一种合成帕布昔利布中间体的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成帕布昔利布中间体2?氯?6?溴?8?环戊基?5?甲基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮的方法，包括下列步骤：步骤1，将4?氨基?2?氯?5?嘧啶乙酮和溴乙酸乙酯在碱作用下成环制得2?氯?6?溴?5?甲基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮；步骤2，2?氯?6?溴?5?甲基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮与氯代环戊烷发生胺的烷基化反应即制得目标产物；本发明提供的帕布昔利布重要中间体2?氯?6?溴?8?环戊基?5?甲基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮的合成方法步骤短、反应条件温和，操作简便，合成效率高、杂质少，适于工业化生产，为制备帕布昔利布及中间体提供了一条新的途径。
【专利说明】
一种合成帕布昔利布中间体的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种帕布昔利布中间体2-氯-6-溴-8-环 戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成新方法。
【背景技术】
[0002] 帕布昔利布，化学名为2_[ (4-哌啶基）苄基]-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并 [2,3-(1]嘧啶-7(81〇-酮，英文名称为?&113 〇(^(31113，系辉瑞公司研制开发，2015年2月经美国 食品药品监督管理局批准首次上市。帕布昔利布是一种口服的化学合成的细胞周期蛋白依 赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂，主要通过调节细胞周期、抑制CDK4和CDK6活性来阻 止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成;临床主要用于治疗晚期（已转移)乳腺癌患者。
[0003] 式（I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是合成 帕布昔利布的关键中间体，对于帕布昔利布的化学合成具有重要意义。
[0004] 目前文献报道的式（I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d ]嘧 啶-7-酮的合成方法主要为专利W02008032157的方法，该方法是以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原 料，与环戊胺发生缩合反应选择性得到5-溴-2-氯-4-环戊氨基嘧啶后，在醋酸钯和三苯基 膦作用下与巴豆酸成环，得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，然后 与溴素发生溴代反应即制得式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮，总收率低于30%。
[0005] 该合成方法工艺路线长，收率低，反应中需使用昂贵的醋酸钯和三苯基膦等试剂， 最大缺点还在于第一步缩合反应中会产生5-溴-4-氯-2-环戊氨基嘧啶这一与主产物5-溴- 2-氯-4-环戊氨基嘧啶很难分离的同分异构体。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是克服现有报道的制备式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环 戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的技术中存在的工艺步骤多、试剂昂贵、易产生 杂质、收率低、成本高，不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种一步有效的制备2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的方法，该方法步骤短、收率高、杂质 少，适合工业化生产。
[0007] 本发明的技术方案概述如下：
[0008] 步骤（1)，将式（II)化合物4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮和溴乙酸乙酯溶在有机溶剂 中，在碱作用下成环制得式（III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮;步骤(2)，式（III)化合物与氯代环戊烷发生胺的烷基化反应即制得（I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7-酮。
[0009] 合成路线为：
[0010] 所述的步骤（1)中的碱为有机胺、碱金属和碱土金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐 等;其中优选哌啶，且其用量为式(n)化合物物质的量的1.8-2.4倍。
[0011] 所述的步骤（1)中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、有机醚等常用的有机溶剂， 其中优选乙腈。
[0012] 所述的步骤(1)中的反应温度为60-80°C。
[0013] 用本工艺制备的式⑴化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶_7_酬只需两步，杂质少，易控制，总收率达70%以上。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。
[0015]实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0016] 实施例1式(III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
[0017] 将1 Ommo 1 4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮、16mmo 1溴乙酸乙酯、20mmo 1哌啶和30mL干燥 乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至65~75°C，并在此温下搅拌反应6h，停 止加热，减压蒸去溶剂，向残留物中加入20mL IN HC1，搅拌lh后静置，抽滤析出的固体，干 燥后用异丙醇重结晶，得式(III)化合物，收率80%。
[0018] 实施例2式（III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
[0019] 将1 Ommo 1 4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮、18mmo 1溴乙酸乙酯、20mmo 1三乙胺和30mL干 燥四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌混合均匀。回流下搅拌反应7h，停止加热，减压蒸去溶剂，向 残留物中加入20mL IN HC1，搅拌lh后静置，抽滤析出的固体，干燥后用异丙醇重结晶，得式 (III)化合物，收率74%。
[0020] 实施例3式（I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 的制备
[0021]将1〇111111〇1式（111)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、 0 ? 6mmo 1醋酸钠、15mmo 1氯代环戊烷和30mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌混合均匀后室温反 应7小时。减压蒸去溶剂，向残留物加入50mL石油醚和20mL 1NHC1，有白色固体析出，抽滤， 干燥后用异丙醇重结晶，得式(I)化合物，收率88%。
【主权项】
1. 一种如式（I)所示的帕布昔利布中间体2-氯-6-漠-8-环戊基-5-甲基-細-化晚并[2， 3-d]喀晚-7-酬的合成方法，其特征在于该合成方法的反应式为：步骤为:步骤1，将式(II)化合物4-氨基-2-氯-5-喀晚乙酬和漠乙酸乙醋溶在有机溶剂 中，在碱作用下加热反应制得式（III)化合物2-氯-6-漠-5-甲基-細-化晚并[2,3-(1]喀晚- 7-酬;步骤2，式（III)化合物与氯代环戊烧发生胺的烷基化反应即制得（I)化合物2-氯-6- 漠-8-环戊基-5-甲基-8H-化晚并[2，3-d ]喀晚-7-酬。2. 根据权利要求1所述的一种帕布昔利布中间体2-氯-6-漠-8-环戊基-5-甲基-細-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬的合成方法，其特征在于:所述的步骤（1)中的碱为有机胺、碱金属 和碱±金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氨盐，且其用量为式(II)化合物物质的量的1.8-2.4倍。3. 根据权利要求1所述的一种帕布昔利布中间体2-氯-6-漠-8-环戊基-5-甲基-細-化 晚并[2,3-d]喀晚-7-酬的合成方法，其特征在于:所述的步骤(1)中的反应溫度为60-80°C。
【文档编号】C07D471/04GK105968108SQ201610311411
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】程青芳, 王启发, 张颖, 李重阳, 陈璐
【申请人】淮海工学院