取代的哌啶基四氢喹啉的制作方法
【专利摘要】本申请涉及新型取代的哌啶基四氢喹啉、它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防糖尿病微血管病变、糖尿病四肢溃疡，特别是促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合，糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、外周和心脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性跛行和外周和自主神经病用的药剂的用途。
【专利说明】取代的哌啶基四氢喹啉
[0001] 本发明涉及新型取代的哌啶基四氢喹啉、它们的制备方法、它们在治疗和/或预防 疾病的方法中的用途和它们用于制备治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病、糖尿病微血 管病变、糖尿病四肢溃疡，特别是促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合，糖尿病心力衰竭、糖尿 病冠状动脉微血管性心脏病、外周和心脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、 雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性跛行和外周和自主神经病用的药剂的用途。
[0002] 肾上腺素能受体〇2受体(a2-ARs)属于G-蛋白偶联受体家族。它们结合到百日咳毒 素敏感的抑制性G蛋白GdPGo上并降低腺苷酸环化酶活性。它们在被突触释放或经血液到达 作用位点的内源性儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素)刺激后参与介导不同组织中的各种 生理效应。a 2-AR起到重要的生理作用，主要用于心血管系统，还用于中枢神经系统。生物化 学、生理学和药理学研究表明，除各种^-AR亚型外，在具有心血管相关性的许多靶细胞和 组织中存在三种a 2_AR亚型((12/1、€[213和€[2(；)，这使它们成为对治疗干预而言有吸引力的革巴蛋 白。但是，由于缺乏各a 2_AR的高度选择性配体和/或拮抗剂，迄今仍然难以阐明受体亚型的 石角切生理作用（Gyires等人，a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55，447-453，2009;Tan和 Limbird, The a2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265)0
[0003] -方面通过交感传出神经的中央调制调节心血管变化，例如心脏收缩力的调节。 此外，交感传出神经系统也调节对血管的平滑肌细胞和内皮细胞的直接作用。因此，交感神 经系统参与心脏输出性能的调节，以及各种血管床的局部血液灌注的控制。这也通过参与 调节外周阻力的a 2_ARs控制。因此，血管受位于外膜中且其末端具有静脉曲张以释放去甲 肾上腺素的交感神经纤维支配。释放的去甲肾上腺素经由内皮细胞和平滑肌细胞中的a 2-AR调节各自的局部血管紧张度。
[0004] 除对交感传出神经的作用外，外周心血管功能也受突触前和突触后a2-AR调节。平 滑肌细胞和内皮细胞表达不同的a 2_AR亚型。平滑肌细胞上的a2A、a2B和a2C受体的活化导致 收缩及因此造成血管收缩(Kanagy, Clinical Science 109:431-437，2005)。但是，各受 体亚型的分布在不同血管床中、在物种之间和在不同血管尺寸之间改变。因此，a 2A_AR看起 来几乎仅在大动脉中表达，而a2B_AR更多有助于小动脉和静脉中的血管紧张度。ARa 2B看起 来在盐诱发的高血压中起到作用（Gyires等人，《^-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55，447-453，2009)。尽管尚未完全理解ARa2J#血液动力学的作用;ARa2C受体看起来介导静脉血管 收缩。它们也参与肾上腺素受体诱发的血管收缩的冷致增强（Chotani等人，Silent a2C adrenergic Receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075_H1083，2000;Gyires等人，a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55，447-453，2009)。冷和其它因素（例如组织蛋白，雌激素）调节ARa2C功 能偶联到细胞内信号通路上（Chotani等人，Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate ct2c adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76，2005)。因此，研究AR-a2亚型的选择性抑制剂在不同病理生理学 条件下对不同血管床的灌注调节作用是有意义的。
[0005] 在病理生理学条件下，肾上腺素能系统可能活化，这可导致例如高血压、心力衰 竭、提高的血小板活化、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、血栓形成、外周血 液灌注障碍、中风和性功能障碍。因此，例如，雷诺氏综合征和硬皮病的病理生理学基本不 明，但与改变的肾上腺素能活性相关联。因此，痉挛性雷诺氏综合征患者在他们的血小板上 表现出例如ARa 2受体的显著提高的表达。这可能与在这些患者中观察到的血管痉挛发作相 关耳关（Keenan和Porter，a2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud's syndrome, Surgery, V94(2),1983)〇
[0006] 由于预期的高效率和低副作用水平，针对活化的肾上腺素能系统在生物体中的影 响的调节的对此类疾病的可能疗法是有前途的方法。特别在通常具有过高的儿茶酚胺水平 的糖尿病患者中，外周血液灌注障碍(微血管病），如糖尿病视网膜病变、肾病以及显著伤口 愈合障碍(糖尿病足部溃疡)起到很大作用。在外周闭塞性疾病中，糖尿病是最重要的共病 之一并也在该疾病(微血管和大血管病变)的进展中起到决定性作用。在糖尿病患者中的这 些病理生理过程中可能涉及与升高的儿茶酚胺水平相关联的肾上腺素能受体a 2C受体的较 高表达。
[0007] 在2011年，全世界有3.5亿糖尿病患者（~人口数的6.6%)并预计这一数值到2028 年翻倍。糖尿病足部溃疡是糖尿病患者入院治疗的最常见原因。糖尿病患者在其一生中发 生糖尿病足部溃疡的风险是15-25%，所有糖尿病足部溃疡的15%导致截肢。全世界所有非外 伤性截肢的40-70%实施于糖尿病患者。糖尿病足部溃疡的风险因素是创伤、不良代谢控制、 感觉性、运动性和自主性多发性神经病、鞋类不当、感染和外周动脉疾病。糖尿病足部溃疡 的治疗需要跨学科团队并使用多因素法：减轻体重、血管重建（在外周动脉闭塞性疾病， pAVK的情况下）、代谢控制的改善、清创、包扎、达肝素、RegraneX(roGF)和截肢。每例糖尿病 足部溃疡(无截肢)的治疗成本是7000-10000 USD。所有糖尿病足部溃疡的33%无法在2年内 愈合，并且复发率高(在第1年内34%，在3年内61%)。
[0008] 因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防人和动物的疾病，例如心血管 疾病的新型选择性肾上腺素能受体a2c受体拮抗剂。
[0009] 本发明的另一目的是提供用于治疗和/或预防外周血液灌注障碍(微血管病），例 如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和伤口愈合障碍(糖尿病足部溃疡）的新型选择性肾上腺 素能受体a 2e受体拮抗剂。
[0010] TO 2005/042517、W0 2003/020716、W0 2002/081449和TO 2000/066559描述了结 构上类似的联哌啶基衍生物作为CCR5受体的抑制剂，尤其用于治疗HIVJ0 2005/077369描 述了结构上类似的联哌啶基衍生物作为C C R 3受体的抑制剂，尤其用于治疗哮喘。W0 9 4/ 22826描述了结构上类似的哌啶作为具有外周血管舒张作用的活性物质。
[0011] 本发明提供式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物
其中 R1代表&-C6-烷基或C3-C5-环烷基， 其中烷基被1至2个彼此独立地选自羟基、&-C4-烷氧基和卤烷氧基的取代基取代， 且 R2代表氢或&-〇4_烷基， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成4-至7元N-杂环， 其中所述N-杂环可被1至3个彼此独立地选自氧代基、羟基、单氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、羟基幾基、叔丁氧基幾基、氛基幾基、Cl_C4_烷基、Cl_C4_烷氧基、C1-C4-烷氧基-Cl_C4 _ 烷基、卤素和羟基烷基的取代基取代， 或 其中所述N-杂环可具有两个取代基，它们与它们共同相连的N-杂环的碳原子一起形成 4-至6元杂环， 其中这种杂环本身可被1至3个彼此独立地选自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氢、氟、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。
[0012] 式（I)包括的并在下文中提及的化合物尚未是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的情 况下，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、以及式(I)包括 的并在下文中作为(一个或多个)实施例提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
[0013] 在本发明中，任何式中的术语"X酸"不是指酸与各自的物质的化学计算确定的比 率。根据例如所涉物质的碱度，术语"X酸"是指物质与酸的各种比率，如1 〇: 1至1:1 〇; 8:1至 1:8;7:1至1:7;5:1至1:5;4.5:1至1:4.5 ;4:1至1:4;3.5:1至1:3.5;3:1至1:3;2.5:1至1: 2.5 ;2:1至1:2;1.5:1至1:1.5;和1:1。
[0014] 根据它们的结构，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式，即以构型异构体 或任选以构象异构体(对映体和/或非对映体，包括阻转异构体的情况中的那些）的形式存 在。本发明因此包括对映体和非对映体和它们各自的混合物。可以以已知方式从对映体和/ 或非对映体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分;为此优选使用色谱法，尤其是在 非手性或手性相上的HPLC色谱法。
[0015] 如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包含所有互变异构形 式。
[0016] 本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位 素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原 子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发 明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2h(氘）、3h (氚）、13(：、14(：、14、170、 180、3￥、3￥、335、345、 355、365、，、36(：1、8如、1231、 1241、1291和1311。本发明 的化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些，可能有 益于例如检查作用机制或体内的活性物质分布；由于可相对容易制备和检测，用 3H或14C同 位素标记的化合物尤其适用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于该化合物的更大 代谢稳定性而带来特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低;本发明 的化合物的此类改性因此在一些情况中也可构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技 术人员已知的方法，例如通过下述方法和实施例中描述的规程、通过使用各自的试剂和/或 起始化合物的相应同位素变体制备本发明的化合物的同位素变体。
[0017] 本发明中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。本发明还包括本身不适合 药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离或提纯的盐。
[0018] 本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳 酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
[0019] 本发明的化合物的生理可接受盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如 钠和钾盐）、碱土金属盐(例如钙和镁盐)和由氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如和优 选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基 氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱生成 的铵盐。
[0020] 溶剂合物在本发明中是指以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本 发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式，其中与水发生配位。
[0021] 此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。术语"前药"包括本身可能在生物学 上有活性或无活性但在体内停留期间（例如通过代谢或水解)转化成本发明的化合物的化 合物。
[0022] 在本发明中，术语"治疗"包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、击退 或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、此类状态的发展、过程或进行和/或此类状态的 症状。术语"疗法"在此被理解为与术语"治疗"同义。
[0023] 术语"防止"、"预防"或"预防措施"在本发明中同义使用并且是指避免或降低感 染、发生、受困于或患上疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、此类状态的发展或进行和/或此 类状态的症状的危险。
[0024] 疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
[0025] 在本发明中，除非另行规定，取代基如下定义： 烷基本身以及烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基和烷氧基羰基中的"烧"和"烷基"代表具 有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的直链或支化的烷基，例如和优选甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
[0026] 烷氧基，例如和优选代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧 基。
[0027] 烷氧基烷基，例如和优选代表甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基 甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙 基、正丁氧基乙基和叔丁氧基乙基。
[0028]基团R1和R2的定义中的N-杂环代表具有4至7个环原子、具有氮杂原子和最多3个选 自S、0、N、S0和/或S〇2的附加环杂原子和/或杂基团的饱和和部分不饱和单环基团，其中氮 原子也可形成N-氧化物，例如和优选氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫 代吗啉、1-氧化硫代吗啉和1，1-二氧化硫代吗啉，特别优选氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1， 1-二氧化硫代吗啉。
[0029]基团R1和R2的定义中的杂环，它们与其相连的N-杂环具有共用碳原子，代表具有4 至6个环原子和最多4个选自S、0、N、S0和S02的杂原子和/或杂基团的饱和和部分不饱和单 环基团，其中氮原子也可形成N-氧化物，例如和优选氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、 吡咯烧、四氢呋喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢吡喃和1，1-二氧化硫杂环丁烧，特别优 选氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和1，1-二氧化硫杂环丁烷，还更优选氧杂环丁烷和1，1-二氧化 硫杂环丁烷。
[0030]卤素代表氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
[0031 ]优选的是式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物，其 中 R1代表&-C6-烷基， 其中烷基被1至2个彼此独立地选自羟基和&-C4-烷氧基的取代基取代 且 R2代表氢或&-〇4_烷基， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成4-至7元N-杂环， 其中所述N-杂环可被1至3个彼此独立地选自氧代基、羟基、单氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、羟基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、d-C4-烷基、&-C4-烷氧基和卤素的取代基取代， 或 其中所述N-杂环可具有两个取代基，它们与它们共同相连的N-杂环的碳原子一起形成 4-至6元杂环， 其中这种杂环本身可被1至3个彼此独立地选自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氢、氟、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。
[0032]优选的是式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物，其 中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氢， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗 啉、硫代吗啉、1-氧化硫代吗啉或1，1-二氧化硫代吗啉， 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧化硫代吗啉和 1，1_二氧化硫代吗啉可被1至2个彼此独立地选自羟基、羟基羰基、&-C3-烷基、三氟甲基、甲 氧基和甲氧基甲基的取代基取代， 或 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉可具有两个取代基，它们与它 们共同相连的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪或吗啉的碳原子一起形成氮杂 环丁烷、氧杂环丁烷或1，1_二氧化硫杂环丁烷， 其中这种氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或1，1-二氧化硫杂环丁烷本身可被1至2个彼此独立 地选自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氢， 且 R4代表氢、氟或甲氧基 或 R3代表氢、氟或甲氧基 且 R4代表氢。
