一种制备治疗ii型糖尿病药物阿格列汀的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括：1)将醋酸铜、三乙胺存在下，将6?氯?3?甲基尿嘧啶与2?氰基苄溴在乙腈中进行接触反应，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6?氯?1?(2?异氰苄基)?3?甲基嘧啶?2,4?(1H,3H)?二酮；2)将6?氯?1?(2?异氰苄基)?3?甲基嘧啶?2,4?(1H,3H)?二酮、(R)?3?叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)?叔丁基?1?(3?(2?异氰苄基)?1?甲基?2,6?二氧代?1,2,3,6?四氢嘧啶?4?基)哌啶?3?基氨基甲酸酯；3)将步骤2)得到的甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65?70℃进行反应，然后冷却至?5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀。本发明特别步骤简单并且收率高、反应更快。
【专利说明】
一种制备治疗M型糖尿病药物阿格列订的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀 的方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前 的治疗方法主要为通过饮食控制并配合降糖药物(对II型糖尿病)或者胰岛素补充相结合。 研究发现，二肽基肽酶IV(DPP-IV)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽-l(GLP-l)降解、失 活的关键酶之一，因此DPP-IV抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，临床结果已经显示该 类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和降血糖 等不良反应。
[0003] 苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为苯甲酸(R)_2_( (6-(_3_氨 基哌啶-1-基)-3_甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(211)-基）甲基）苄腈，具体结构如下 式，该化合物是日本武田制药研发的一种高度选择的DPP-4活性抑制剂，该抑制剂正是通过 提高机体内GLP-1的血浆浓度来促进胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌从而发挥降糖疗 效。
[0005] 目前，阿格列汀的合成路线尽管很多，但大体类似，多数以6-氯尿嘧啶或6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料然后经烷基化、甲基化、偶联、苯甲酸化等步骤。CN1926128A公开了 一种阿格列汀的制备方法，该方法以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下 与2-溴甲基苄腈发生烷基化，然后在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得2-(6_氯-3-甲基-2， 4_二氧代_3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈两步收率均在50-70%左右。然后在碱性条 件下与(R)-3_氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得到阿格列汀游离碱，阿格列汀游离碱与苯 甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。尽管该方法能够成功制备阿格列汀，但是该方法中烷基化、 甲基化多步用到了氢化钠，体系条件要求极其严格，并且氢化钠的使用会破坏原料的稳定 性，部分原料嘧啶环破坏，降低了收率，总收率只有20%左右。不适合大规模的工业生产。
[0006] CN104592196A公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，该方法以6-氯-3-甲基尿 嘧啶为起始原料，以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-(6_氯-3-甲基-2， 4_二氧代_3,4_二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，然后以异丙醇为溶剂在碱性条件下与(R)- 3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，然后在进行苯甲酸化、纯化得到高纯度苯甲酸阿格列 汀。尽管6-氯-3-甲基尿嘧啶在DIPEA存在下与2-氰基苄溴反应中，由于DIPEA会大量残留在 2-(6_氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈中，阻碍其与胺的亲核 反应，同时也使得副产物例如二聚体增多。
[0007] 因此，鉴于阿格列汀在治疗II型糖尿病良好的效果，本领域亟需开发一种简单、收 率高的制备阿格列汀的方法。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有的制备阿格列汀的方法中步骤繁琐、反应时间长并且 产品收率低的缺陷，提供一种适合工业化规模生产并且收率高、反应更快的制备阿格列汀 的方法。
[0009 ]本发明的发明人在研究中意外发现，在醋酸铜的催化下，6-氯-3-甲基尿嘧啶能够 与2-氰基苄溴可以迅速发生反应生成6-氯-1-(2-异氰苄基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二 酮，这是由于，醋酸铜能够与N形成配位，活化N-H键，更利于苄溴的进攻;发明人还发现，如 果在上述反应过程中加入少量碘化钾，能够进一步促进反应得进行，碘化钾的加入增大了 离子浓度，更利于向生成6-氯-1_(2-异氰苄基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮的方向进 行反应。
[0010]为了实现上述目的，本发明提供一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法， 该方法包括以下步骤：
[0011] 1)将醋酸铜、三乙胺存在下，将6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴在乙腈中进行接 触反应，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-( 2-异氰苄基)-3-甲基 嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_;
[0012] 2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮、（R)-3-叔丁基氧基 羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩 得(R)_叔丁基-l_(3-(2-异氰苄基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3_基氨基甲酸酯；
[0013] 3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_异氛苄基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65-70°C进行反应，然后 冷却至-5~5°C析晶，过滤干燥得阿格列汀。
[0014] 优选情况下，在步骤1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴、醋酸铜、三乙胺的摩 尔比为1:1.05~1.2:0.5~0.8:1.5~3。进一步优选情况下，在步骤1)中，6-氯-3-甲基尿嘧 啶与2-氰基苄溴、醋酸铜、三乙胺的摩尔比为1:1.15:0.5:2.5。
[0015] 在本发明中，醋酸铜是指无水醋酸铜或者带有结晶水的醋酸铜，例如一水合醋酸 铜。
[0016] 为了进一步提高接触反应得收率以及速度，在步骤1)中还包括在接触反应前加入 碘化钾，所述碘化钾的加入量与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为0.2~0.5:1。
[0017] 在本发明中，适宜的温度对反应是十分有利的，发明人发现，温度太低，反应也会 很慢，而太高(例如超过60 °C以上），反应会生成更多副产物，例如两分子脱卤素偶联的产物 等，因此，优选情况下，在步骤1)中，所述接触反应的温度为40~55°C。
[0018] 采用本发明的方法，大大降低了反应步骤1)的反应时间，一般1.5~2.5h即可完成 反应。
