一种德拉沙星的精制方法
【专利摘要】本发明公开了一种德拉沙星的精制方法，包括：(a)将德拉沙星溶于C3?C4烷酮与水的混合溶剂中；(b)加入活性炭脱色；(c)过滤，滤液搅拌析晶；(d)过滤，滤饼干燥即得高纯度德拉沙星。该方法重复性好、操作简便，产物收率、纯度高，更适合工业化生产。
【专利说明】
一种德拉沙星的精制方法
技术领域
[0001 ]本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种德拉沙星的精制方法。
【背景技术】
[0002] 德拉沙星(Delaf loxacin)的化学名称为1_(6_氛基_3，5_二氣-2_P比啶基)_8_氣-6_氟-7-(3-羟基-1-氮杂-1-环丁烷基)-4_氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸，该化合物具有如下 结构：
[0004] 德拉沙星是由日本涌永制药有限公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物 (编号:WQ-3034)，随后美国Abbott公司获得其开发许可(编号:ABT-492)，现由Rib-X公司进 行m期临床试验。
[0005] 德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素，与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳 性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。 美国FDA首次公开宣布，将德拉沙星指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI)和后天获得性肺炎(CABP)的资格用药。
[0006] 中国专利申请CN96198104.0、CN200980138280 .X、CN201310021838.4、 CN201410068991.7公开了德拉沙星的制备方法，但现有方法制得的产品的纯度及单个杂质 的含量均不符合药用要求。
[0007] 中国专利申请CN201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制方法，尽管该方法 可以得到纯度相对较高的产品，但精制所用溶剂为二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等高沸点的二类溶剂，容易在产品中残留。
[0008] 德拉沙星纯度及杂质（<0.1%)满足药用标准，其与葡甲胺成盐所制得的原料药 才能有更高的质量。因此，开发一种重复性好、操作简便、产物收率高，适合工业化生产的德 拉沙星的精制方法具有重要意义。
【发明内容】
[0009] 本发明人开发了一种德拉沙星的精制方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率 和纯度高，适合工业化生产。
[0010] 本发明的目的是提供一种适于产业化的德拉沙星的精制方法。
[0011] 在本发明的实施方案中，本发明提供一种德拉沙星的精制方法，该方法包括如下 步骤：
[0012] (a)将德拉沙星溶于C3-C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60_80°C ;
[0013 ](b)向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下搅拌20-30分钟；
[0014] (c)趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶；
[0015] (d)过滤步骤(c)搅拌析晶后的混合物，所得滤饼于40_60°C下真空干燥，得到德拉 沙星。
[0016] 在本发明的实施方案中，作为起始原料的德拉沙星可以根据本领域已知的方法来 制备，比如 CN96198104.0。
[0017] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星的精制方法，其中， 在步骤(a)中，1克的德拉沙星溶于25-55ml，优选地溶于35-45ml的C3-C4烷酮与水的混合溶 剂中。
[0018] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星的精制方法，其中， 在步骤(a)中，所述C3-C4烷酮为丙酮、或丁酮或者两者的混合物。
[0019] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星的精制方法，其中， 所述步骤(a)中C3-C4烷酮与水的混合溶剂中C3-C4烷酮与水的体积比为2:1-10:1，优选为 4:1-8:1，更优为 5:1-7:1。
[0020] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星的精制方法，其中， 所述步骤(b)中活性炭的用量为0.01-0. lg/lg德拉沙星，优选为0.03-0.08g/lg德拉沙星， 更优为0.04-0.06g/lg德拉沙星，这里，所述德拉沙星的重量是以起始原料计算的。
[0021] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星的精制方法，其中， 所述步骤(c)中滤液降温并保温搅拌析晶的温度为-10至20°C，优选为-5至10°C，更优为0至 5。。。
[0022] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星的精制方法，其中， 所述步骤(c)滤液降温并保温搅拌析晶的时间为2-24小时，优选为4-12小时，更优为6-10小 时。