[0033]优选的是式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物，其 中 R1代表C2-C4-烷基， 其中烷基被选自羟基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氢， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或1，1-二氧化硫代吗 啉， 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1，1_二氧化硫代吗啉可被1至2个独立地选自羟基羰 基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷， 其中所述氮杂环丁烷可具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环丁烷的碳原子 一起形成氧杂环丁烷或1，1-二氧化硫杂环丁烷， R3代表氢、氟或甲氧基 且 R4代表氢， 或 R3代表氢， 且 R4代表氢、氟或甲氧基。
[0034] 优选的是式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物，其 中 R1代表C2-C4-烷基， 其中烷基被选自羟基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氢， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或1，1-二氧化硫代吗 啉， 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1，1_二氧化硫代吗啉可被1至2个独立地选自羟基羰 基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷， 其中所述氮杂环丁烷可具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环丁烷的碳原子 一起形成氧杂环丁烷或1，1-二氧化硫杂环丁烷， R3代表氢或氟， 且 R4代表氢、氟或甲氧基。
[0035] 优选的是式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物，其 中 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成1，1_二氧化硫代吗啉或氮杂环丁烷， 其中所述氮杂环丁烷具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环丁烷的碳原子一 起形成氧杂环丁烷， R3代表氢， 且 R4代表氢。
[0036] 优选的是式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物，其 中 R1代表&-C6-烷基， 其中烷基被1至2个彼此独立地选自羟基、&-C4-烷氧基和环烷氧基的取代基取代 且 R2代表氢或&-〇4_烷基， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成4-至7元N-杂环， 其中所述N-杂环可被1至3个彼此独立地选自氧代基、羟基、单氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、羟基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、d-C4-烷基、&-C4-烷氧基、卤素的取代基取代， 或 其中所述N-杂环可具有两个取代基，它们与它们共同相连的N-杂环的碳原子一起形成 4-至6元杂环， 其中这种杂环本身可被1至3个彼此独立地选自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氢、氟、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。
[0037] 优选的是式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物，其 中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氢， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗 啉、硫代吗啉、1-氧化硫代吗啉或1，1-二氧化硫代吗啉， 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧化硫代吗啉和 1，1_二氧化硫代吗啉可被1至2个彼此独立地选自羟基、羟基羰基、Q-C3-烷基、三氟甲基和 甲氧基的取代基取代， 或 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉可具有两个取代基，它们与它 们共同相连的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪或吗啉的碳原子一起形成氮杂 环丁烷、氧杂环丁烷或1，1_二氧化硫杂环丁烷， 其中这种氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或1，1-二氧化硫杂环丁烷本身可被1至2个彼此独立 地选自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氢， 且 R4代表氢、氟或甲氧基 或 R3代表氢、氟或甲氧基 且 R4代表氢。
[0038] 同样优选的是式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合 物，其中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氢， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗 啉、硫代吗啉、1-氧化硫代吗啉或1，1-二氧化硫代吗啉， 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧化硫代吗啉和 1，1-二氧化硫代吗啉可被1至2个彼此独立地选自羟基、羟基羰基、Q-C3-烷基、三氟甲基和 甲氧基的取代基取代， 或 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷可具有两个取代基，它们与它们共同相连 的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷的碳原子一起形成氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或1， 1-二氧化硫杂环丁烷， 其中这种氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或1，1-二氧化硫杂环丁烷本身可被1至2个彼此独立 地选自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氢， 且 R4代表氢、氟或甲氧基 或 R3代表氢、氟或甲氧基 且 R4代表氢。
[0039] 同样优选的是式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合 物，其中 R1代表C2-C4-烷基， 其中烷基被选自羟基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氢， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或1，1-二氧化硫代吗 啉， 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1，1_二氧化硫代吗啉可被1至2个彼此独立地选自氧 代基、羟基、羟基羰基、甲基和三氟甲基的取代基取代， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷， 其中所述氮杂环丁烷可具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环丁烷的碳原子 一起形成氧杂环丁烷或1，1-二氧化硫杂环丁烷， R3代表氢或氟， 且 R4代表氢。
[0040] 同样优选的是式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合 物，其中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氢。
[0041] 同样优选的是式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合 物，其中 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或1，1-二氧化硫代吗 啉， 其中氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1，1_二氧化硫代吗啉可被1至2个彼此独立地选自氧 代基、羟基、羟基羰基、甲基和三氟甲基的取代基取代， 或 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷， 其中所述氮杂环丁烷可具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环丁烷的碳原子 一起形成氧杂环丁烷或1，1-二氧化硫杂环丁烷。
[0042] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R2代表氢。
[0043] 同样优选的是式（I)的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起代表2-氧杂-6_氮杂螺[3.3]庚-6-基。
[0044] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起代表2,2_二氧 化 _2-硫杂氣杂螺[3.3]庚基。
[0045] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起代表1，1_二氧 化硫代吗啉-4-基。
[0046] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R3代表氟。
[0047] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R3代表氢。
[0048] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R4代表氢。
[0049] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R3和R4代表氢。
[0050] 同样优选的是式(I)的化合物，其中R3代表氟且R4代表氢。
[0051] 与各自所示的基团组合无关，基团的各个组合或优选组合中详细示出的基团定义 也任意地被其它组合的基团定义替代。
[0052]非常特别优选的是两个或更多个上述优选范围的组合。
[0053]本发明还提供制备式（I)的化合物或它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶 剂合物的方法，其中
[A]使式(II)的化合物
与式(III)的化合物在还原剂存在下反应
其中R3和R4具有上文给出的含义， 以产生式(IV)的化合物
其中R3和R4具有上文给出的含义， 或
[B] 使式(IV)的化合物
其中R3和R4具有上文给出的含义， 在酸存在下反应以产生式(V)的化合物
其中R3和R4具有上文给出的含义， 或
[C] 使式(VI)的化合物
其中 X代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷且 R5代表&-C4-烷基，优选甲基或乙基， 在碱存在下与式(VII)的化合物反应
其中R1和R2具有上文给出的含义， 以产生式(VIII)的化合物
其中R\R2和R5具有上文给出的含义， 或
[D] 使式(IX)的化合物
其中 X代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷， 与式(VII)的化合物反应
其中R1和R2具有上文给出的含义， 以产生式(X)的化合物
其中R1和R2具有上文给出的含义， 或
[E] 使式(X)的化合物
其中R1和R2具有上文给出的含义， 与式(V)的化合物在脱水剂存在下反应
其中R3和R4具有上文给出的含义， 以产生式(I)的化合物 或
[F] 使式(IX)的化合物
其中 X代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷 与式(V)的化合物在脱水剂存在下反应
其中R3和R4具有上文给出的含义， 以产生式(XI)的化合物
其中 R3和R4具有上文给出的含义且 X代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷 或
[G] 使式(XI)的化合物
其中 R3和R4具有上文给出的含义且 X代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷 与式(VII)的化合物反应
其中R1和R2具有上文给出的含义， 以产生式(I)的化合物。
[0054] 根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中，优选在-20°C至60°C的温度范围中在常压 下和在碱存在下进行。
[0055] 惰性溶剂是例如醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或醚，如二乙醚、二氧杂环己 烷或四氢呋喃，或二甲基甲酰胺，或乙酸或冰醋酸，或二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。 也可以使用所提到的溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷或四氢呋喃。
[0056] 碱是例如有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基吗啉、甲基哌啶、4-二甲基 氨基吡啶或二异丙基乙基胺;优选的是二异丙基乙基胺。
[0057] 还原剂是例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、双-(2-甲氧基乙氧 基)氢化铝钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/四氢呋喃;优选的是三乙酰氧基硼氢化钠。
[0058] 式（II)和（III)的化合物是已知的或可通过已知方法由相应的起始化合物合成。
[0059] 代替上述方法[A]，式（IV)的化合物的制备也可包括下述方法，其中
[H]使式(II)的化合物
与式(ΠΙ)的化合物反应
其中R3和R4具有上文给出的含义， 以产生式(IVa)的化合物
其中R3和R4具有上文给出的含义， 或
[I]使式(IVa)的化合物
其中R3和R4具有上文给出的含义， 在还原剂存在下反应以产生式(IV)的化合物。
[0060] 根据方法[I]的反应中的还原剂可以是例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、 氢化锂铝、双-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烧/四氢呋喃，或钯催 化剂存在下的氢气。
[0061] 根据方法[B]的反应通常在惰性溶剂中，优选在-20°C至60°C的温度范围内在常压 下进行。
[0062] 惰性溶剂是例如醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或醚，如二乙醚、二氧杂环己 烷或四氢呋喃，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷或1，2_二氯乙烷。也可以使用所提 到的溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷。
[0063]酸是例如氯化氢和三氟乙酸;优选的是氯化氢。这些酸优选溶解在惰性溶剂中添 加。优选用于此用途的溶剂是二氧杂环己烷。
[0064]根据方法[C]的反应通常在惰性溶剂中，优选在0°C至80°C的温度范围内在常压下 进行。
[0065]惰性溶剂是例如醇，如异丙醇或醚，如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃或N-甲基 吗啉酮，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_二氯乙烷，或乙腈。优选的是乙腈。也 可以使用所提到的溶剂的混合物。
[0066]碱是例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或碳酸氢钠、碳酸氢钾或 碳酸氢铯，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基吗啉、甲基哌啶、4-二甲基氨基 吡啶或二异丙基乙基胺，其中碳酸钾和碳酸钠是优选的。
[0067]式(VI)和(VII)的化合物是已知的或可通过已知方法由相应的起始化合物合成。 [0068]根据方法[D]的反应通常在惰性溶剂中，任选在微波装置中，优选在100°C至220°C 的温度范围内在常压至20巴下进行。
[0069]惰性溶剂是例如醇，如异丙醇，或醚，如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃或N-甲基 吗啉酮，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈。也可以使用所提到 的溶剂的混合物。也可以使用至少一种反应物，例如吗啉作为溶剂。优选的是正丙醇或吗 啉。
[0070] 式（IX)和(VII)的化合物是已知的或可通过已知方法由相应的起始化合物合成。
[0071] 根据方法[E]的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在下，优选在-30°c至50°C的 温度范围内在常压下进行。
[0072]惰性溶剂是例如卤代烃，如二氯甲烷或三氯甲烷，烃，如苯、硝基甲烷、二氧杂环己 烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可以使用所提到的溶剂的混合物。特别优选的是乙腈。
[0073] 合适的脱水剂是例如碳二亚胺，例如#，二乙基_、H 二丙基_、#，f-二异丙基-、#，#'_二环己基碳二亚胺、#-(3-二甲基氨基异丙基)-#'-乙基碳二亚胺盐酸 盐(EDC)、# -环己基碳二亚胺丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，如 羰基二咪唑，或1，2-噁唑鑰化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鑰3-硫酸盐或2-友歹基-5_甲基异噁唑鑰高氯酸盐，或酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或 丙烷膦酸酐(T3P)或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基 三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸盐，或0 _(苯并三唑-1-基四甲基脲鑰六氟 磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)_吡啶基)-1，1，3,3_四甲基脲鑰四氟硼酸盐(TPTU)或0 -(7-氮杂苯并三唑-1-基)-H f四甲基脲鑰六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并 三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸盐(Β0Ρ)或# -羟基琥珀酰亚 胺，或这些与碱的混合物。
[0074] 碱是例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢 铯，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基吗啉、甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或 二异丙基乙基胺，二异丙基乙基胺是优选的。