[0019] 在本发明的步骤2)，各反应的物料的比例并没有特别的限定，例如，6-氯-1-(2_异 氰苄基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮与(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾的摩 尔比为1:1~1.2:2.2~3。步骤2)的反应温度在60~70°C时更利于反应得进行。
[0020] 在步骤3)中，苯甲酸与(R)_叔丁基-i-CB-U-异氰苄基)-丨-甲基- 2,6-二氧代-i， 2，3，6-四氢嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯的量并没有特别的限定，苯甲酸的量使得 (R)_叔丁基-l_(3-(2-异氰苄基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯充分苯甲酸化即可，例如，苯甲酸与（R)_叔丁基-l_(3-(2-异氰苄基）-1_甲 基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的摩尔比为1.2:1。
[0021] 在本发明中，优选情况下，所述步骤1)在保护气体存在下进行，所述保护气体可以 为氮气、氦气或氩气。本发明所指的室温是指25°C±5°C。
[0022]在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0023]具体地，本发明的合成路线如下：
[0025] 采用本发明提供的制备阿格列汀的方法，操作步骤更加简单，反应时间大大缩短， 特别是比较耗时的6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴的步骤，并且避免了例如二聚体的副 产物，从而保证了阿格列汀的收率大大提高。
[0026] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0028] 实施例1
[0029] -种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
[0030] 1)氮气保护下，将醋酸铜9.18(50!11111〇1)、三乙胺25.38(250111111〇1)、碘化钾6.6 8 (40mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)与2-氰基节溴22 ? 5g( 115mmol)在200ml 乙腈 中45°C进行接触反应1.5小时，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2_异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 5g，收率为96 ? 2%，纯度98 ? 79%。
[0031] 2)将 6-氯-1-(2-异氰苄基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶12.0g(60mmol)、碳酸钾15.28(110_31)在0107中65<€进行混合 反应3小时，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基- 1-(3-(2_异氰苄基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 ? 5g，收率为98 ? 1 %，纯度98 ? 96 %。
[0032] 3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_异氛苄基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在70 °C进行反应，然后冷 却至-5 °C析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为96.5 %，纯度99.46 % (HPLC面积归一法）。
[0033] 实施例2
[0034] -种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
[0035] 1)氮气保护下，将醋酸铜9.18(50!11111〇1)、三乙胺25.38(250111111〇1)、碘化钾5.0 8 (30mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)与2-氰基节溴23 ? 5g( 120mmol)在200ml 乙腈 中40°C进行接触反应2小时，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2_异氰苄基)_3_甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.28，收率为95.1%，纯度98.64%。
[0036] 2)将 6-氯-1-(2-异氰苄基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹〇1)、碳酸钾20.78(150111111〇1)在01^中70°(：进行混合 反应3小时，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基- 1-(3-(2_异氰苄基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 ? 5g，收率为97 ? 6 %，纯度98 ? 71 %。
[0037] 3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_异氛苄基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65 °C进行反应，然后冷 却至0°C析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为95.4%，纯度99.76 % (HPLC面积归一法）。
[0038] 实施例3
[0039] -种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
[0040] 1)氮气保护下，将醋酸铜10.98(60!11111〇1)、三乙胺20.28(200111111〇1)、碘化钾8.3 8 (50mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)与2-氰基节溴21 ? 6g( 1 lOmmol)在200ml 乙腈 中50°C进行接触反应2小时，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2_异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 2g，收率为95 ? 1 %，纯度97 ? 73%。
[0041] 2)将 6-氯-1-(2-异氰苄基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)-3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹〇1)、碳酸钾17.3 8(125謹〇1)在01^中65°(：进行混合 反应2.5小时，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁 基-1-(3-(2-异氰苄基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲 酸酯21.5g，收率为98.0 %，纯度98.70 %。
[0042] 3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_异氛苄基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在70 °C进行反应，然后冷 却至5°C析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为96.4%，纯度99.27 % (HPLC面积归一法）。
[0043] 实施例4
[0044] -种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
[0045] 1)氮气保护下，将醋酸铜9.18(5〇!11111〇1)、三乙胺15.28(15〇111111〇1)、碘化钾3.3 8 (20mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)与2-氰基节溴20 ? 6g( 105mmol)在200ml 乙腈 中45°C进行接触反应2.5小时，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2_异氰苄基)_3_甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.18，收率为94.7%，纯度98.12%。