[0023] 另一方面，本发明还提供了一种德拉沙星葡甲胺的制备方法，包括：
[0024] (a)将德拉沙星溶于C3-C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60_80°C ;
[0025] (b)向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下搅拌20-30分钟；
[0026] (c)趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶；
[0027] (d)过滤步骤(c)搅拌析晶后的混合物，所得滤饼于40_60°C下真空干燥，得到德拉 沙星；
[0028] (e)将步骤（d)得到的德拉沙星与葡甲胺在水中加热至45_55°C，搅拌至澄清，过 滤，滤液降至室温，类白色固体析出；
[0029] (f)过滤，乙醇洗涤，干燥，得到德拉沙星葡甲胺。
[0030]与现有技术相比，本发明上述方法制得的德拉沙星或德拉沙星葡甲胺具有99%以 上的色谱纯度，单杂小于0.1%，符合药用要求。
[0031]因此，本发明提供了一种德拉沙星的精制方法，该方法具有重复性好、操作简便、 产物收率和纯度高，适合工业化生产等优点。
【具体实施方式】
[0032]下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例中的 方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下 对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0033]在以下制备本德拉沙星时，使用的德拉沙星可以采用中国专利CN96198104.0的方 法来制备，并且可使用纯化方法使其色谱纯度大于98%，以便用于接下来纯化和结晶。
[0034]本发明中，德拉沙星有关物质化学纯度分析方法如下：
[0035]有关物质HPLC检测方法：
[0036]固定相:C18 柱(4.6X250mmX5iim)
[0037] 流动相:磷酸盐缓冲液(0.01!11〇1/1磷酸氢二钾溶液调?11=7.0)-乙腈(65 :35)
[0038] 检测波长：285nm
[0039] 流速：1.0ml/min
[0040] 进样量:10yl
[0041 ]测定:取本品适量，加流动相使溶解并稀释成每lml中约含0.5mg的溶液，作为供试 品溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液l〇yl注入液相色谱仪，按面积归一化法，记录 色谱图。
[0042]实施例1德拉沙星的制备
[0043] 将10g德拉沙星于170ml丙酮和80ml水中，60°C下搅拌至溶解。加入0. lg活性炭，60 °C下搅拌20分钟。趁热过滤，滤液降温至-10°C并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于40°C下真空 干燥，得淡黄色固体8.5g，收率85 %，色谱纯度99.75 %，最大单杂0.07 %。
[0044]实施例2德拉沙星的制备
[0045] 将10g德拉沙星于500ml丙酮和50ml水中，80 °C下搅拌至溶解。加入lg活性炭，80 °C 下搅拌30分钟。趁热过滤，滤液降温至20°C并保温搅拌析晶24h。过滤，滤饼于60°C下真空 干燥，得淡黄色固体8.3g，收率83 %，色谱纯度99.78 %，最大单杂0.08 %。
[0046]实施例3德拉沙星的制备
[0047] 将10g德拉沙星于300ml丙酮和50ml水中，70°C下搅拌至溶解。加入0.05g活性炭， 70°C下搅拌25分钟。趁热过滤，滤液降温至0°C并保温搅拌析晶12h。过滤，滤饼于50°C下真 空干燥，得淡黄色固体8.6g，收率86 %，色谱纯度99.84 %，最大单杂0.06 %。
[0048]实施例4德拉沙星的制备
[0049] 将10g德拉沙星于300ml 丁酮和50ml水中，80 °C下搅拌至溶解。加入0.03g活性炭， 80°C下搅拌30分钟。趁热过滤，滤液降温至0°C并保温搅拌析晶10h。过滤，滤饼于50°C下真 空干燥，得淡黄色固体8.7g，收率87 %，色谱纯度99.87 %，最大单杂0.07 %。
[0050]实施例5德拉沙星葡甲胺的制备
[0051 ] 将10g按照实施例1制备的德拉沙星与6.2g葡甲胺于45ml水，搅拌下加热至50°C， 搅拌30分钟后过滤，滤液降至室温，持续搅拌3h，逐渐有类白色固体析出。继续搅拌6h后过 滤，乙醇洗涤，干燥得类白色固体12.6g，收率87 %，色谱纯度99.95 %，最大单杂0.02 %。 [0052 ]对比例1德拉沙星的制备(不加活性炭脱色）
[0053] 将10g德拉沙星于170ml丙酮和80ml水中，60°C下搅拌至溶解。降温至_10°C并保温 搅拌析晶2h。过滤，滤饼于40°C下真空干燥，得黄色固体8.6g，收率86%，色谱纯度99.60 %， 最大单杂0.15%。
[0054]对比例2德拉沙星葡甲胺的制备
[0055] 将10g按照对比例1制备的德拉沙星与6.2g葡甲胺于45ml水，搅拌下加热至50°C， 搅拌30分钟后过滤，滤液降至室温，持续搅拌3h，逐渐有类白色固体析出。继续搅拌6h后过 滤，乙醇洗涤，干燥得类白色固体12.6g，收率87 %，色谱纯度99.78 %，最大单杂0.09 %。 [0056] 对比例3德拉沙星的制备(按CN201310124425.9实施例1的制备方法）
[0057]将13g德拉沙星加至39ml N，N-二甲基甲酰胺，加热至100°C搅拌溶解，缓慢分批 加入蒸馏水至刚出现浑浊，共约8.5ml，缓慢降至室温，放冷析晶8小时，过滤，滤饼以乙醇洗 涤，旋干得黄色固体l〇g，收率77%，色谱纯度99.45%，最大单杂0.19%。