[0075] 该缩合优选使用丙烷膦酸酐进行。
[0076] 式(X)的化合物例如通过根据方法[D]的反应获得或可通过使式(VIII)的化合物 中的羧酸酯皂化制备。
[0077] 该皂化通常在惰性溶剂中在至少一种碱存在下，优选在0°C至90°C的温度范围内 在常压下进行。
[0078] 碱是例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠，它们各自可以水溶液的形式 使用。优选的是氢氧化锂和氢氧化钠的水溶液。
[0079] 惰性溶剂是例如极性溶剂，如醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或醚，如二乙 醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃或N-甲基吗啉。也可以使用所提到的溶剂的混合物。优选的是 二氧杂环己烷、乙醇以及四氢呋喃和甲醇的混合物。
[0080] 根据方法[F]的反应通常惰性溶剂中，任选在碱存在下，优选在-30°c至50°C的温 度范围内在常压下进行。
[0081] 惰性溶剂是例如卤代烃，如二氯甲烷或三氯甲烷，烃，如苯、硝基甲烷、二氧杂环己 烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可以使用所提到的溶剂的混合物。特别优选的是乙腈。
[0082] 在此，合适的脱水剂是例如碳二亚胺，例如#，二乙基-、#，#，'_二丙基_、#， 二异丙基-、#，#'_二环己基碳二亚胺、# -(3-二甲基氨基异丙基)-#'-乙基碳二亚 胺盐酸盐(EDC)、# -环己基碳二亚胺-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺）或羰基化 合物，如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鑰化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鑰-3-硫酸盐或2-友歹基_5_甲基异噁唑鑰高氯酸盐，或酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二 氢喹啉，或丙烷膦酸酐(T3P)或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三 唑基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸盐，或0 -(苯并三唑-1-基四甲基 脲鑰六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)_吡啶基）-1，1，3,3_四甲基脲鑰四氟硼酸盐 (TPTU)或0 -(7-氮杂苯并三唑-1-基)-H f四甲基脲鑰六氟磷酸盐(HATU)，或 1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸盐(BOP)，或# -羟 基琥珀酰亚胺，或这些与碱的混合物。
[0083]碱是例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳 酸氢铯，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基吗啉、甲基哌啶、4-二甲基氨基吡 啶或二异丙基乙基胺，优选二异丙基乙基胺。
[0084]该缩合优选使用丙烷膦酸酐进行。
[0085]式（IX)的化合物是已知的或可通过已知方法由相应的起始化合物合成。
[0086]根据方法[G]的反应通常在惰性溶剂中，任选在微波装置中，优选在100°C至250°C 的温度范围内在常压至20巴下进行。
[0087]惰性溶剂是例如醇，如异丙醇或醚，如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃，或N-甲基 吗啉酮或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_二氯乙烷，或乙腈或N-甲基-2-吡咯烷 酮。也可以使用所提到的溶剂的混合物。优选的是2-丙醇或N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0088]式(VII)的化合物是已知的或可通过已知方法由相应的起始化合物合成。
[0089]此外，式(I)的化合物的根据本发明的制备也可包括下述方法，其中
[J] 使式(X)的化合物
其中R1和R2具有上文给出的含义， 与4_哌啶酮反应 以产生式(XII)的化合物
其中R1和R2具有上文给出的含义， 或
[K] 使式(XII)的化合物
其中R1和R2具有上文给出的含义， 与式(III)的化合物在还原剂存在下反应
其中R3和R4具有上文给出的含义， 以产生式(I)的化合物。
[0090] 根据方法[J]的反应与根据方法[E]的反应类似地进行。
[0091] 根据方法[K]的反应中的还原剂可以是例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、 氢化锂铝、双-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烧/四氢呋喃。
[0092] 本发明还提供制备式（I)的化合物或它们的盐、它们的溶剂合物或它们的盐的溶 剂合物的方法，其中这种方法包括根据选自下列组合的所述方法的反应
[A]和[B]，
[H]、[I]和[B]，
[F]和[G]，
[A]、[B]和[E]，
[H]、[I]、[B]和[E]，
[A]、[B]和[F]，
[A]、[B]、[F]和[G]，
[H]、[I]、[B]和[F]，
[H]、[I]、[B]、[F^[G]，
[C] 和[E]，
[D] 和[E]，
[A]、[B]、[C]和[E]，
[H]、[I]、[B]、[CWP[E]，
[A]、[B]、[D]和[E]，和 [H]、[I]、[B]、[D^[E]。
[0093] 可通过下列合成图式举例说明式(I)的化合物的制备。
[0094] 合成图式1:
[0099] 本发明还提供式(VIII)或（IX)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐 的溶剂合物
其中 R1和R2与它们相连的氮原子一起形成1，1_二氧化硫代吗啉或氮杂环丁烷， 其中所述氮杂环丁烷具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环丁烷的碳原子一 起形成氧杂环丁烷， 且 R5代表&-C4-烷基，优选甲基或乙基。
[0100] 本发明的化合物具有不可预见的有用药理活性谱，包括有用的药代动力学性质。 它们是引起血管舒张和/或抑制血小板聚集和/或降低血压和/或提高冠脉或外周血流量的 选择性肾上腺素能受体a 2C受体拮抗剂。因此，它们适用于治疗和/或预防人和动物的疾病， 优选心血管疾病、糖尿病微血管病变、糖尿病四肢溃疡，特别是促进糖尿病足部溃疡的伤口 愈合，糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管心脏病、外周和心脏血管病、血栓栓塞病和 缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性跛行和外周和自主 神经病。
[0101]本发明的化合物特别表现出在例如由于糖尿病或动脉粥样硬化的病理生理学改 变的状况下的外周血流量(微循环和大循环)的疾病选择性改善。
[0102] 本发明的化合物因此适合用作治疗和/或预防人和动物的疾病的药剂。
[0103] 因此，本发明的化合物适用于治疗心血管疾病，例如用于治疗高血压、用于一级 和/或二级预防、以及用于治疗心力衰竭、用于治疗稳定和不稳定心绞痛、肺动脉高血压、外 周和心脏血管病(例如外周闭塞性疾病）、心律失常、用于治疗血栓栓塞病和缺血，如心肌梗 死、中风、短暂性和缺血性发作、外周血液灌注障碍、用于预防再狭窄，如在溶栓疗法、经皮 腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和搭桥手术后以及用于治疗缺血 综合征、动脉硬化、哮喘症、泌尿生殖系统疾病，例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功 能障碍和失禁。
[0104] 此外，本发明的化合物可用于治疗原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、间歇性 跛行、外周和自主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病四肢 溃疡、糖尿病勃起功能障碍、CREST综合征、狼疮、甲癣、耳鸣、头晕、突发性耳聋、美尼尔氏病 和风湿病。
[0105] 本发明的化合物还适用于治疗呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺病(C0PD)、急性和 慢性肾衰竭和用于促进伤口愈合，在此特别是糖尿病伤口愈合。
[0106] 此外，本发明的式(I)的化合物适用于治疗和/或预防糖尿病的共病和/或后遗症。 糖尿病的共病和/或后遗症的实例是糖尿病性心脏病，例如糖尿病性冠心病、糖尿病冠状动 脉微血管性心脏病(冠状动脉微血管病、MVD)、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗死、 高血压、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、中风、糖尿病肾病、糖尿 病勃起功能障碍、糖尿病四肢溃疡和糖尿病足综合征。此外，本发明的式（I)的化合物适用 于促进糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合。促进糖尿病足部溃 疡的伤口愈合被定义为例如改善的伤口闭合。
[0107] 本发明的化合物适用于调节脑血液灌注并因此构成有效的偏头痛控制剂。它们也 适用于预防和控制脑梗死(脑卒中）的后遗症，如中风、脑缺血和颅脑外伤。本发明的化合物 也可用于控制疼痛状态。
[0108] 此外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防微血管和大血管损伤(血管炎）、再 灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、水肿、癌症疾病(皮肤癌、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺 癌、肺癌、肾癌、输尿管癌、前列腺癌和生殖道癌）、中枢神经系统疾病和神经退行性疾病（中 风、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、痴呆、癫痫、抑郁、多发性硬化症、精神分裂症）、炎性病、 自身免疫性疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘）、肾病（肾 小球肾炎）、甲状腺疾病（甲状腺机能亢进）、多汗症、胰腺疾病(胰腺炎）、肝纤维化、皮肤病 (牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、皮炎、角膜炎、瘢痕形成、疣形成、冻疮）、皮肤移植、病毒 性疾病(1^、!0^、!^)、恶病质、骨质疏松、无血管性骨坏死、痛风、失禁、用于伤口愈合、用 于镰状细胞贫血患者的伤口愈合和用于血管生成。
[0109] 本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，优选血栓栓塞病和/或血 栓栓塞性并发症的用途。
[0110] "血栓栓塞病"在本发明的意义上特别包括如下疾病：ST段抬高型心肌梗死 (STEMI)和无 ST段抬高心肌梗死(非STEMI)、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、在冠状动脉介 入术如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄，外周动脉闭 塞性疾病、肺栓塞、深静脉血栓形成和肾静脉血栓形成、短暂性脑缺血发作以及血栓性中风 和血栓栓塞性中风和肺动脉高血压。
[0111] 因此，该物质也适用于预防和治疗具有急性、间歇性或持续性心律失常，例如心房 颤动的患者和经受心脏复律的患者，以及具有心瓣膜疾病或具有血管内异物，例如人工心 瓣膜、导管、主动脉球囊反搏装置和起搏器探针的患者的心源性血栓栓塞，例如脑缺血、中 风和系统性血栓栓塞和缺血。此外，本发明的化合物适用于治疗弥漫性血管内凝血(DIC)。
[0112] 还遇到与微血管病性溶血性贫血、体外血液循环，例如血液透析、血液过滤、心室 辅助装置和人工心脏以及人工心脏瓣膜相关的血栓栓塞性并发症。
[0113] 本发明的化合物特别适用于一级和/或二级预防和治疗心力衰竭。
[0114] 在本发明中，术语心力衰竭还包括更具体或相关的疾病类型，如右心衰竭、左心衰 竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜 缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三 尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合瓣膜缺损、心肌炎症 (心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心脏 贝士积症(Kardiale Speichererkrankung)、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。
[0115] 本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是心力衰竭和/或与 糖尿病相关的血液灌注障碍和微血管病。
[0116] 本发明的化合物还适用于一级和/或二级预防和治疗儿童中的上述疾病。
[0117] 本发明还提供用在治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法中的本发明的化 合物。
[0118] 本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。
[0119] 本发明还提供本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病用 的药剂的用途。
[0120] 本发明还提供使用治疗有效量的本发明的化合物治疗和/或预防疾病，尤其是上 述疾病的方法。
[0121] 本发明还提供用在治疗和/或预防糖尿病的共病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功 能障碍、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、促进糖尿病伤口愈合和促进糖尿病足部溃疡的 伤口愈合的方法中的肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂。
[0122] 本发明还提供用在治疗和/或预防糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病 神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性 心脏病、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、促进糖尿病伤口愈合和促进糖尿病足部溃疡的 伤口愈合的方法中的肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂。
[0123] 本发明还提供用在治疗和/或预防糖尿病的共病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功 能障碍、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、促进糖尿病伤口愈合和促进糖尿病足部溃疡的 伤口愈合的方法中的竞争性肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂。
[0124] 本发明还提供用于治疗和/或预防糖尿病的共病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功 能障碍、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病足 部溃疡的伤口愈合的包含至少一种肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂以及一种或多种惰性无 毒适合药用赋形剂的药剂。
[0125] 本发明还提供用于治疗和/或预防糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病 神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性 心脏病、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病足 部溃疡的伤口愈合的包含至少一种肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂以及一种或多种惰性无 毒适合药用赋形剂的药剂。
[0126] 本发明还提供用于治疗和/或预防糖尿病的共病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功 能障碍、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病足 部溃疡的伤口愈合的包含至少一种竞争性肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂以及一种或多种 惰性无毒适合药用赋形剂的药剂。
[0127] 本发明还提供包含至少一种肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂以及一种或多种选自 改变脂肪代谢的活性物质、抗糖尿病剂、降血压剂、降低交感神经紧张的试剂、促进血液灌 注和/或抗血栓形成剂以及抗氧化剂、醛固酮和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗 剂、有机硝酸酯和N0供体、IP受体激动剂、正性肌力活性化合物、钙增敏剂、ACE抑制剂、调节 cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、鸟苷酸环化酶的N0-独立性刺激剂、鸟苷酸环化酶的N0-独立 性活化剂、人中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量 代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、P38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、降食欲 剂、PAF-AH抑制剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物的附加活性物质的药剂。
[0128] 本发明还提供包含至少一种竞争性肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂以及一种或多 种选自改变脂肪代谢的活性物质、抗糖尿病剂、降血压剂、降低交感神经紧张的试剂、促进 血液灌注和/或抗血栓形成剂以及抗氧化剂、醛固酮和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体 拮抗剂、有机硝酸酯和N0供体、IP受体激动剂、正性肌力活性化合物、钙增敏剂、ACE抑制剂、 调节cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、鸟苷酸环化酶的N0-独立性刺激剂、鸟苷酸环化酶的N0-独立性活化剂、人中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏 能量代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、P38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、降食 欲剂、PAF-AH抑制剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物的附加活性物质的药剂。
