一种制备用于治疗ii型糖尿病的利格列汀中间体的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，该方法包括：氮气保护下，在氯化铜和邻菲罗啉的存在下，8?溴?3,7?二氢?3?甲基?1H?嘌呤?2,6?二酮与2?丁炔在DMF中发生反应生成利格列汀中间体8?溴?3,7?二氢?3?甲基?9?(2?丁炔基)?1H?嘌呤?2,6?二酮。本发明制备利格列汀中间体的方法简单、条件温和、选择型更好，避免使用危险性以及有毒性试剂。
【专利说明】
一种制备用于治疗M型糖尿病的利格列订中间体的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列 汀中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。治疗 糖尿病的方法主要为通过饮食控制并配合降糖药物或者胰岛素补充相结合的方法。现有的 研究发现，二肽基肽酶4(DPP_4)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽-l(GLP-l)降解、失活 的关键酶之一，通过抑制DPP-4成为治疗糖尿病的有效途径。
[0003] 利格列汀（linagliptin)是一种DPP-4抑制剂，临床结果已经显示该类药物具有良 好的降糖效果，并且利格列汀具有优异的肾脏安全性。
[0004] 目前，关于利格列汀的制备研究较多，例如W02004018468、W0200551950、 CN104672238A、CN104844603A、CN104844602A等，这些方法中都用到了关键中间体8-溴-3， 7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤_2,6_二酮，然而关于制备该关键中间体的报道却 少之又少。目前制备中间体8-溴-3，7_二氢-3-甲基_9_(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2，6_二酮的方 法一般是采用8-溴-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮然后与卤代炔在碱性条件下生成 中间体8-溴_3,7_二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2,6-二酮。这种方法在生成目标产 物的同时还会生成7-位异构体，这是由于现有条件下，五元环在碱性条件下发生共振异构， 7_位与目标9-位并没有区别选择性，从而造成收率低，并且由于异构体性质接近，纯化困 难。
[0005] CN105440034A公开了 一种利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔 基)_1H-嘌呤-2,6-二酮的制备方法，该方法采用組七81111〇1311反应，将8-溴-3,7-二氢-3-甲 基-1H-噪呤-2，6_二酮与2-丁块-1-醇，在二烷基磷、偶氣试剂存在下成功合成了目标化合 物，并且收率也很高。但是，该方法中大量使用对光、热等敏感的偶氮试剂以及毒性试剂三 苯基膦，增加了生产的危险性，不利于工业化生产，另外该方法反应后，大量三苯基膦被氧 化成溶解性较差的三苯氧磷，处理十分困难，增大了后处理的工作量。
[0006] 鉴于利格列汀的制备过程中中间体8-溴_3,7_二氢-3-甲基-9-(2_ 丁炔基)-lH_嘌 呤_2,6_二酮的大量需求，本领域亟需开发一种新的、简单、条件温和且收率高的制备利格 列汀中间体的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种新的、简单、条件温和且收 率高的制备利格列汀中间体的方法。
[0008] 为了实现上述目的，本发明提供一种制备利格列汀中间体的方法，该方法包括:氮 气保护下，在氯化铜和邻菲罗啉的存在下，8-溴_3,7_二氢-3-甲基-1H-嘌呤_2,6_二酮与2-丁炔在DMF中发生反应生成利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌 呤-2,6-二酮。
[0009] 在本发明中，通过调整加料顺序，能够进一步促进反应向目标产物进行，同时也会 缩短时间，提高反应效率，优选情况下，所述反应的过程包括:先将氯化铜和邻菲罗啉以及 8_溴-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮溶解于DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶液。
[0010] 在本发明中，加入氯化铜和邻菲罗啉能够促进利格列汀中间体8-溴-3，7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤_2,6_二酮的生成反应，并提高选择性，发明人猜测，将氯化铜 和邻菲罗啉与8-溴-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮混合，反应过程中，9-位N、邻菲罗 啉N会6-位氧原子与铜离子形成7元环，固定9-位NH使得不能异构化，从而避免了 7位的反应 生成-位丁炔基副产物。优选情况下，8-溴-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮与2-丁炔、 氯化铜、邻菲罗啉的摩尔比为1:1~3:0.5~1:0.3~0.7。8_溴-3,7-二氢-3-甲基-lH-嘌呤-2,6_二酮与2-丁炔、氯化铜、邻菲罗啉的摩尔比为1:1.4~1.8:0.5~0.7:0.4~0.5。
[0011] 在本发明中，反应的温度为35-60°C时反应都能顺利完成。进一步优选情况下，所 述反应的温度为40~50 °C。
[0012]在本发明中，还包括将生成的利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔 基)-lH-嘌呤_2,6_二酮进行纯化的步骤，所述纯化的方法可以为本领域常规的方法，例如， 洗涤、重结晶、柱层析等，优选情况下，纯化方法为在体积比为40~50:1的石油醚与DCM的混 合溶剂中重结晶。
[0013] 根据本发明的方法制备的利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔 基)-lH-嘌呤-2,6-二酮可以通过常规方法与2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉、光学纯R-3-氨基哌 啶反应最终得到利格列汀，相关的方法可以参考CN104844603A。
[0014] 在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据常规试验确定，例 如，所用溶剂的量可以为投入物料重量的3~10倍体积(mL)。
[0015]在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕或反应结束是指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原 料剩余小于2 %。
[0016]具体地，本发明的合成路线如下：
[0018] 采用本发明提供的制备利格列汀中间体8-溴_3,7_二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤_2,6_二酮的方法，简单、条件温和、选择型更好，避免使用危险性以及有毒性试剂。
[0019] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0021] 实施例1
[0022] -种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，包括以下步骤：
[0023] 氮气保护下，将氯化铜8. lg(60mmol)和邻菲罗啉7.2g(40mmol)以及8-溴-3，7-二 氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150ml DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF 溶液(含2-丁炔8.6g，160mmo 1)，在40 °C反应5小时，然后反应液倾入水中，DCM萃取，饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为40:1的石油醚与DCM的混合溶剂中重结 晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3，7-二氢-3-甲基_9_(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2，6-二酮 26.8g，收率为90.2 %，纯度99.92 % (HPLC面积归一法）。