[0058]对比例4德拉沙星葡甲胺的制备
[0059] 将10g按照对比例3制备的德拉沙星与6.2g葡甲胺于45ml水，搅拌下加热至50°C， 搅拌30分钟后过滤，滤液降至室温，持续搅拌3h，逐渐有类白色固体析出。继续搅拌6h后过 滤，乙醇洗涤，干燥得类白色固体12g，收率83 %，色谱纯度99.70 %，最大单杂0.12 %。
[0060]将实施例1-5及对比例1-4制得的样品进行各项检测，结果见表1。
[0061 ]表1:实施例1-5及对比例1-4制得的样品检测结果
[0063] 由表1中的数据可知，按本发明实施例1-4制得的德拉沙星产品的摩尔收率在 83%-87%之间，按照对比例1、3方法制备所得的德拉沙星的收率分别为86%、77% ;按实施 例1-4制得的德拉沙星产品的色谱纯度均>99.7%，最大单杂<0.1 %，而对比例1、3制得的 德拉沙星产品的色谱纯度均<99.7 %，最大单杂>0.1 % ;按实施例1-4制得的德拉沙星产 品的性状均为淡黄色固体，而对比例1、3制得的德拉沙星产品的性状均为黄色固体。
[0064] 上述结果表明，按照实施例1-4制得的德拉沙星相比按对比例1、3制得的德拉沙 星，具有更高的色谱纯度及单杂控制，更好的性状，说明采用C3-C4烷酮和水的混合溶剂结 晶及活性炭脱色等操作工序，可以有效控制有色杂质与有关物质，改善产品性状，提高产品 质量。
[0065]按本发明实施例5制得的德拉沙星葡甲胺产品的摩尔收率为87%，而对比例2、4制 得的德拉沙星葡甲胺产品的摩尔收率分别为87%、83%;按实施例5制得的德拉沙星葡甲胺 产品的色谱纯度为99.95，最大单杂为0.02%，而对比例2、4制得的德拉沙星葡甲胺产品的 色谱纯度分别为99.78%、99.70%，最大单杂分别为0.09%、0.12%;按本发明实施例5与对 比例2、4制得的德拉沙星葡甲胺产品的性状均为类白色固体。
[0066]上述结果表明，按照实施例5制得的德拉沙星葡甲胺相比按对比例2、4制得的德拉 沙星葡甲胺，具有更高的色谱纯度及单杂控制，说明本发明方法制得的德拉沙星用于制备 德拉沙星葡甲胺原料药的质量更高，更加符合药用要求，故本发明德拉沙星精制方法对实 现符合药用要求的德拉沙星葡甲胺原料药的工业化生产具有重要意义。
【主权项】
1. 一种德拉沙星的精制方法，包括下列步骤： (a) 将德拉沙星溶于C3-C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60-80°C ; (b) 向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下搅拌20-30分钟； (c) 趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶； (d) 过滤步骤(c)析晶后的混合物，所得滤饼于40-60°C下真空干燥，得到德拉沙星。2. 根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤(a)中，1克的德拉沙星溶于25-55ml的 C3-C4烷酮与水的混合溶剂中。3. 根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤(a)中1克的德拉沙星溶于35-45ml的 C3-C4烷酮与水的混合溶剂中。4. 根据权利要求1所述的精制方法，其中，C3-C4烷酮为丙酮和/或丁酮。5. 根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述步骤(a)中所述C3-C4烷酮与水的混合溶 剂中C3-C4烷酮与水的体积比为2:1-10:1，优选为4:1-8:1，更优为5:1-7:1。6. 根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述步骤(b)中活性炭的用量为0.01-0. lg/ lg德拉沙星，优选为0.03-0.08g/lg德拉沙星，更优为0.04-0.06g/lg德拉沙星。7. 根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述步骤(c)中滤液降温并保温搅拌析晶的 温度为-10至20°c，优选为-5至10°C，更优为0至5°C。8. 根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述步骤(c)滤液降温并保温搅拌析晶的时 间为2-24小时，优选为4-12小时，更优为6-10小时。9. 一种德拉沙星葡甲胺的制备方法，包括： (a) 将德拉沙星溶于C3-C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60-80°C ; (b) 向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80 °C下搅拌20-30分钟； (c) 趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶； (d) 过滤步骤（c)搅拌析晶后的混合物，所得滤饼于40-60°C下真空干燥，得到德拉沙 星； (e) 将步骤(d)得到的德拉沙星与葡甲胺在水中加热至45-55Γ，搅拌至澄清，过滤，滤 液降至室温，类白色固体析出； (f) 过滤，乙醇洗涤，干燥，得到德拉沙星葡甲胺。
【文档编号】C07D401/14GK105968099SQ201610318394
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】袁峰泉, 陈杨杨, 赵佳, 孙晓雷, 王佩强, 申新程, 陈令武
【申请人】扬子江药业集团有限公司