[0129] 本发明还提供通过给予有效量的至少一种肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂或包含 至少一种肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂的药剂来治疗和/或预防人和动物的糖尿病的共 病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病性冠心病、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、糖尿 病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗死、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神 经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、促进糖尿病 伤口愈合和促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合的方法。
[0130] 本发明还提供治疗和/或预防糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经 病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性心脏 病、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃疡、促进糖尿病伤口愈合和促进糖尿病足部溃疡的伤口 愈合的方法。
[0131] 本发明还提供通过给予有效量的至少一种竞争性肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂 或包含至少一种竞争性肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂的药剂来治疗和/或预防人和动物 的糖尿病的共病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病性冠心病、糖尿病冠状动脉微血管 性心脏病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗死、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜 病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病四肢溃疡、糖尿病足部溃 疡、促进糖尿病伤口愈合和促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合的方法。
[0132] 根据本发明的肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂是阻断或抑制肾上腺素能受体a2C 受体激动剂诱发的生物应答的受体配体或化合物。根据本发明的肾上腺素能受体a2C受体 拮抗剂包括竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、反向激动剂和别构调节剂。
[0133] 本发明的化合物可以独自使用或如果需要，与其它活性物质联合使用。本发明还 提供包含本发明的化合物和一种或多种附加活性物质的药剂，其特别用于治疗和/或预防 上述疾病。适合联用的活性物质例如和优选是:改变脂肪代谢的活性物质、抗糖尿病剂、降 血压剂、降低交感神经紧张的试剂、促进血液灌注和/或抗血栓形成剂以及抗氧化剂、醛固 酮-和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、有机硝酸酯和N0供体、IP受体激动剂、正 性肌力活性物质、钙增敏剂、ACE抑制剂、调节cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、鸟苷酸环化酶 的N0-独立性刺激剂、鸟苷酸环化酶的N0-独立性活化剂、人中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制 剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、P38激 酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、降食欲剂、PAF-AH抑制剂、消炎药(C0X抑制剂、LTB4受 体拮抗剂、LTB4合成的抑制剂）、镇痛药(阿司匹林）、抗抑郁药和其它精神药物。
[0134] 本发明特别提供本发明的化合物的至少一种和至少一种改变脂肪代谢的活性物 质、抗糖尿病剂、降血压活性物质和/或具有抗血栓形成作用的试剂的组合。
[0135] 本发明的化合物可优选与下文提到的活性物质的一种或多种组合： ?改变脂肪代谢的活性物质，例如和优选选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如 和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀或 匹伐他汀，HMG-CoA还原酶表达的抑制剂、角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或 TAK-475，ACAT抑制剂，例如和优选甲亚油酰胺、帕替麦布、Ef lucimibe或SMP-797，LDL受体 诱导剂、胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷，聚合胆汁酸吸附剂， 例如和优选消胆胺、考来替泊、0〇168〇1￥3111、考来胶或考来替兰(&316 81：；[1111(16)，胆汁酸再吸 收抑制剂，例如和优选 ASBT(= IBAT)抑制剂，如 Elobixibat(AZD-7806)、s-8921、AK-105、 Canosimibe(BARI-1741、AVE-5530)、SC-435 或 SC-635，MTP 抑制剂，例如和优选英普他派或 JTT-130，脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他，LpL活化剂、贝特类(Fibrate )、烟酸、CETP抑 制剂，例如和优选托彻普、达塞曲匹(JTT-705)或CETP疫苗(Avant)，PPAR- γ和/或PPAR-δ激 动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮和/或Endurobol(GW-501516)，RXR调节剂、FXR调节 剂、LXR调节剂、甲状腺激素和/或甲状腺激素类似物，例如和优选D-甲状腺素或3,5,3'_三 碘甲腺原氨酸(T3)，ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、Lp(a)拮抗剂、大麻素受体1 -拮抗剂，例如和 优选利莫那班或Surinabant(SR-147778)，瘦素受体激动剂、蛙皮素受体激动剂、组胺受体 激动剂、烟酸受体的激动剂，例如和优选烟酸、阿西莫司、阿昔呋喃或Radecol，和抗氧化剂/ 自由基清除剂，例如和优选普罗布考、Succinobucol(AGI-1067)、B0-653或AE0L-10150; ? Die Rote Liste 2014,第12章中提到的抗糖尿病剂。抗糖尿病剂优选被理解为是 指胰岛素和胰岛素衍生物以及口服有效的降血糖活性物质。在此，胰岛素和胰岛素衍生物 包括动物、人或生物技术来源的胰岛素及其混合物。口服有效的降血糖活性物质优选包括 磺酰脲类、双胍类、美格替奈衍生物、葡糖苷酶抑制剂和PPAR- γ激动剂。可提到的磺酰脲类 例如和优选是甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列啦嗪或格列齐特，可提到的双胍类例 如和优选是二甲双胍，可提到的美格替奈衍生物例如和优选是瑞格列奈或那格列奈，可提 到的葡糖苷酶抑制剂例如和优选是米格列醇或阿卡波糖，噁二唑烷酮类、噻唑烷二酮类、 GLP 1受体激动剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素增敏剂、CCK 1受体激动剂、瘦素受体激动剂、 参与糖异生和/或糖原分解的刺激的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂和钾通道开放剂，例 如W0 97/26265和W0 99/03861中公开的那些； ?降血压活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉 帕米或地尔硫卓，血管紧张素 All拮抗剂，例如和优选氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、恩布沙坦 或替米沙坦，ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、 奎诺普利、培哚普利或群多普利，β受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、 吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉 洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、 卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔，α受体阻滞剂，例如和优选 哌唑嗪，ECE抑制剂、rho激酶抑制剂和血管肽酶抑制剂，以及利尿剂，例如和优选袢利尿剂， 如呋塞米、布美他尼或托拉塞米，或噻嗪或噻嗪类利尿剂，如氯噻嗪或氢氯噻嗪或A1拮抗 剂，如1?010；1^11：1116、1'0110卩0行11;[116和31^-320; ?降低交感神经紧张的试剂，例如和优选利血平、可乐定或甲基多巴，或与钾通道 激动剂，例如和优选米诺地尔、二氮嗪、双肼苯哒嗪或肼苯哒嗪组合； ?具有抗血栓作用的试剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹 林、氯啦格雷、噻氯匹定、西洛他唑或双啼达莫，或抗凝血剂，如凝血酶抑制剂，例如和优选 希美加群、美拉加群、比伐卢定或克赛，GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单 抗，因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、依度沙班(DU-176b)、阿哌沙班、奥米沙班、非地沙 班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、？]\?-3112、￥]?-150、肝4-19824]\?-503982、]\01-17、]\0^-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428,与肝素或低分子量（LMW)肝 素衍生物或与维生素 K拮抗剂，例如和优选香豆素一起； ?醛固酮和盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通或依普利酮； ?加压素受体拮抗剂，例如和优选考尼伐坦、托伐普坦、利希普坦或沙他伐坦（SR-121463)； ?有机硝酸酯和NO供体，例如和优选硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山 梨酯、吗多明或SIN-1，或与吸入性NO组合； ? IP受体激动剂，例如和优选伊洛前列素、曲前列环素、贝前列素和SeleXipag(NS-304)； ?具有正性肌力活性的化合物，例如和优选强心苷(地高辛）、β-肾上腺素能和多巴胺 能激动剂，如异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺； ?钙增敏剂，例如和优选左西孟旦； ?抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)和/或环单磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯 酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是TOE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非， 和TOE 3抑制剂，如米力农； ?利钠肽，例如"心房利钠肽"（ANP、阿那立肽）、"B-型利钠肽"或"脑利钠肽"（BNP、奈 西立肽）、"C-型利钠肽"（CNP)和尿扩张素； ?鸟苷酸环化酶的NO-独立性但血红素依赖性刺激剂，尤其例如W0 00/06568、W0 00/ 06569、W0 02/42301 和WO 03/095451 中描述的化合物； ?鸟苷酸环化酶的NO-和血红素-独立性活化剂，尤其例如WO 01/19355、W0 01/ 19776、W0 01/19778、W0 01/19780、W0 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物； ?人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，例如西维来司他和DX-890 (Re 1 tran); ?抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂和多重激酶抑制剂，尤其是索 拉非尼、伊马替尼、吉非替尼和埃罗替尼;和/或 ?影响心脏能量代谢的化合物，例如依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪。
[0136] 在本发明中，特别优选的是包含本发明的化合物的至少一种和一种或多种选自 HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）、利尿剂、β-受体阻滞剂、有机硝酸酯和N0供体、ACE抑制剂、 血管紧张素 All拮抗剂、醛固酮和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、血小板聚集 抑制剂和抗凝血剂的附加活性物质的组合，以及它们用于治疗和/或预防上述疾病的用途。
[0137] 在本发明中特别优选的是包含本发明的化合物的至少一种和一种或多种选自肝 素、抗糖尿病剂、ACE抑制剂、利尿剂和抗生素的附加活性物质的组合，以及它们在用于促进 糖尿病伤口愈合和用于治疗和/或预防糖尿病四肢溃疡，特别是用于促进糖尿病足部溃疡 的伤口愈合的方法中的用途。
[0138] 在本发明中特别优选的是本发明的化合物的至少一种在用于促进糖尿病伤口愈 合和用于治疗和/或预防糖尿病四肢溃疡，特别是用于促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合的 方法中的用途，其中式（I)的化合物另外用于下列物理和/或局部疗法的一种或多种:伤口 处理，如包扎、清创、减轻体重及适当鞋类、PDGF(Regranex)、高压氧疗法、负压伤口治疗。
[0139] 本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如 通过口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜、经耳途径或作为植入物或 支架。
[0140] 本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
[0141] 适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式递送本发 明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂(未 包衣或包衣片剂，例如具有抗胃液或延迟溶出或不可溶并控制本发明的化合物的释放的包 衣）、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊(例如硬或软明胶胶 囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
[0142] 肠道外给药可以避开再吸收步骤实现(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内 或腰内途径)或在包括再吸收的情况下实现(例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途 径）。适合肠道外给药的给药形式尤其是溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的 注射和输液制剂。
[0143] 口服给药是优选的。
[0144] 在式（I)的化合物用于促进糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖尿病足部溃疡的 伤口愈合的示例性用途中，优选除口服给药外还以局部制剂的形式给药。
[0145] 对于其它给药途径，合适的实例是吸入药剂(包括粉末吸入器、喷雾器）、滴鼻剂、 鼻用溶液剂或喷雾剂;舌、舌下或口腔给药的片剂;薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、 阴道胶囊、含水混悬剂(洗剂、振荡混合物）、亲脂混悬剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如 贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
[0146] 本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰 性、无毒、适合药用赋形剂混合实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳 糖、甘露醇）、溶剂(例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、 聚氧山梨糖醇酐油酸酯(Polyoxysorbitanoleat))、粘合剂(例如聚乙烯基吡略烧酮）、合成 和天然聚合物(例如白蛋白）、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂(例如无机颜 料，例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
[0147] 本发明还提供包含至少一种本发明的化合物与优选一种或多种惰性无毒适合药 用赋形剂的药剂，及其用于上述用途的应用。
[0148] 通常证实在口服给药的情况下有利的是给予大约0.1至250毫克/24小时，优选0.1 至50毫克/24小时的量以实现有效结果。该剂量可分成每天多次给药。例如每天两次或三次 给药。
[0149] 然而，可能必须任选偏离所提及的量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物 质的响应、制剂类型和给药时间或时间间隔。
[0150] 本发明还提供用在治疗和/或预防原发和继发形式的糖尿病微血管病变、糖尿病 伤口愈合、糖尿病四肢溃疡，特别是促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合，糖尿病视网膜病变、 糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、外 周和心脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环 障碍、间歇性跛行和外周和自主神经病的方法中的如上所述的式(I)的化合物。
[0151] 本发明还提供用在治疗和/或预防原发和继发形式的心力衰竭、外周和心脏血管 病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、微循环障碍、间歇性跛行、外周和自 主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病四肢溃疡和CREST综 合征，以及用于糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合的方法中的 如上所述的式(I)的化合物。