[0046] 2)将 6-氯-1-(2-异氰苄基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.0g(55mmol)、碳酸钾17.3g(125mmol)在DMF中60°C进行混合 反应3小时，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2_异氰苄基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 20 .lg，收率为 91.4%，纯度97.33%。
[0047] 3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_异氛苄基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65 °C进行反应，然后冷 却至-5°C析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为95.2%，纯度99.74% (HPLC面积归一法）。
[0048] 实施例5
[0049] -种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
[0050] 1)氮气保护下，将醋酸铜14.58(80!11111〇1)、三乙胺30.48(300111111〇1)、碘化钾5.0 8 (30mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)与2-氰基节溴20 ? 6g( 105mmol)在200ml 乙腈 中55 °C进行接触反应2.5小时，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2_异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 0g，收率为94 ? 3%，纯度97 ? 45%。
[0051] 2)将 6-氯-1-(2-异氰苄基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)-3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶10.0g(50mmol)、碳酸钾20.7 8(150謹〇1)在01^中65°(：进行混合 反应3.5小时，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁 基-1-(3-(2-异氰苄基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲 酸酯20.2g，收率为91.8 %，纯度98.67 %。
[0052] 3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_异氛苄基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65 °C进行反应，然后冷 却至5°C析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为94.7 %，纯度99.80 % (HPLC面积归一法）。
[0053] 实施例6
[0054]如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，不使用碘化钾，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮24.28，收率为87.8%，纯度96.98% (HPLC面积归一法）。
[0055] 实施例7
[0056] 如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，使用碘化钾的量为 1.78(1〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-异氰苄基）-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮25.(^，收率为 90.7 %，纯度98.02 % (HPLC面积归一法）。
[0057] 实施例8
[0058] 如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，醋酸铜的用量为 1.88(1〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-异氰苄基）-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮24.(^，收率为 87 ? 2%，纯度98 ? 15% (HPLC面积归一法）。
[0059] 实施例9
[0060] 如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，醋酸铜的用量为 18.28(10〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.68，收率为 96.4%，纯度96.91%(册^：面积归一法）。
[0061 ] 对比例1
[0062] 如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，不使用醋酸铜，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮21.88，收率为79.2%，纯度90.37% (HPLC面积归一法）。对比例1步骤1)反应时间为5.5小时。
[0063] 对比例2
[0064] 如实施例6中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，不使用醋酸铜，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮19.88，收率为71.8%，纯度87.35% (HPLC面积归一法）。对比例1步骤1)反应时间为6小时。
[0065] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0066] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 将醋酸铜、三乙胺存在下，将6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴在乙腈中进行接触反 应，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧 啶-2,4-(1Η，3Η)-:_; 2) 将6-氯_1_( 2-异氛苄基)_3_甲基啼啶-2，4-( 1H, 3H)_二酮、（R)_3_叔丁基氧基幾基 氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得 (R)_叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2，6_二氧代_1，2,3，6_四氢嘧啶-4-基)哌啶-3- 基氨基甲酸酯； 3) 将步骤2)得到的（R)-叔丁基-1-( 3-(2-异氰苄基)_1_甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四 氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65-70 °C进行反应，然后冷却 至-5~5°C析晶，过滤干燥得阿格列汀。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基 苄溴、醋酸铜、三乙胺的摩尔比为1:1.05~1.2:0.5~0.8:1.5~3。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基 苄溴、醋酸铜、三乙胺的摩尔比为1:1.15:0.5:2.5。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中还包括在接触反应前加入碘化 钾，所述碘化钾的加入量与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为0.2~0.5:1。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述接触反应的温度为40~ 55。。。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲 基嘧啶-2,4-(1Η，3Η)_二酮与(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾的摩尔比为1:1~ 1.2:2.2~3〇7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触反应在保护气体存在下进行，所 述保护气体为氮气、氦气或氩气。
【文档编号】C07D401/04GK105968091SQ201610293432
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】陈令浩
【申请人】青岛辰达生物科技有限公司