[0024] 实施例2
[0025] -种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，包括以下步骤：
[0026] 氮气保护下，将氯化铜9.48(7〇1111]1〇1)和邻菲罗啉7.28(4〇1]11]1〇1)以及8-溴-3,7-二 氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150ml DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF 溶液(含2-丁炔7.6g，140mmo 1)，在50 °C反应6小时，然后反应液倾入水中，DCM萃取，饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为45:1的石油醚与DCM的混合溶剂中重结 晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3，7-二氢-3-甲基_9_(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2，6-二酮 27. lg，收率为91.1 %，纯度99.97% (HPLC面积归一法）。
[0027] 实施例3
[0028] -种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，包括以下步骤：
[0029] 氮气保护下，将氯化铜6.7g(50mmol)和邻菲罗啉9g(50mmol)以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基- 1H-嘌呤-2,6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150mlDMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶 液(含2_ 丁炔9.78，180臟〇1)，在45°(：反应5小时，然后反应液倾入水中，0011萃取，饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为40:1的石油醚与DCM的混合溶剂中重结晶， 过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基_9_( 2-丁炔基）-lH-嘌呤-2,6-二酮 26.7g，收率为89.7 %，纯度99.89 % (HPLC面积归一法）。
[0030] 实施例4
[0031] -种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，包括以下步骤：
[0032] 氮气保护下，将氯化铜12. lg(90mmol)和邻菲罗啉12.6g(70mmol)以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基-111-嘌呤-2,6-二酮24.58(100111111〇1)溶解于150111101^中，然后滴加2-丁炔的 DMF溶液(含2-丁炔16.2g，300mmol)，在60°C反应6小时，然后反应液倾入水中，DCM萃取，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为40:1的石油醚与DCM的混合溶剂中 重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴_3,7_二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2,6_ 二酮25.5g，收率为85.8 %，纯度99.90 % (HPLC面积归一法）。
[0033] 实施例5
[0034] -种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，包括以下步骤：
[0035] 氮气保护下，将氯化铜13.4g(100mmol)和邻菲罗啉5.4g(30mmol)以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基-111-嘌呤-2,6-二酮24.58(100111111〇1)溶解于150111101^中，然后滴加2-丁炔的 DMF溶液(含2-丁炔5.9g，1 lOmmol)，在35°C反应8小时，然后反应液倾入水中，DCM萃取，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为40:1的石油醚与DCM的混合溶剂中重 结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴_3,7_二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤_2,6_二 酮25.5g，收率为86.1 %，纯度99.78 % (HPLC面积归一法）。
[0036] 实施例6
[0037] 如实施例1中的制备利格列汀的方法，所不同的是，邻菲罗啉用量为1 . 8 g (lOmmol)，反应时间为6小时，最后得利格列汀中间体8-溴-3，7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔 基)-lH-嘌呤-2，6-二酮21.8g，收率为73.3%，纯度99.49%，其中，7-(2-丁炔基）副产物含 量为 0.22%。。
[0038] 对比例1
[0039] 如实施例1中的利格列汀的制备方法，所不同的是，不加入氯化铜，最后得利格列 汀中间体8-溴-3，7-二氢-3-甲基_9_(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2，6-二酮10.6g，收率为35.7%， 纯度91.60 %，其中，7-( 2-丁炔基)副产物含量为5.46 %。。
[0040] 对比例2
[0041 ]如实施例1中的制备利格列汀的方法，所不同的是，不加入邻菲罗啉，最后得利格 列汀中间体8-溴-3，7-二氢-3-甲基_9_( 2-丁炔基）-1H-嘌呤-2，6-二酮9.6g，收率为 32.6%，纯度90.75%，其中，7-(2_ 丁炔基)副产物含量为7.12%。
[0042]以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0043]另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，其特征在于，该方法包括： 氮气保护下，在氯化铜和邻菲罗啉的存在下，8-溴-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮与 2_ 丁炔在DMF中发生反应生成利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-( 2-丁炔基)-1Η-嘌呤-2,6-二酮。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的过程包括:先将氯化铜和邻菲 罗啉以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮溶解于DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF 溶液。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔、氯化铜、邻菲罗啉的摩尔比为1:1~3:0.5~1:0.3~0.7。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，8-溴-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二 酮与2-丁炔、氯化铜、邻菲罗啉的摩尔比为1:1.4~1.8:0.5~0.7:0.4~0.5。5. 根据权利要求1-4中所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为35-60°C。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为40~50°C。
【文档编号】C07D473/06GK105968112SQ201610322037
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】王传秀
【申请人】青岛云天生物技术有限公司