[0152] 本发明还提供用于制备治疗和/或预防原发和继发形式的糖尿病微血管病变、糖 尿病伤口愈合、糖尿病四肢溃疡，特别是促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合，糖尿病视网膜病 变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、 外周和心脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循 环障碍、间歇性跛行和外周和自主神经病用的药剂的如上所述的式(I)的化合物。
[0153] 本发明还提供如上所述的式（I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防原发和继 发形式的心力衰竭、外周和心脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、 微循环障碍、间歇性跛行、外周和自主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视 网膜病变、糖尿病四肢溃疡和CREST综合征，以及用于糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖 尿病足部溃疡的伤口愈合的药剂的用途。
[0154] 本发明还提供包含如上所述的式(I)的化合物以及一种或多种惰性无毒适合药用 赋形剂的药剂。
[0155] 本发明还提供包含如上所述的式(I)的化合物以及一种或多种选自改变脂肪代谢 的活性物质、抗糖尿病剂、降血压剂、降低交感神经紧张的试剂、促进血液灌注和/或抗血栓 形成剂以及抗氧化剂、醛固酮和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、有机硝酸酯和 N0供体、IP受体激动剂、正性肌力活性化合物、钙增敏剂、ACE抑制剂、调节cGMP和cAMP的化 合物、利钠肽、鸟苷酸环化酶的NO-独立性刺激剂、鸟苷酸环化酶的NO-独立性活化剂、人中 性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量代谢的化合物、 趋化因子受体拮抗剂、P38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、降食欲剂、PAF-AH抑制 剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物的附加活性物质的药剂。
[0156] 本发明还提供用于治疗和/或预防原发和继发形式的糖尿病微血管病变、糖尿病 伤口愈合、糖尿病四肢溃疡，特别是促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合，糖尿病视网膜病变、 糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、外 周和心脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环 障碍、间歇性跛行和外周和自主神经病的如上所述的药剂。
[0157] 本发明还提供用于治疗和/或预防原发和继发形式的心力衰竭、外周和心脏血管 病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、微循环障碍、间歇性跛行、外周和自 主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病四肢溃疡和CREST综 合征，以及用于糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合的如上所述 的药剂。
[0158] 本发明还提供通过给予有效量的至少一种如上所述的式(I)的化合物或如上所述 的药剂来治疗和/或预防人和动物的原发和继发形式的糖尿病微血管病变、糖尿病伤口愈 合、糖尿病四肢溃疡，特别是促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合，糖尿病视网膜病变、糖尿病 肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状动脉微血管性心脏病、外周和心 脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间 歇性跛行和外周和自主神经病的方法。
[0159] 本发明还提供通过给予有效量的至少一种如上所述的式(I)的化合物或如上所述 的药剂来治疗和/或预防人和动物的原发和继发形式的心力衰竭、外周和心脏血管病、血栓 栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、微循环障碍、间歇性跛行、外周和自主神经 病、糖尿病微血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病四肢溃疡和CREST综合征， 以及用于糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖尿病足部溃疡的伤口愈合的方法。
[0160] 除非另行指明，下列试验和实施例中的百分比数据为重量百分比;份数为重量份。 溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积。"w/V'数据是指"重量/体积"。 例如，"10% w/v"是指:100毫升溶液或悬浮液包含10克物质。
[0161] 如果在下述本发明的合成中间体和实施例中以相应碱或酸的盐的形式给出化合 物，通过各自的制备和/或提纯方法获得的这种盐的确切化学计量组成通常未知。除非更详 细另行规定，名称和结构式上的加缀，如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"草酸盐"、"钠盐"或"X HC1"、"X CF3C00H"、"xC2〇42-"、"X Na+"在这种盐的情况下不应理解为化学计量，而是仅对所 含的成盐组分具有描述特性。
[0162] 如果通过所述制备和/或提纯方法以化学计量组成未知(如果具有特定类型）的溶 剂合物，例如水合物的形式获得合成中间体或实施例或其盐，这相应地适用。
[0163] A)实施例 缩写： ca. 大约 ⑶I 羰基二咪唑 d 天，双重锋(在NMR中） DC 薄层色谱法 DCI 直接化学电离(在MS中） dd 双重双峰(在NMR中） DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亚砜 DSC 二琥珀酰亚胺基碳酸酯 d. Th. 理论值的（收率） eq. 当量 ESI 电喷雾电离(在MS中） h 小时 HATU 0 -(7-氮杂苯并三唑-1-基)四甲基脲鑰六氟磷酸盐 HPLC 高压、高效液相色谱法 HV 高真空 LDA 二异丙基氨基化锂 m 多重峰(在NMR中） min 分钟 MS 质谱法 NMR 核磁共振谱法 PYBOP 苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)鱗六氟磷酸盐 q 四重峰(在NMR中） RP 反相（在HPLC中） RT 室温 Rt 停留时间（在HPLC中） s 单重峰(在NMR中） t 三重峰(在NMR中） T3P 丙基膦酸酐，50%浓度，在乙酸乙酯或DMF中 THF 四氢呋喃。
[0164] LC-MS 和 HPLC 方法: 方法 1 (LC-MS): 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm χ 1 mm;流动相A: 1升水+ 0.25毫升99%的甲酸，流动相Β: 1升乙腈+ 0.25毫升99%的 甲酸；梯度：〇·〇 min 90% A - 1.2 min 5% A - 2.0 min 5% A;炉：50°C;流速：0.40 ml/min;UV检测：210 - 400 nm。
[0165] 方法2 (LC-MS): 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm χ 1 mm;流动相A: 1升水+ 0.25毫升99%的甲酸，流动相B: 1升乙腈+ 0.25毫升99%的 甲酸；梯度：〇·〇 min 90% A - 1.2 min 5% A - 2.0 min 5% A;炉：50°C;流速：0.40 ml/min;UV检测：210 - 400 nm。
[0166] 方法3 (LC-MS): 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm;流动相A: 1升水+ 0.25毫升99%的甲酸，流动相B: 1升乙腈+ 0.25毫升99%的甲 酸；梯度：〇·〇 min 90% A - 1.2 min 5% A - 2.0 min 5% A 炉：50°C;流速：0.60 ml/min;UV检测：208 - 400 nm。
[0167] 方法4 (LC-MS): 仪器：具有 Waters UPLC Acquity 的Micromass Quattro Premier;柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 _ x 1 mm;流动相A: 1升水+ 0.5毫升50%的甲酸，流动相B: 1 升乙腈 + 0.5毫升50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A - 0.1 min 90% A - 1.5 min 10% A - 2.2 min 10% A;炉：50°C;流速：0.33 ml/min;UV检测：210 nm。
[0168] 方法5 (LC-MS): MS仪器：Waters (Micromass) Quattro Micro;HPLC仪器类型：Agilent 1100系列； 柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm;流动相A: 1 升水 + 0.5毫升50%的甲酸， 流动相B: 1升乙臆+ 0.5毫升50%的甲酸;梯度：0.0 min 100% A - 3.0 min 10% A - 4.0 min 10% A - 4.01 min 100% A (流速：2.5 ml) - 5.00 min 100% A;炉：50°C; 流速：2 ml/min;UV检测：210 nm〇
[0169] 方法6 (LC-MS): MS仪器类型：Waters ZQ;HPLC仪器类型：Agilent 1100系列；UV DAD;柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 _ x 4 mm;流动相A: 1升水+ 0.5毫升50%的甲酸，流动相B: 1升 乙腈 + 0.5毫升50%的甲酸；梯度：0.0 min 100% A - 3.0 min 10% A - 4.0 min 10% A - 4.1 min 100%;炉：55°C;流速：2 ml/min;UV检测：210 nm。
[0170] 方法7 (LC-MS): MS仪器：Waters (Micromass) QM;HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Agilent Z0RBAX Extend_C18 3.0 x 50 mm 3.5 micron;流动相A: 1 升水 + 0.01 摩尔碳酸鞍，流 动相B: 1 升乙臆；梯度：0·0 min 98% A - 0.2min 98% A - 3.0 min 5% A- 4.5 min 5%八;炉：40°(：;流速：1.75 1111/1^11;1^检测：210醒。
[0171] 方法8 (LC-MS): MS仪器：Waters (Micromass) Quattro Micro;HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱： YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm;流动相A: 1升水+ 0.01摩尔碳酸鞍，流动相B: 1升乙 腈;梯度：〇·〇 min 100% A - 2.75 min 5% A - 4.5 min 5% A;炉：40°C;流速：1.25 ml/min;UV检测：210 nm。
[0172] 方法9 (制备型HPLC): 柱：Waters XBridge，50 x 19 mm，10 ym，流动相A:水+ 0.5%氢氧化鞍，流动相 B:乙腈，5 min = 95% A，25 min = 50% A，38 min = 50% A，38.1 min = 5% A，43 min = 5% A，43.01 min = 95% A，48.0 min = 5% A;流速 20 ml/min，UV检测：210 nm〇
[0173] 方法10 (制备型HPLC): 柱：Waters XBridge，50 x 19 mm，10 μπι，流动相A:水，流动相B:乙腈，流动相 C:恒定+ 0.1%氢氧化铵，0·0 min 95% A -> 1 min = 95% A -> 6 min = 50% A -> 6.1 min 5 A -> 7.0 min 5% A -> 7.1 min 95% A -> 10.0 min 95%;流速 25 ml/min，UV检 测：210 nm。
[0174] 方法11 (制备型HPLC): 柱：Waters XBridge, 50 x 19 mm, 10 μπι,流动相A:水 + 0.5%氢氧化铵，流动相 B:乙腈，0·0 min 95% A -> 5.0 min = 95% A -> 25 min = 70% A -> 38 min = 70% A -> 38.1 min = 5% A -> 43 min = 5% A -> 43.01 min = 95% A -> 48.0 min = 95% A； 流速 20 ml/min, UV检测：210 nm〇
[0175] NMR数据被赋值，只要信号不被溶剂遮盖。
[0176] 所用微波反应器是Biotage Initiator?类型的仪器。
[0177] 起始化合物 实施例1A 4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将150克(753毫摩尔)4_氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和120克(903毫摩尔）1，2,3,4_四氢异 喹啉溶解在1500毫升THF中，并在该混合物的温度保持在大约30°C下加入239克（1129毫摩 尔)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌大约另外1小时，然后加入大约1000毫升饱和碳酸 氢钠溶液。用大约500毫升乙酸乙酯萃取。有机相用另外500毫升饱和碳酸氢钠溶液和200毫 升饱和氯化钠溶液洗涤。有机相然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这产生234克（理论值的 98%)目标产物，其不经进一步提纯即进一步加工。 I； 11： 1：; ^ me? MS ft# ： vll? CM： ΟΧΙ：#:： δ 1 t .4? fl>： I ：|m 3 II) ： i, ' i：?iy 3 JS - 2? tiSi, 1 ：i> 2JS < aJi. (sst, Ι:?|4；Λ ? 4;；3T,(fSi,：i： 1 il)
[0178] 实施例2A 2-(哌啶-4-基)-1,2，3,4-四氢异喹啉盐酸盐
将210克(664毫摩尔)来自实施例1A的化合物溶解在1600毫升二氯甲烷中，并在该混合 物的温度保持在25-30°C下加入830毫升在二氧杂环己烷中的（3318毫摩尔)4M氯化氢。在添 加大约1/3后产物开始结晶。在室温下搅拌大约另外20小时，然后加入大约2000毫升叔丁基 甲基醚。抽吸滤出所得沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤并在真空中干燥。这产生185克(理论值 的97%)白色固体状的目标产物。
[0179] 实施例3A4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1.73克(8.66毫摩尔)4_氧代哌啶-卜甲酸叔丁酯、1.95克（10.39毫摩尔)6-氟_1，2， 3，4-四氢异喹啉盐酸盐和3.02毫升（17.32毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺溶解在50毫升二氯 甲烷中，并加入大约10克分子筛（4A)。将该悬浮液在室温下搅拌1小时。然后加入2.75克 (12.99毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌大约18小时。为了后处理，用大约50毫 升二氯甲烷稀释并用大约100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。合并的水相用大约50毫升 二氯甲烷萃取一次。用大约500毫升乙酸乙酯萃取。有机相用另外500毫升饱和碳酸氢钠溶 液和200毫升饱和氯化钠溶液洗涤。合并的有机相然后经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。所得残 留物通过硅胶上的色谱法提纯（用环己烷/乙酸乙酯2:1 - 1:1洗脱）。这产生2.73克(理论 值的94%)目标产物。
[0180] 实施例4A 6-氟-2-(哌啶-4-基)-1，2,3,4_四氢异喹啉盐酸盐
将2.73克(8.16毫摩尔)来自实施例3A的化合物溶解在大约60毫升二氯甲烷中，并加入 10.2毫升在二氧杂环己烷中的（40.82毫摩尔)4M氯化氢。在室温下搅拌大约另外20小时，然 后加入大约100毫升二乙醚。抽吸滤出所得沉淀物，用二乙醚洗涤并在HV下干燥。这产生 2.24克(理论值的89%)白色固体状的目标产物。
[0181] 实施例5A 4-(6-甲氧基-3，4_二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于来自实施例3A的化合物，使2.59克（13.02毫摩尔)4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和 2.55克（15.62毫摩尔)6_甲氧基_1，2，3，4_四氢喹啉与4.14克（19.53毫摩尔)三乙酰氧基硼 氢化钠反应。这产生4.28克(理论值的91 %)目标产物。 H、S： R i^s-? MSi) sn,/
[0182] 实施例6A 6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2，3,4-四氢异喹啉盐酸盐
类似于来自实施例4A的化合物，使4.28克（11.86毫摩尔）来自实施例9A的化合物与 17.79毫克在二氧杂环己烷中的（71.15毫摩尔MM氯化氢反应。这产生3.50克（理论值的 92%)白色固体状的目标产物。
[0183] 实施例7A 6_[(2_甲氧基乙基)氨基]烟酸
将5.00克(31.7晕摩尔）6-氯烟酸、27.6毫升(317晕摩尔）2-甲氧基乙基胺和35毫升2-丙醇分成5份，在微波中在180°C下加热1小时。在冷却至室温后，合并这些批料并用500毫升 叔丁基甲基醚搅拌(ausgeriihrt)和滤出。将该固体置于30毫升水中并使用10%的乙酸酸化 至pH 4,抽吸滤出所得沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤并在HV下干燥，以产生2.20克（理论值 的35%)标题化合物。滤液浓缩至溶剂体积的大约1/3后，通过结晶产生另外1.00克（理论值 的16%)标题化合物。
[0184] 实施例8A 6-(吗啉-4-基)烟酸
5.00克(31.7毫摩尔)6-氯烟酸和27.7毫升(317毫摩尔)吗啉的混合物在回流下加热18 小时。在冷却至室温后，用叔丁基甲基醚搅拌并滤出。将该固体置于少量水中并使用10%的 乙酸酸化至pH 4,抽吸滤出所得沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤并在真空干燥箱中干燥，以产 生5.94克(理论值的85%)标题化合物。
[0185] 实施例9A
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基](6-氟吡啶-3-基）甲酮
将13.8毫升(79毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺添加到2.23克（15.8毫摩尔)6_氟烟酸和 4.00克（15.8毫摩尔）来自实施例2A的化合物在100毫升乙腈中的混合物中。然后逐滴加入 11.1毫升（19毫摩尔）T3P(在乙酸乙酯中的50重量%溶液），并在室温下搅拌18小时。为了后 处理，加入50毫升饱和碳酸氢钠溶液，并搅拌10分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有 机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。这产生3.64克(理论值的66%)标题化合物。
