液温冷却至〇°c,并对析出的晶体进行过滤。需要说明的是,过 滤性良好。
[0275] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的α型晶体和γ型晶体的混合晶体26g(获得收率:86%)。
[0276] 参考例C2(使用乙酸异丙酯溶剂的化合物(1)的晶体的制造)
[0277] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(1) 15g 和乙酸异丙酯300mL,并加热至60°C而使化合物(1)充分溶解。
[0278] 溶解后,将液温冷却至50°C,然后加入作为晶种的化合物(1)的γ型晶体16mg,一 边重复进行升温和冷却,一边将液温冷却至6°C,并对析出的晶体进行过滤。
[0279] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的α型晶体和γ型晶体的混合晶体14g(获得收率:91%)。
[0280] 从以上的结果确认了,通过本发明的制造方法而得到的γ型晶体对热的稳定性优 良,且残留溶剂少。
[0281 ]参考例C3(光稳定性试验和破碎稳定性试验)
[0282] 分别制造 α型晶体、β型晶体和γ型晶体,在下述的条件下进行光稳定试验和破碎 稳定性试验。
[0283](光稳定试验的条件)
[0284] 一边照射4000勒克斯的光,一边在25°C、相对湿度60%的条件下放置336小时。
[0285] (破碎稳定性试验的条件)
[0286] 将晶体放入研钵,并利用研棒进行破碎。
[0287] (α型晶体的制造)
[0288] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(1) 10g 和乙酸乙酯130mL,并加热至70 °C而使化合物(1)充分溶解。
[0289] 溶解后,将液温冷却至26°C,并对析出的晶体进行过滤。
[0290] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C ),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的α型晶体9g(获得收率:88% )。
[0291] (光稳定性试验)
[0292] 对于得到的α型晶体进行了光稳定性试验。
[0293] 光稳定性试验前的化合物(Ε-3)的含有率:0.037 %
[0294] 光稳定性试验后的化合物(Ε-3)的含有率:0.960 %
[0295] 就α型晶体而言,通过光稳定性试验,化合物(Ε-3)增加0.923 %。
[0296] (破碎稳定性试验)
[0297] 对于得到的α型晶体进行了破碎稳定性试验。
[0298] 其结果是,确认了α型晶体转变为γ型晶体。
[0299] (β型晶体的制造)
[0300] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积2000mL的容器中,加入化合物(1) 60g和乙酸异丙酯900mL,并加热至60°C而使化合物(1)充分溶解。
[0301 ]溶解后,将液温冷却至20°C,并对析出的晶体进行过滤。
[0302] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的β型晶体54g(获得收率:91 % )。
[0303] (光稳定性试验)
[0304] 对于得到的β型晶体进行了光稳定性试验。
[0305] 光稳定性试验前的化合物(Ε-3)的含有率:0.027 %
[0306] 光稳定性试验后的化合物(Ε-3)的含有率:0.419 %
[0307] 就β型晶体而言,通过光稳定性试验,化合物(Ε-3)增加0.392%。
[0308](破碎稳定性试验)
[0309] 对于得到的β型晶体进行破碎稳定性试验。
[0310] 其结果是,在破碎前后未观察到相转变。
[0311] (γ型晶体的制造)
[0312] 在具有回流冷凝器、温度计和温度计的内容积300mL的容器中,加入化合物(l)30g 和异丙醇150mL,并加热至40 °C而使化合物(1)充分溶解。
[0313] 溶解后,将液温冷却至3°C,并对析出的晶体进行过滤。
[0314] 接着,一边对得到的晶体(过滤物)进行加热(45°C),一边在减压下干燥,从而得到 白色晶体形式的化合物(1)的γ型晶体26g(获得收率:86% )。
[0315](光稳定性试验)