[0186] 实施例10Α
[4-(6-氟-3，4-二氢异喹啉-2 (1Η)-基)哌啶-1 -基](6-氟吡啶-3-基）甲酮
将1.7毫升(9.9毫摩尔)Ν，Ν-二异丙基乙基胺添加到398毫克（2.8毫摩尔）6_氟烟酸和 867毫克（15.8毫摩尔）来自实施例4Α的化合物在40毫升乙腈中的混合物中。然后逐滴加入 2.0毫升(3.4毫摩尔）Τ3Ρ(在乙酸乙酯中的50重量%溶液），并在室温下搅拌18小时。为了后 处理，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫 酸镁干燥，过滤并浓缩，以产生724毫克(理论值的71%)标题化合物。
[0187] 实施例11A (6-氟吡啶-3-基）[4-(6-甲氧基-3，4_二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]甲酮
将1.6毫升(9.4毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺添加到377毫克(2.7毫摩尔)6_氟烟酸和 853毫克（2.7毫摩尔）来自实施例6A的化合物在30毫升乙腈中的混合物中。然后逐滴加入 1.9毫升(3.2毫摩尔）T3P(在乙酸乙酯中的50重量%溶液），并在室温下搅拌18小时。为了后 处理，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫 酸镁干燥，过滤并浓缩。然后通过制备型HPLC [方法9]提纯。分离出203毫克(理论值的21%) 标题化合物。
[0188] 实施例12Α 6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)烟酸乙酯
将15克(81毫摩尔）6_氯烟酸乙酯溶解在150毫升乙腈中，并加入39克碳酸钾(283毫摩 尔）。然后加入23克（121 毫摩尔）根据Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，4512-4515制备 的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐并将该混合物在60°C下搅拌18小时。该配制品然后用 水搅拌并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，滤出并浓缩。分离出18克 (理论值的92%)所需化合物，其不经进一步提纯即直接进一步反应。
[0189] 实施例13A 6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3.3 ]庚-6-基)烟酸
将18.4克(74毫摩尔)来自实施例12A的化合物最初装载在150毫升乙醇中，加入148毫 升1摩尔浓度的氢氧化钠溶液并在室温下搅拌5小时。浓缩该配制品，然后最初溶解在大约 150毫升水中，然后用1摩尔浓度的盐酸调节至pH 5。滤出沉淀产物并用水洗涤。分离出12.6 克(理论值的77%)标题化合物。
[0190] 实施例14A
[6-(2,6_二甲基)吗啉-4-基]烟酸甲酯(顺式和反式异构体）
将250毫克（1.5毫摩尔)6_氯烟酸甲酯最初装载在3毫升乙腈中，加入705毫克(5.1毫摩 尔)碳酸钾和252毫克(2.2毫摩尔）2,6_二甲基吗啉并在60°C下搅拌20小时。然后加入水，用 乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，随后滤出，然后浓缩。粗产物在硅胶上提纯(流动相： 环己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。分离出226毫克(理论值的62%)赝式龙沟#和64毫克(理 论值的18%)友式龙沟#。
[0191] 实施例15A 6-(2,6_二甲基吗啉-4-基)烟酸(靨式龙沟# )
将124毫克(0.3毫摩尔)来自实施例14A的化合物-履式异沟# -最初装载在2毫 升甲醇/THF 1/1中，然后加入0.5毫升2摩尔浓度的氢氧化钠溶液。在70°C下搅拌1小时。浓 缩该配制品并置于水中。该混合物随后用1摩尔浓度的盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取 两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。分离出106毫克(理论值的91%)目标化 合物，其不经进一步提纯即进一步反应。
[0192] 实施例16A 6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)烟酸(友式龙沟#)
将64毫克(0.3毫摩尔)来自实施例14A的化合物-友式异沟#-最初装载在2毫升 甲醇/THF 1/1中，然后加入0.3毫升2摩尔浓度的氢氧化钠溶液。在70°C下搅拌1小时。浓缩 该配制品并置于水中。随后用1摩尔浓度的盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取两次。合并的 有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。分离出23毫克(理论值的31%)目标化合物，其不经进 一步提纯即进一步反应。
[0193] 实施例17A 6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)烟酸甲酯
将250毫克（1.5毫摩尔）6_氯烟酸甲酯最初装载在3毫升乙腈中，加入1007毫克（7.3毫 摩尔）碳酸钾和331毫克（2.2毫摩尔）2,2_二甲基吗啉盐酸盐并在60°C下搅拌20小时。然后 加入水并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上提纯(流动 相：环己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。这分离出179毫克产物(理论值的49%)。
[0194] 实施例18A 6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)烟酸
将179毫克(0.72毫摩尔)来自实施例17A的化合物最初装载在2毫升甲醇/THF 1/1中， 然后加入0.72毫升2摩尔浓度的氢氧化钠溶液。在70°C下搅拌1小时。浓缩该配制品并置于 水中。随后用1摩尔浓度的盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠 干燥，过滤并浓缩。分离出100毫克(理论值的60%)目标化合物，其不经进一步提纯即进一步 反应。
[0195] 实施例19A 6-[2-(三氟甲基）吗啉-4-基]烟酸甲酯
将250毫克（1.5毫摩尔)6_氯烟酸甲酯最初装载在3毫升乙腈中，加入705毫克(5.1毫摩 尔)碳酸钾和331毫克(2.2毫摩尔）2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐（1:1)并在60°C下搅拌20小时。 然后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上提纯(流 动相：环己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。这分离出47毫克(理论值的11%)产物。
[0196] 实施例20A 6-[2-(三氟甲基）吗啉-4-基]烟酸
将46毫克(0.16毫摩尔)来自实施例19A的化合物最初装载在2毫升甲醇/THF 1/1中，然 后加入0.16毫升2摩尔浓度的氢氧化钠溶液。在70°C下搅拌1小时。浓缩该配制品并置于水 中。然后用1摩尔浓度的盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。分离出45毫克(理论值的44%)目标化合物，其不经进一步提纯即进一步反 应。
[0197] 实施例21A 6- (2-硫杂-6-氮杂螺[3.3 ]庚-6-基)烟酸甲酯
将250毫克（1.5毫摩尔)6-氯烟酸甲酯最初装载在3毫升乙腈中，加入705毫克(5.1毫摩 尔)碳酸钾和173毫克（1.5毫摩尔）2_硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷并在60 °C下搅拌20小时。然 后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上提纯(流动 相：环己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。这分离出307毫克(理论值的84%)标题化合物，其直接进 一步反应。
[0198] 实施例22A 6- (2，2-二氧化-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3 ]庚-6-基)烟酸甲酯
将0.25毫升水添加到1.2克(5.6毫摩尔)氧化铝中，接着加入7毫升二氯甲烷。将0.74克 (1.2毫摩尔）0x〇ne(过氧化单硫酸钾三合盐)和0.30克（1.2毫摩尔）来自实施例21A的化合 物添加到该悬浮液中。然后在回流下搅拌1小时。将该配制品冷却至室温，过滤并浓缩。使用 所得粗制混合物再重复整个程序一次。在回流下搅拌1小时后，再过滤并用二氯甲烷充分洗 涤。在浓缩和在HV下干燥后从该滤液中分离出总共182毫克（理论值的44%)纯度80%的目标 化合物，其直接进一步反应。
[0199] 实施例23A 6_ (2，2_二氧化_2_硫杂_6_氣杂螺[3.3 ]庚_6_基)烟酸
将182毫克(0.65毫摩尔)来自实施例22A的化合物最初装载在2毫升甲醇/THF 1/1中， 然后加入0.65毫升2摩尔浓度的氢氧化钠溶液。在70°C下搅拌1小时。浓缩该配制品并置于 水中。随后用1摩尔浓度的盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠 干燥，过滤并浓缩。分离出138毫克(理论值的80%)标题化合物，其不经进一步提纯即进一步 反应。
[0200] 实施例 实施例1
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]{6-[(2_甲氧基乙基)氨基]吡啶_3_基}甲 酮
将0.44毫升(2.5毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺和0.39毫升(0.66毫摩尔)T3P(在乙酸乙 酯中的50重量％的溶液）添加到100毫克（0.51毫摩尔）来自实施例7Α的化合物和154毫克 (0.61毫摩尔）来自实施例2Α的化合物在3.0毫升乙腈中的混合物中，然后在室温下搅拌18 小时。为了后处理，加入2毫升饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟，经Extrelut滤筒过滤，用乙 酸乙酯洗脱并浓缩滤液。所得粗产物通过制备型HPLC [方法9]提纯，以分离出83毫克(理论 值的39%)标题化合物。
[0201] 实施例2
[4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]{6-[(2_甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}甲酮
将0.444毫升(2.5毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺和0.387毫升(0.66毫摩尔)T3P(在乙酸 乙酯中的50重量%的溶液)添加到100毫克(0.510毫摩尔)来自实施例7Α的化合物和188毫克 (0.612毫摩尔)来自实施例4Α的化合物在3.0毫升乙腈中的混合物中，然后在室温下搅拌18 小时。为了后处理，加入2毫升饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟，经Extrelut滤筒过滤，用乙 酸乙酯洗脱并浓缩滤液。所得粗产物通过制备型HPLC [方法9]提纯，以分离出64毫克(理论 值的30%)标题化合物。
[0202] 实施例3
[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲酮
将0.314毫升（1.8毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺和0.252毫升(0.432毫摩尔)T3P(在乙 酸乙酯中的50重量％的溶液)添加到75毫克(0.360毫摩尔）来自实施例8Α的化合物和109毫 克(0.432毫摩尔)来自实施例2Α的化合物在2.5毫升乙腈中的混合物中，然后在室温下搅拌 18小时。为了后处理，加入2毫升饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟，经Extrelut滤筒过滤，用 乙酸乙酯洗脱并浓缩滤液。所得粗产物通过制备型HPLC [方法9]提纯，以分离出104毫克 (理论值的70%)标题化合物。
[0203] 实施例4
[4-(3，4_二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲酮
将150毫克(0.40毫摩尔)来自实施例9A的化合物、108毫克(0.80毫摩尔)硫代吗啉1，1-二氧化物和〇. 35毫升(2.0毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺在1.4毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的 混合物在微波中在220 °C下加热2.5小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃 取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残留物通 过制备型HPLC [方法9 ]提纯，以分离出86.0毫克(理论值的46%)标题化合物。
[0204] 实施例5
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1!0-基)哌啶-1-基]{6-[(210-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基] P比啶_3_基}甲酮
将100毫克(0.23毫摩尔）来自实施例9A的化合物、102毫克(0.884毫摩尔）（2R)-2-(甲 氧基甲基)吡咯烷和0.348毫升(2.0毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺在1.4毫升N-甲基-2-吡咯 烷酮中的混合物在微波中在180 °C下加热1.5小时。在冷却至室温后，该反应混合物直接通 过制备型HPLC [方法9 ]提纯，以分离出110毫克(理论值的80%)标题化合物。
[0205] 实施例6 1-(5-{[4-(3,4_二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]羰基m[:啶-2-基)-D-脯氨酸
将300毫克(0.88毫摩尔）来自实施例9A的化合物、203毫克（1.77毫摩尔）D-脯氨酸和 0.77毫升(4.4毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺在3.0毫升2-丙醇中的混合物在微波中在120°C 下加热5小时。在冷却至室温后，浓缩该反应混合物，然后通过制备型HPLC [方法10]提纯， 以分离出265毫克(理论值的69%)标题化合物。
[0206] 实施例7
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基）哌啶-1-基](6-{[(2S)-1-羟基丁烷-2-基]氨基}吡 啶-3-基）甲酮
将100毫克(0.30毫摩尔)来自实施例9A的化合物、53毫克(0.59毫摩尔）（S)-( + )-2-氨 基-1-丁醇和0.257毫升（1.5毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺在1.0毫升2-丙醇中的混合物在 微波中在180 °C下加热1小时，然后在200 °C下加热3小时。在冷却至室温后，浓缩该反应混合 物，粗产物在硅胶上色谱提纯（用二氯甲烷/甲醇98:2 - 80:20洗脱）。所得产物通过制备型 HPLC [方法11 ]再提纯，以分离出37毫克(理论值的22%)标题化合物。
[0207] 实施例8
[4-(6-氟-3，4_二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶- 3-基]甲酮
将70毫克（0.20毫摩尔）来自实施例10A的化合物和54毫克3-甲氧基吡咯烷盐酸盐 (0.40毫摩尔）溶解在0.8毫升N-甲基-2-吡咯烷酮和0.2毫升N，N-二异丙基乙基胺(0.98毫 摩尔）中，并在微波中在180°C下搅拌45分钟。该配制品然后用甲醇稀释并通过制备型HPLC [方法9]提纯。这分离出63毫克(理论值的73%)标题化合物。
[0208] 实施例9
[4-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡 啶-3-基]甲酮
将80毫克（Ο . 20毫摩尔）来自实施例11A的化合物和68毫克3-甲氧基吡咯烷盐酸盐 (0.49毫摩尔）溶解在0.8毫升Ν-甲基-2-吡咯烷酮和0.2毫升Ν，Ν-二异丙基乙基胺（1.18毫 摩尔，6.0当量）中，并在微波中在180Γ下搅拌45分钟。该配制品然后用甲醇稀释并通过制 备型HPLC [方法9 ]提纯。分离出67毫克(理论值的75%)标题化合物。
[0209] 实施例10
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1Η)_基)哌啶-1-基][6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡 啶-3-基]甲酮
将12.6克(57.2毫摩尔)来自实施例13A的化合物和16.5毫克(57.2毫摩尔)来自实施例 2A的化合物溶解在250毫升乙腈中，并加入50毫升N，N-二异丙基乙基胺(286.1毫摩尔）。然 后逐滴加入41毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（68.7毫摩尔），并在室温下搅拌18小 时。在浓缩溶剂后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中。在10分钟后，用水稀释并用乙 酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩滤液。残留物用30毫升甲 醇搅拌，然后用250毫升二乙醚稀释。在30分钟后，滤出沉淀产物并用甲醇和二乙醚(4/1)的 混合物洗涤。分离出15.7克产物(理论值的66%)。
[0210] 实施例11
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基] 甲酮(靨式龙沟# )
将173毫克(0.73毫摩尔)来自实施例15A的化合物和212毫克(0.73毫摩尔)来自实施例 2A的化合物最初装载在2毫升乙腈中，并加入0.64毫升N，N-二异丙基乙基胺(3.66毫摩尔）。 然后逐滴加入0.52毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（0.88毫摩尔）并在室温下搅拌18 小时。在真空中浓缩后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中。在10分钟后，用水稀释并 用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC [方法9]提纯。分离出238毫克(理论值的75%)目标化合物。
[0211] 实施例12
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基] 甲酮(友式龙沟# )
将23毫克(0.10毫摩尔)来自实施例16A的化合物和28毫克(0.10毫摩尔)来自实施例2A 的化合物最初装载在2毫升乙腈中，并加入0.09毫升N，N-二异丙基乙基胺(0.49毫摩尔）。然 后逐滴加入0.07毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）(0.12毫摩尔），并在室温下搅拌18小 时。在真空中浓缩后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中。在10分钟后，用水稀释并用 乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC [方 法9 ]提纯。分离出16毫克(理论值的37%)目标化合物。
[0212] 实施例13
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基] 甲酮
将100毫克(0.42毫摩尔)来自实施例17A的化合物和122毫克(0.42毫摩尔)来自实施例 2A的化合物最初装载在2毫升乙腈中，并加入0.37毫升N，N-二异丙基乙基胺(2.12毫摩尔）。 然后逐滴加入0.30毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（0.51毫摩尔），并在室温下搅拌18 小时。在真空中浓缩后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中。在1 〇分钟后，该混合物用 水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备 型HPLC [方法9 ]提纯。分离出134毫克(理论值的73%)标题化合物。
[0213] 实施例14
[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)_基）哌啶-1-基]{6-[2-(三氟甲基）吗啉-4-基]吡啶-3-基}甲酮
将45毫克(0.16毫摩尔）来自实施例20A的化合物和47毫克(0.16毫摩尔)来自实施例2A 的化合物最初装载在2毫升乙腈中，并加入0.14毫升N，N-二异丙基乙基胺(0.82毫摩尔）。然 后逐滴加入0.12毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）(0.20毫摩尔），并在室温下搅拌18小 时。在真空中浓缩后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中。在10分钟后，用水稀释并用 乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC [方法9]进 行粗产物的提纯。分离出42毫克(理论值的54%)目标产物。
[0214] 实施例15
[4-(3,4-二氛异卩奎琳-2( 1H)-基)呢陡基][6-(2，2-二氧化_2 -硫杂氣杂螺[3.3] 庚-6-基)吡啶-3-基]甲酮
将138毫克(0.51毫摩尔)来自实施例23A的化合物和149毫克(0.51毫摩尔)来自实施例 2A的化合物最初装载在2毫升乙腈中，并加入0.45毫升N，N-二异丙基乙基胺(2.57毫摩尔）。 然后逐滴加入0.37毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（0.62毫摩尔），并在室温下搅拌18 小时。在真空中浓缩后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中。在10分钟后，用水稀释并 用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC [方法9] 进行粗产物的提纯。分离出140毫克(理论值的55%)目标产物。
[0215] B)生理效力的评估 可以在下列检测系统中证实本发明的化合物用于治疗心血管疾病的适用性： H)体外检测 B-la)对肾上腺素能受体的拮抗 使用另外也重组表达mtAeq(线粒体水母蛋白）的重组人α1Α受体CH0细胞系测试对肾上 腺素能受体α1Α的拮抗。使用另外也重组表达mtAeq的重组人a2A-Gal6受体融合蛋白CH0细胞 系(PerkinElmer Life Sciences)测试对肾上腺素能受体a2A的诘抗。使用另外也重组表达 mtAeq的重组人a2B受体CH0细胞系（PerkinElmer Life Sciences)测试对肾上腺素能受体 a2B的诘抗。使用另外也重组表达嵌合G蛋白（Gaqi3)和mt0b(线粒体螅蛋白（Obelin))的重组 人a 2C受体CH0细胞系测试对肾上腺素能受体a2C的拮抗。
[0216] 该细胞在另外含有10% (v/v)灭活胎牛血清、1 mM丙酮酸钠、0.9 mM碳酸氢钠、50 U/ml青霉素、50 μg/ml链霉素、2.5 μg/ml两性霉素 B和1 mg/ml遗传霉素的含L-谷氨酰胺的 Dulbecco改良Eagle培养基/NUT mix F12中在37°C和5% C02下培养。该细胞用无酶Hank基 细胞解离液传代。使用的所有细胞培养试剂来自Invitrogen (Carlsbad, USA)。
[0217]在白色384孔微滴定板上进行发光测量。在25微升体积中铺板2000个细胞/孔并在 含腔肠素 (α2Α和CI2B: 5 ug/mhawc^Pa%: 2.5 μg/ml)的细胞培养基中在30°C和5% C〇2下培 养1天。将试样物质的连续稀释液(10微升)添加到细胞中。在5分钟后，将去甲肾上腺素添加 到细胞中（35微升;最终浓度:20 nM(aWc^Pa2C)或200 ηΜ(α24Ρα2Β))，并在不透光箱中使用 CCD(电荷親合器件)摄像机(Hamamatsu Corporation, Shizuoka,日本)测量发射的光50 秒。测试受试物质直至10 μΜ的最大浓度。由相应的剂量响应曲线计算IC5Q值。对肾上腺素能 受体CX2C的诘抗的结果显不在表1中：
[0218] B-lb)对人α?-和α2_肾上腺素能受体的结合研究 为了制备具有人^-和^-肾上腺素能受体的细胞膜，将稳定过表达^-和^-肾上腺素 能受体的CH0细胞裂解，然后施以差速离心。在使用Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk)在结合缓冲液(50 mM三(羟基甲基)氨基甲烷/1 N盐酸，5 mM氯化镁，pH 7.4)中裂解 后，该匀浆在1000 g和4°C下离心10分钟。弃置所得沉降物，并将上清液在20000 g和4°C下 离心30分钟。弃置上清液，将沉降物再悬浮在结合缓冲液中并储存在-70°C下直至结合试 验。对于结合试验，放射性配体 3Η-ΜΚ-912(2·2 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer)(对a2C-adrRez而言为0.4 nM和对a2A_adrRez而言为 1 ηΜ)、0·25 ηΜ Μ-哌唑嘆（aiAc_adrRez;2.6 -3.3 TBq/mmol, PerkinElmer)、。· 25 ηΜ Μ-萝芙素（a2B-adrRez，2.6 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer)在96孔过滤板(FC/B玻璃纤维，Multiscreen Millipore)中在结合缓冲液 (总试验体积0.2毫升）中在受试物质存在下在30°C下用5 - 20 yg细胞膜培养60分钟。通过 抽吸未结合的放射性，终止该培养，然后用结合缓冲液洗涤这些板，随后在40°C下干燥1小 时。然后加入液体闪烁体(Ultima Gold, PerkinElmer)并在液体闪烁计数器(Microbeta， Wallac)中测量留在板上的放射性。非特异性结合被定义为在1-10 μΜ WB-4101(a2C-adrRez 和a2A-adrRez)、哌唑嗪(a2B-adrRez和a1AC-adrRez)(都来自Sigma)存在下的放射性并通常 为结合的总放射性的〈25%。使用程序GraphPad Prism Version 4.0测定结合数据（IC5Q和解 离常数Ki)。
[0219] &-2)体内检测 B_2a)在离体大鼠尾动脉上的松弛测量 雄性Wistar大鼠（200-250 g)用二氧化碳安乐死。准备尾动脉并在Krebs-Henseleit缓 冲液中在4°C下培养 17小时（以mmol/1 计的组成:NaCl 112、KC1 5.9、CaCl2 2.0、MgCl2 1.2、 NaH2P04 1.2、NaHC03 25、葡萄糖11.5)。将动脉切成2毫米长的环，转移到装有5毫升Krebs-Henseleit缓冲液并与血管张力测定仪(Draht_Myograph)(DMT,丹麦)相连的器官浴中。将 该缓冲液升温至27°C并鼓入95% 02，5%⑶2。在各实验前，通过添加含钾的Krebs-Henseleit溶液(50 mmol/1 KC1)，测试该制品的响应性。在60分钟平衡期后，用30 nmol/1 UK 14.304诱发血管环的收缩。然后以递增浓度累积添加受试物质。作为UK 14.304诱发的 收缩的降低，显示松弛。
[0220] B_2b)血液动力学CHF大鼠 雄性老年Wistar、ZDF/Crl_Lepr fa/fa、SHR-SP 或Sprague Daw ley大鼠 （Charles River;250 - 300 g)在麻醉笼中用5%异氟烷麻醉，插管，然后人工呼吸(频率:60次呼吸/分 钟；吸气呼气比：5〇:50 ;呼气末正压：1〇11!12〇;潮气量：1〇1111/1^体重#1〇2:0.5 ;2%异氟 烷）。通过加热垫使体温保持在37-38°C。作为止痛剂皮下给予0.05 mg/kg Temgesic。为了 血液动力学测量，将大鼠切开气管并人工呼吸(速率:60次呼吸/分钟；吸气呼气比：50 :50; 呼气末正压：1 cmH20;-次呼吸体积：10ml/kg体重;FI02: 0.5;2%异氟烷）。通过异氟烷 吸入麻醉保持麻醉。使用Millar微端导管(Millar SPR-320 2F)经左颈动脉测定左室压力。 作为衍生参数测定收缩期左室压力（sLVP)、舒张末期心室压力（LVEDP)、收缩力（+dPdt)和 松弛力（_dPdt)。在血液动力学测量后，取出心脏并测定右心室与左心室（包括隔膜）的比 率。此外，获得血浆样品以测定血浆生物标志物和血浆物质浓度。
[0221] B_2c)大鼠的血流量和血压的测量 体重250 - 350 g的Wistar大鼠 （Hsd Cpb:Wu)或体重330 - 520 g的ZDF大鼠（ZDF/ Cr 1-Lepr fa/fa)用在氧气/笑气混合物(40:60)中的2.5%异氟烷麻醉。为了测定颈动脉和 股动脉中的血流量，使麻醉大鼠处于仰卧位，然后小心暴露出左颈动脉和右股动脉。通过在 血管处安装流量探针(Transonic Flowprobe)，测量血流量。通过将PE50动脉导管引入左股 动脉，测定血压和心率(Transducer Ref. 5203660:来自Braun CH)。以弹丸注射或连续输 液形式经左股静脉中的静脉导管给予物质。
[0222]在准备好动物后，等待5分钟基线间隔。然后开始输注AR a2C拮抗剂。在稳态下(实 验开始后32分钟），相对于初始流量测定股流量(％差异）。
[0223] B_2d)促进血液灌注物质的检测(血液动力学) 为了降低灌注，在无菌条件下结扎麻醉(例如通过异氟烷、安氟醚吸入麻醉)大鼠（例如 Z D F / C r 1 - L e p r f a / f a )的右髂外动脉。根据动物的侧支化程度 (Kollateralisierungsgrad)，另外必须结扎股动脉以降低灌注。在手术后或预防性地，用 受试物质通过口服、灌胃（胃管或饲料或饮用水摄取）、腹腔内、静脉内、动脉内、肌肉内、吸 入或皮下治疗受试动物。受试物质每天一次或多次肠内或肠道外给药最多50周，或经皮下 植入的渗透微型栗(例如Alzet栗)连续给药。在实验过程中，记录下肢的微灌注和温度。在 此，在麻醉下，将热敏激光多普勒探头(Periflux)胶粘到大鼠爪子上，以测量微灌注和皮肤 温度。根据试验程序，取出样品，如血液（临时诊断）和其它体液、尿或器官以进行进一步体 外检查，或为了记录血液动力学，经颈动脉中的导管测量血压和心率。在实验结束时，无痛 处死动物。
[0224] B_2e)促进血液灌注物质的检测(微循环) 在糖尿病(ZDFfa/fa)和健康大鼠(Wistar)中，在麻醉条件(异氟烷麻醉)下在爪底安装 激光多普勒探头以测量皮肤微循环。受试动物用受试物质口服治疗一次。在实验过程中，连 续记录下肢的微灌注和温度。在此，将热敏激光多普勒探头(Periflux，02C)胶粘到动物爪 子上，以测量其上的微灌注和皮肤温度。在受试物质口服给药后30分钟在两爪上测量微循 环测量值。由这些数据计算平均值并与安慰剂治疗的动物相比较。显示最小有效剂量 (MED)一一其中受试物质表现出与安慰剂相比显著改善的微循环，和与安慰剂相比在此剂 量下微循环的提高系数。还给出使皮肤温度显著提高的MED(ttest)。
[0225] 实施例8的肾上腺素能受体a2C拮抗剂和对比物质〇RM12741(来自Orion的AR a2c拮 抗剂)的微循环数据显示在表2中：
[0226] B_2f)转轮试验中的促进血液灌注物质的检测(运动功能)
为了测定运动功能，在转轮上检查小鼠（例如eNOS敲除小鼠、野生型小鼠 C-57 B16或 ApoE敲除小鼠）的运动行为。为了使小鼠习惯于自行使用转轮，在实验开始前4-5周，将动物 单独放在具有转轮的笼中并训练。在实验开始前2周，通过光电池借助计算机记录小鼠在转 趁中的运动，并测定各种跑动参数，例如每日跑动距离、每次覆盖距离以及它们在一天内的 时间分布。根据它们的自然跑动行为，将动物随机分组(8-12个动物）（对照组、假手术组和 一个或多个物质组）。在2周适应(Einlauf)期后，为了降低后腿中的灌注，在麻醉下和在无 菌条件下（例如通过异氟烷吸入麻醉)结扎两侧的股动脉。在手术后或预防性地，用受试物 质通过口服、灌胃（胃管或饲料或饮用水摄取）、腹腔内、静脉内、动脉内、肌肉内、吸入或皮 下治疗受试动物。受试物质每天一次或多次肠内或肠道外给药最多5周，或经皮下植入的渗 透微型栗连续给药。在手术后数周内监测并记录动物的跑动行为。在实验结束时，无痛处死 动物。根据试验程序，取出样品，如血液和其它体液或器官以进行进一步体外检查（参见 Vogelsberger Neue Tiermodelle fiir die Indikation Claudicatio Intermittens (袖 珍本），出版商：VVB Laufersweiler Verlag (March 2006)，ISBN-10: 383595007X， ISBN-13: 978-3835950078)。
[0227] B~2g)促进血、液灌注物质的检测(阻断压(Verschlussdruck)的测量) 为了降低灌注，在无菌条件下结扎麻醉(例如通过异氟烷吸入麻醉)大鼠（例如ZDF大 鼠）的右髂外动脉。根据动物的侧支化程度，另外必须结扎股动脉以降低灌注。在手术后或 预防性地，用受试物质通过口服、灌胃（胃管或饲料或饮用水摄取）、腹腔内、静脉内、动脉 内、肌肉内、吸入或皮下治疗受试动物。受试物质每天一次或多次肠内或肠道外给药最多5 周，或经皮下植入的渗透微型栗(例如Alzet栗)连续给药。在手术前(在随机化后)和在手术 后每周一次经最多2个月测量动物的阻断压。在此，在麻醉下，围绕大鼠后腿放置充气臂带 (Manschette)，并将温度可调的激光多普勒探头(Perif lux)胶粘在爪子上。将臂带充气直 至激光多普勒探头不再测量到任何血流量。然后连续逐级降低臂带中的压力并测定再检测 到血流量时的压力。根据试验程序，取出样品，如血液(临时诊断)和其它体液或器官以进一 步体外检查。在实验结束时，无痛处死动物（参见Vogelsberger Neue Tiermodelle fiir die Indikation Claudicatio Intermittens (袖珍本），出版商：VVB Laufersweiler Verlag (March 2006)， ISBN-10: 383595007X， ISBN-13: 978-3835950078)。
[0228] B_2h)影响伤口愈合的物质的检查(溃疡模型) 为了诱发浅表伤口，用异氟烷麻醉糖尿病小鼠（db/db，即BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb /J小鼠）。在已除毛并已消毒的皮肤区域的左侧上制作连续损伤（10 mm x 10 mm)。 然后将动物随机分成不同的测试组。在所有组中，用绷带（Systagenix Wound Management, UK)包扎伤口。每天(从制作伤口后1天起)通过管饲（200 μL，注射用载体=10% EtOH + 30% PEG400 + 60%水)所示剂量的物质治疗动物。在第4、8、12、16和20天，将动物麻醉，除 去绷带并使用数码照片测量伤口尺寸。通过自动校准平面法评估照片。
[0229] 实施例4的化合物的结果作为实验过程中的剩余伤口尺寸显示在图1中。为此，所 有个体值都参考制作伤口那天的个体动物以百分比表示。显示平均值+/- SEM。
[0230] B_2i)影响肾功能的物质的检查 在患有急性或疾病相关的肾损伤的动物(例如STZ大鼠、ZDF大鼠、具有D0CA植入物的 ZDF大鼠、UU0肾损伤模型、肾小球肾炎模型、糖尿病、动脉粥样硬化冲，在用受试物质连续 治疗前或期间以规则间隔进行利尿。用受试物质通过口服、灌胃（胃管或饲料或饮用水摄 取）、腹腔内、静脉内、动脉内、肌肉内、吸入或皮下治疗受试动物。受试物质每天一次或多次 肠内或肠道外给药，或经皮下植入的渗透微型栗(例如Alzet栗)连续给药。在整个试验持续 期间，测定血浆和尿参数。
[0231] B_2j)麻醉犬中的血液动力学 使用两种性别和体重25-35 kg的健康Mongrel?犬（Marshall BioResources, Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA)或患有心力衰竭的Mongrel? 犬。通过 25 mg/kg 硫喷 妥钠(Trapanal?)和0.15 mg/kg阿库氯铵(Alloferin?)的缓慢静脉给药开始麻醉并在实验 过程中通过连续输注0.04 mg/kg*h芬太尼（Fentanyl?)、0.25 mg/kg*h氟哌利多 (Dihydrobenzperidol?)和15 yg/kg/h阿库氯铵(Alloferin?)维持。在插管后，通过呼吸机 以恒定呼吸体积使动物呼吸以实现大约5%的呼气末C0 2浓度。用富含大约30%氧气(常氧）的 室内空气进行呼吸。为了测量血液动力学参数，将充满液体的导管植入股动脉以测量血压。 将具有两个腔的Swan-Ganz?导管经颈静脉以血流导向方式引入(eingeschlemmt)肺动脉 (远端腔用于测量肺动脉中的压力，近端腔用于测量中心静脉压）。使用在导管末端的温度 传感器，测定连续心输出量(CC0)。在各种血管床，如冠状动脉、颈动脉或股动脉上通过在各 血管处安装流量探针（Transonic Flowprobe)测量血流量。在将微端导管（Millar? Instruments)经颈动脉引入左心室后测量左心室中的压力，并由其推导出作为收缩力的量 度的dP/dt比。作为累积剂量/活性曲线(弹丸或连续输液），物质经股静脉静脉给药或在十 二指肠内给药。借助压力传感器/放大器和作为数据采集软件的PONEMAHSB录和评估血液 动力学信号。
[0232] 为了诱发心力衰竭，在无菌条件下将起搏器植入犬中。在用戊巴比妥钠（15至30 mg kg-Ι静脉）引发麻醉和随后插管和随后通气（室内空气；Sulla 808，DrSger?,德国） 后，通过连续输注戊巴比妥（1-5 mg kg< IT1)和芬太尼（10-40 yg kg^1 IT1)维持麻醉。经左 颈静脉的切口（Insertion)植入起搏器电缆(Setrox S60?, Biotronik,德国）并置于右心 室中。将该电缆与置于肩胛骨之间的小皮下袋中的起搏器(Logos? , Biotronik,德国）相 连。在手术干预后仅7天开始心室起搏，以经10-28天以每分钟220下的频率获得心力衰竭。
[0233] B-2k)在大鼠强迫游泳试验中测定抗抑郁作用 在无法逃出的窄室中被迫游泳的大鼠在初期增加活动后通过采用特有的不动姿势达 到适应并仅进行使头部保持在水上绝对必需的运动。可以通过许多临床活性的抗抑郁剂降 低这种不动性（例如Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sci. 2002;23:238-245)。此处所用的方法基于Porsolt等人（Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments . Eur. J. Pharmacol. 1978;47:379-91;和Porsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001;Chapter 8:Unit 8.10A, 1-10)和De Vry等人（De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999 ;9:461-468)的报告。在以24小时为间隔的两个时期（训练 和试验）中，迫使大鼠在无法逃出的装有水的窄缸中游泳。在用物质治疗前进行训练期(持 续时间15分钟），不记录行为，以使大鼠熟悉在24小时后的5分钟试验期。在这两个时期，都 将大鼠单独置于在光学上(optisch)彼此分开的装有水的缸中。在该时期后，将大鼠从水中 取出并干燥。在试验期前大约24小时、5小时和1小时，用受试物质或载体溶液治疗大鼠；第 一次给药在训练期后立即进行。在试验期前的3次物质给药带来比单次给药更稳定的药理 学结果。使用监控摄像机电子记录试验期并在储存后，使用计算机离线分析。对于各动物， 由3-4位独立观察者分析行为，他们将5分钟试验期间以秒计的不动总时间计分。