[0316]对于得到的γ型晶体进行了光稳定性试验。
[0317]光稳定性试验前的化合物(Ε-3)的含有率:0.024%
[0318] 光稳定性试验后的化合物(Ε-3)的含有率:0.321 %
[0319] 就γ型晶体而言,通过光稳定性试验,化合物(Ε-3)增加0.297 %。
[0320](破碎稳定性试验)
[0321 ]对于得到的γ型晶体进行了破碎稳定性试验。
[0322] 其结果是,在破碎前后未观察到相转变。
[0323] 根据以上的光稳定性试验的结果确认了,本实施方式的γ型晶体对光的稳定性优 良,α型晶体最不稳定。
[0324] 另外,根据破碎稳定性试验的结果确认了,本实施方式的γ型晶体即使破碎也未 发生相转变,因此稳定性优良,α型晶体最不稳定。
【主权项】
1. 一种式(6)所示的化合物的制造方法,其包括:将式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物混合,从而生成包含式(4)所示的 化合物和式(5)所示的化合物的盐的工序;以及使所述盐的保护基P1脱保护的工序;式中,P1表示保护基, 式中,P2表示保护基。2. 如权利要求1所述的方法,其中,所述式(5)所示的化合物为N-酰基谷氨酸。3. 包含式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物的盐,式中,P1表示保护基, 式中,P2表示保护基。4. 如权利要求3所述的盐,其中,所述式(5)所示的化合物为N-酰基谷氨酸。5. -种式(4)所示的化合物的制造方法,式中,P1表示保护基, 所述制造方法包括:在季鐵盐和碱的存在下,使式(2)所示的化合物和式(3)所示的化 合物反应的工序,式中,P1表示保护基, 式中,X表示离去基团。6. 如权利要求5所述的方法,其中,所述季输盐为氯化季铵或溴化季铵。7. -种制造式(1)所示的化合物的γ型晶体的方法,所述方法包括:使式(1)所示的化合物从式(7)所示的醇溶剂、或所述醇溶剂和式(8)所 示的醚溶剂的混合溶剂中结晶化, ROH (7) 式中,R表示碳原子数为1~4的烷基, ROR1 (8) 式中,R表示碳原子数为1~4的烷基,R1表示碳原子数为3~6的支链烷基或环状烷基。8. 如权利要求7所述的方法,其中,所述醇溶剂为选自由甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇组 成的组中的至少一种溶剂。9. 如权利要求7或8所述的方法,其中,所述醚溶剂为选自由二异丙基醚、叔丁基甲基醚 和环戊基甲基醚组成的组中的至少一种溶剂。10. 如权利要求7~9中任一项所述的方法,其还包括:在溶解有所述式(1)所示的化合 物的所述醇溶剂或所述混合溶剂中,相对于所述式(1)所示的化合物lg,添加lmg~50mg式 (1)所示的化合物的γ型晶体。11. 一种式(1)所示的化合物的γ型晶体,其通过权利要求7~10中任一项所述的方法 制造,12. -种式(1)所示的化合物的γ型晶体,其中, 所述晶体可以含有式(Ε-3)所示的化合物作为杂质, 将式(Ε-3)所示的化合物的含有率相对于所述晶体总量设为X%,将对所述晶体在70°C 加热192小时后的式(E-3)所示的化合物的含有率设为Y%时,[Y-X](Y和X之差)小于 0.040% ,13. 如权利要求12所述的晶体,其中, 所述晶体可以含有溶剂作为杂质, 所述溶剂的含有率相对于所述晶体总量为890ppm以下。14. 如权利要求12或13所述的晶体,其中,所述式(E-3)所示的化合物的含有率相对于 所述晶体总量为〇. 001 %~〇. 200 %。15. 如权利要求12~14中任一项所述的晶体,其中,所述式(E-3)所示的化合物的含有 率为基于使用高效液相色谱法在波长225nm下检测时得到的色谱图的峰下面积而计算出的 值。16. -种用于治疗排尿障碍的口服用药物,其含有权利要求11~15中任一项所述的晶 体作为活性成分。
【文档编号】C07D209/08GK105960394SQ201580007007
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2015年1月30日
【发明人】本山尊洋, 高田克则, 福原康明, 植村真人, 佐户辰典, 笠井惇如
【申请人】宇部兴产株式会社
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