[0234] 被动行为或不动性是指以直立姿势浮在水中并仅实施小运动以使头部保持在水 上或使身体保持平衡稳定姿势的大鼠。相反，积极行为以积极游泳运动，例如前腿或后腿 和/或尾部的有力运动、攀爬或潜水为特征。
[0235] 对于各动物和治疗组，计算观察者测定的不动持续时间的平均值。通过AN0VA或合 适的非参数试验统计检查这些组之间的不动持续时间的差异，P〈〇. 05为显著性水平。
[0236] B-21)清醒大鼠的血压和心率的无线电遥测 来自Data Sciences International DSI, USA的市售遥测系统用于对清醒大鼠的下 述测量。该系统由3个主要部件构成：（1)可植入发射器(Physiotel?遥测发射器），（2)接 收器(Physiotel?接收器），其经多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)与（3)数据采 集计算机相连。该遥测系统能够连续记录清醒动物在它们的常见生活空间中的血压、心率 和身体活动。
[0237] 对体重>200克的成年雌性Wi star大鼠进行研究。在发射器植入后，将实验动物单 独饲养在3型Makrolon?笼子中。它们可随意获得标准饲料和水。通过改变室内照明设定实 验室中的日夜节律。
[0238] 发射器植入: 在初次实验使用前的至少14天，在无菌条件下在实验动物中手术植入所用遥测发射器 (PA-C40, DSI)〇
[0239] 为了植入，用异氟烷（IsoFlo?，Abbott,起始5%，维持2%)将空腹动物麻醉并在 腹部的大面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点(Bifurcation)上方沿颅骨方 向将该系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂(VetBond?，3M)固 定。将发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉上并逐层闭合伤口。手术后施加用于预防感染 的抗生素（Ursocyclin? 10%, 60 mg/kg皮下，0.06 ml/100 g体重，Serumwerk BernburgAG,德国）和止痛药(Rimadyl?, 4mg/kg皮下，Pfizer,德国）。
[0240] 物质和溶液: 除非另行描述，待研究的物质在每种情况下口服给药于一组动物(η = 6)。根据2毫升/ 千克体重的给药量，将受试物质溶解在合适的溶剂混合物中。使用溶剂治疗的动物组(安慰 剂/载体=二乙二醇单乙基醚，Transcutol?, 2 ml/kg口服)作为对照。
[0241] 试验程序: 为24个动物配置遥测系统。
[0242] 生活在该系统中的带有仪器的大鼠分别配有单独的接收天线（RPC-1 Receiver, DSI)。植入的发射器借助内置磁开关从外激活并在实验预试过程中切换至发射。通过数据 采集系统(Dataquest? A.R.T. forWindows, DSI)在线检测发射的信号并相应地加工。
[0243] 在标准程序中，下列这些测量各10秒：（1)收缩血压（SBP)，（2)舒张血压(DBP)， (3)平均动脉压(MAP)和(4)心率(HR)和(5)活动力(ACT)。在给药后经24小时测量这些参 数。
[0244] 在计算机控制下以5分钟为间隔重复采集测量值。在图表中用当前测得的气压 (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI)校正作为绝对值获得的源数据。
[0245] 评测: 在实验结束后，采集的独立数据用分析软件(Dataquest ? A.R.T. 4.1 Analysis)分 类。取预试（即物质给药前）的平均值(4个绝对值)作为空白值并将这与测量的绝对值相比 较，以得出以%计的偏差。通过平均值的测定在可预设的时期内平滑数据(15分钟平均值）。
[0246] 文献: K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Miissig, G. Ertl和B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405, 2000。
[0247] 结果: 在图2至5中显示实施例4的化合物与来自Orion的肾上腺素能受体a2C受体拮抗剂 (0RM-12741)(已为阿尔茨海默氏症和雷诺氏综合征的治疗进行测试)相比较的结果。
[0248] 实施例4没有表现出血液动力学效应(血压、心率）。在3和10 mg/kg的口服剂量下， 观察到心率的轻微瞬时提高。相反，对比物质0RM-12741--来自Orion的AR a2c受体拮抗 剂在10 mg/kg下表现出额外的血压降低。
[0249] 附图解释： 图1: B-2h)影响伤口愈合的物质的检查(溃疡模型）。在dbdb小鼠中与安慰剂治疗动 物相比较的以％计的剩余伤口面积。平均值± SEM (n=10)。
[0250] 里^1 B-21)以%偏差计的心率vs物质给药后的时间[h]，实施例4的化合物。
[0251] B-21)以％偏差计的平均动脉血压vs物质给药后的时间[h]，实施例4的化 合物。
[0252] 里1 B-21)以％偏差计的心率vs物质给药后的时间[h]，对比例0RM12741。
[0253] 里^1 B-21)以％偏差计的平均动脉血压vs物质给药后的时间[h]，对比例 0RM12741。
[0254] C)药物组合物的实施例 本发明的物质可以如下转化成药物制品： 片剂： 组成： 100毫克实施例1的化合物、50毫克乳糖(一水合物）、50毫克玉米淀粉、10毫克聚乙烯基 吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，德国）和2毫克硬脂酸镁。
[0255] 片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
[0256] 生产: 实施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5%的PVP水溶液（质量/质量)造粒。在干燥 后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。在常规压片机中压制这种混合物（关于片剂样式，见上 文)。
[0257] 口服混悬剂: 组成： 1000毫克实施例1的化合物、1000毫克乙醇（96%)、400毫克他〇虹861(黄原胶）（来自 FMC, USA)和99克水。
[0258] 10毫升口服混悬剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。
[0259] 生产: 将Rhodige 1悬浮在乙醇中，将实施例1的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入 水。搅拌大约6小时，直至Rhodigel完成溶胀。
[0260] 可静脉给药的溶液: 组成： 1毫克实施例1的化合物、15克聚乙二醇400和250克注射用水。
[0261] 生产: 在搅拌下将实施例1的化合物与聚乙二醇400-起溶解在水中。将该溶液灭菌过滤(孔 径0.22微米）并在无菌条件下灌装到热消毒的输液瓶中。后者用输液瓶塞和卷边盖（Βδ rdelkappe)密封。
【主权项】
1. 式(I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物其中 R1代表Ci-Cs-烷基或C3-C日-环烷基， 其中烷基被1至2个彼此独立地选自径基、C1-C4-烷氧基和面烷氧基的取代基取代， 且 R2代表氨或C广C厂烷基， 或 Ri和R2与它们相连的氮原子一起形成4-至7元N-杂环， 其中所述N-杂环可被1至3个彼此独立地选自氧代基、径基、单氣甲基、二氣甲基、Ξ氣 甲基、径基幾基、叔了氧基幾基、氨基幾基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-〔1-〔广 烷基、面素和径基烷基的取代基取代， 或 其中所述N-杂环可具有两个取代基，它们与它们共同相连的N-杂环的碳原子一起形成 4-至6元杂环， 其中运种杂环本身可被1至3个彼此独立地选自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氨、氣、甲氧基或乙氧基 且 R4代表氨、氣、甲氧基或乙氧基。2. 根据权利要求1的式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合 物，其中 RM域。-C6-烷基， 其中烷基被1至2个彼此独立地选自径基和C1-C4-烷氧基的取代基取代 且 R2代表氨或C广C厂烷基， 或 Ri和R2与它们相连的氮原子一起形成4-至7元N-杂环， 其中所述N-杂环可被1至3个彼此独立地选自氧代基、径基、单氣甲基、二氣甲基、Ξ氣 甲基、径基幾基、叔下氧基幾基、氨基幾基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和面素的取代基取代， 或 其中所述N-杂环可具有两个取代基，它们与它们共同相连的N-杂环的碳原子一起形成 4-至6元杂环， 其中运种杂环本身可被1至3个彼此独立地选自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氨、氣、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氨、氣、甲氧基或乙氧基。3. 根据权利要求1的式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合 物，其中 R1代表C2-C6-烷基， 其中烷基被选自径基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氨， 或 Ri和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环下烧、化咯烧、赃晚、氮杂环庚烧、赃嗦、吗 嘟、硫代吗嘟、1-氧化硫代吗嘟或1,1-二氧化硫代吗嘟， 其中氮杂环下烧、化咯烧、赃晚、氮杂环庚烧、赃嗦、吗嘟、硫代吗嘟、1-氧化硫代吗嘟和 1,1-二氧化硫代吗嘟可被1至2个彼此独立地选自径基、径基幾基、C1-C3-烷基、Ξ氣甲基、甲 氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 其中氮杂环下烧、化咯烧、赃晚、氮杂环庚烧、赃嗦和吗嘟可具有两个取代基，它们与它 们共同相连的氮杂环下烧、化咯烧、赃晚、氮杂环庚烧、赃嗦或吗嘟的碳原子一起形成氮杂 环下烧、氧杂环下烧或1,1-二氧化硫杂环下烧， 其中运种氮杂环下烧、氧杂环下烧和1，1-二氧化硫杂环下烧本身可被1至2个彼此独立 地选自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氨 且 R4代表氨、氣或甲氧基， 或 R3代表氨、氣或甲氧基 且 R4代表氨。4. 根据权利要求1或3的式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶 剂合物，其中 RM域。烷基， 其中烷基被选自径基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氨， 或 Ri和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环下烧、化咯烧、吗嘟或1,1-二氧化硫代吗 嘟， 其中氮杂环下烧、化咯烧、吗嘟和1,1-二氧化硫代吗嘟可被1至2个彼此独立地选自径 基幾基、甲基、Ξ氣甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 Ri和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环下烧， 其中所述氮杂环下烧可具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环下烧的碳原子 一起形成氧杂环下烧或1，1-二氧化硫杂环下烧， R3代表氨、氣或甲氧基 且 R4代表氨， 或 R3代表氨， 且 R4代表氨、氣或甲氧基。5. 根据权利要求1的式（I)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合 物，其中 RM域。烷基， 其中烷基被选自径基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氨， 或 Ri和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环下烧、化咯烧、吗嘟或1,1-二氧化硫代吗 嘟， 其中氮杂环下烧、化咯烧、吗嘟和1,1-二氧化硫代吗嘟可被1至2个彼此独立地选自径 基幾基、甲基、Ξ氣甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 Ri和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环下烧， 其中所述氮杂环下烧可具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环下烧的碳原子 一起形成氧杂环下烧或1，1-二氧化硫杂环下烧， R3代表氨或氣， 且 R4代表氨、氣或甲氧基。6. 制备根据权利要求1的式（I)的化合物或它们的盐、它们的溶剂合物或它们的盐的溶 剂合物的方法，其中 [A]使式(II)的化合物与式(III)的化合物在还原剂存在下反应其中R3和R4具有权利要求1中给出的含义， W产生式(IV)的化合物其中R3和R4具有权利要求1中给出的含义， 或 [B] 使式(IV)的化合物其中R3和R4具有权利要求1中给出的含义， 在酸存在下反应W产生式(V)的化合物其中R3和R4具有权利要求1中给出的含义， 或 [C] 使式(VI)的化合物其中 X代表面素，优选氣、氯或漠，或横酷基甲烧且 R5代表Cl-C广烷基，优选甲基或乙基， 在碱存在下与式(VII)的化合物反应其中Rl和R2具有权利要求1中给出的含义， W产生式(VIII)的化合物其中Rl和R2具有权利要求1中给出的含义且R5如上定义， 或 [D] 使式(IX)的化合物其中 X代表面素，优选氣、氯或漠，或横酷基甲烧， 与式(VII)的化合物反应其中Rl和R2具有权利要求1中给出的含义， W产生式(X)的化合物其中Rl和R2具有权利要求1中给出的含义， 或 [E] 使式(X)的化合物其中Rl和R2具有权利要求1中给出的含义， 与式(V)的化合物在脱水剂存在下反应其中R3和R4具有权利要求1中给出的含义， W产生式(I)的化合物 或 [F] 使式(IX)的化合物其中 X代表面素，优选氣、氯或漠，或横酷基甲烧， 与式(V)的化合物在脱水剂存在下反应其中R3和R4具有权利要求1中给出的含义， W产生式(XI)的化合物其中 R3和R4具有权利要求1中给出的含义且 X代表面素，优选氣、氯或漠，或横酷基甲烧， 或 [G] 使式(XI)的化合物其中 R3和R4具有权利要求1中给出的含义且 X代表面素，优选氣、氯或漠，或横酷基甲烧， 与式(VII)的化合物反应其中Rl和R2具有权利要求1中给出的含义， W产生式(I)的化合物。7. 式(VIII)或(IX)的化合物和它们的盐、它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物其中 Rl和R2与它们相连的氮原子一起形成1，1-二氧化硫代吗嘟或氮杂环下烧， 其中所述氮杂环下烧具有两个取代基，它们与它们共同相连的氮杂环下烧的碳原子一 起形成氧杂环下烧， 且 R5代表Ci-C厂烷基，优选甲基或乙基。8. 如权利要求1至5任一项中定义的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。9. 如权利要求1至5任一项中定义的式（I)的化合物，其用于治疗和/或预防原发和继发 形式的糖尿病微血管病变、糖尿病伤口愈合、糖尿病四肢溃瘍，特别是促进糖尿病足部溃瘍 的伤口愈合，糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病屯、力衰竭、糖尿 病冠状动脉微血管性屯、脏病、外周和屯、脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、 雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性贩行和外周和自主神经病的方法。10. 如权利要求1至5任一项中定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防原发和继 发形式的糖尿病微血管病变、糖尿病伤口愈合、糖尿病四肢溃瘍，特别是促进糖尿病足部溃 瘍的伤口愈合，糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病屯、力衰竭、糖 尿病冠状动脉微血管性屯、脏病、外周和屯、脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障 碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性贩行和外周和自主神经病用的药剂的用 途。11. 包含如权利要求1至5任一项中定义的式（I)的化合物W及一种或多种惰性无毒适 合药用赋形剂的药剂。12. 包含如权利要求1至5任一项中定义的式（I)的化合物W及一种或多种选自改变脂 肪代谢的活性物质、抗糖尿病药、降血压剂、降低交感神经紧张的试剂、促进血液灌注和/或 抗血栓形成剂W及抗氧化剂、醒固酬和盐皮质激素受体括抗剂、加压素受体括抗剂、有机硝 酸醋和NO供体、IP受体激动剂、正性肌力活性化合物、巧增敏剂、ACE抑制剂、调节cGMP和 cAMP的化合物、利钢肤、鸟巧酸环化酶的NO-独立性刺激剂、鸟巧酸环化酶的NO-独立性活化 剂、人中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节屯、脏能量代谢的 化合物、趋化因子受体括抗剂、p38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、降食欲剂、PAF- A田审制剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物的附加活性物质的药剂。13. 根据权利要求11或12的药剂，其用于治疗和/或预防原发和继发形式的糖尿病微血 管病变、糖尿病伤口愈合、糖尿病四肢溃瘍，特别是促进糖尿病足部溃瘍的伤口愈合，糖尿 病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病屯、力衰竭、糖尿病冠状动脉微血 管性屯、脏病、外周和屯、脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、CREST 综合征、微循环障碍、间歇性贩行和外周和自主神经病。14. 通过给予有效量的至少一种如权利要求1至5任一项中定义的式（I)的化合物或如 权利要求11至13任一项中定义的药剂来治疗和/或预防人和动物的原发和继发形式的糖尿 病微血管病变、糖尿病伤口愈合、糖尿病四肢溃瘍，特别是促进糖尿病足部溃瘍的伤口愈 合，糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病屯、力衰竭、糖尿病冠状动 脉微血管性屯、脏病、外周和屯、脏血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障碍、雷诺现象、 CREST综合征、微循环障碍、间歇性贩行和外周和自主神经病的方法。15. 用在治疗和/或预防糖尿病的共病和/或后遗症、糖尿病性屯、脏病、糖尿病性冠屯、 病、糖尿病冠状动脉微血管性屯、脏病、糖尿病屯、力衰竭、糖尿病屯、肌病和屯、肌梗死、糖尿病 微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能障碍、糖尿 病四肢溃瘍、糖尿病足部溃瘍，促进糖尿病伤口愈合和促进糖尿病足部溃瘍的伤口愈合的 方法中的肾上腺素能受体02C受体括抗剂。
【文档编号】C07D413/14GK105980374SQ201480075854
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】E.M.贝克-佩尔施特, P.布赫格拉贝尔, A.布赫米勒, K.恩格尔, V.盖斯, A.格勒, H.希梅尔, R.卡斯特, A.克诺尔, D.朗, G.雷德利希, C.施梅克, H.蒂内尔, F.旺德
【申请人】拜耳制药股份公司