制备(2s,5r)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的方法

文档序号:10617310
制备(2s,5r)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的方法
【专利摘要】公开了制备式(I)的化合物的方法。
【专利说明】制备(2S, 5R )-1 ,6-二氮杂-二环[3.2.1 ]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的方法
[0001] 相关专利申请
[0002] 本专利申请要求于2014年2月3日提交的印度专利申请第382/MUM/2014号的优先 权,将其公开内容通过引用整体并入本文,如同在本文完全改写。 发明领域
[0003] 本发明涉及用于制备(25,51〇-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)_单钠盐的方法。
[0004] 发明背景
[0005]以化学方法命名为(2S,5R)_1,6-二氣杂-二环[3.2.1 ]辛烧-2-臆-7-氧代_6_(横 氧基)-单钠盐的式(I)的化合物具有抗菌特性,并且公开于PCT国际专利申请第PCT/ IB2012/054706号。本发明公开了用于制备式(I)的化合物的方法。
[0007] 发明概述
[0008] 在一个总的方面,提供用于制备式(I)的化合物的方法,其包括:
[0010] (a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物;
[0012 ] (b)使式(III)的化合物与脱水剂反应以获得式(IV)的化合物;
[0014] (c)氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物;
[0016] (d)将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物;以及
[0018] (e)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。
[0019] 下文的说明书中陈述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据下述说明书, 包括权利要求书,本发明的其它特征、目标和优势将显而易见。
[0020] 发明详述
[0021] 现在将参考示例性实施方案,以及将在本文使用特定的语言对此加以描述。然而, 应当理解,并非由此旨在限制本发明的范围。相关领域且掌握该公开的技术人员对本文所 阐述的发明特征作出的改变及进一步修饰应被认为在本发明的范围内。必须注意,如在本 说明书和所附权利要求书中所使用的,单数形式的"a(-个/一种)"、"an(-个/一种)"和 "the(所述)"包括复数指示物,除非上下文另有明确指示。将说明书中引用的所有参考文献 (包括专利、专利申请以及文献)通过引用整体并入本文。
[0022] 在一个总的方面,提供用于制备式(I)的化合物的方法,其包括:
[0024] (a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物;
[0026] (b)使式(III)的化合物与脱水剂反应以获得式(IV)的化合物;
[0028] (c)氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物;
[0030] (d)将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物;以及
[0032] (e)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。
[0034] 方案 1
[0035] 在一些实施方案中,通过利用方案1中描述的总过程制备式(I)的化合物。通常,从 式(II)的化合物制备式(I)的化合物。在合适的溶剂和合适的碱的存在下,使式(II)的化合 物与合适的的酰化剂反应,随后与氨水反应,获得式(III)的化合物。酰化剂的典型非限制 性实例包括特戊酰氯、氯甲酸乙酯等。溶剂的典型非限制性实例包括二氯甲烷、二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氧己环或其混合物。碱的典型非限制性实例包括三乙胺、盐 酸三乙胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙胺或其混合物。 在一些实施方案中,在作为溶剂的四氢呋喃和作为碱的1-甲基-2-吡咯烷的存在下,使式 (II)的化合物与特戊酰氯反应,随后与氨水反应,获得式(III)的化合物。利用合适的溶剂 如氯丁烷,使式(III)的化合物再结晶。在一些实施方案中,式(III)的化合物具有大于约 98 %的纯度,如通过HPLC所测定的。
[0036] 用合适的试剂使式(III)的化合物脱水以获得式(IV)的化合物。脱水剂的典型非 限制性实例包括三氟乙酸酐、亚硫酰氯、氯氧化磷、乙酸酐、五氧化磷、N,N 羰二咪唑、二环 己基碳二亚胺、磷酸二苯酯、双(三苯基)氧二磷三氟甲磺酸盐、1-三氟乙酰咪唑、2,4,6_三 氯三嗪、1,Γ -羰基二苯并三唑、1,Γ -磺酰基二苯并三唑、二乙基磷酰氯、六甲基磷三胺、四 氯化钛或其混合物。在一些实施方案中,在三氟乙酸酐的存在下使式(III)的化合物脱水以 获得式(IV)的化合物。
[0037] 通过氢解式(IV)的化合物获得式(V)的化合物。在一些实施方案中,在过渡金属催 化剂和氢源的存在下进行式(IV)的化合物的氢解以获得式(V)的化合物。过渡金属的典型 非限制性实例包括铂、钯、铑、钌、镍等。氢源的典型非限制性实例包括氢气、甲酸铵、环己烯 等。在一些其它实施方案中,过渡金属催化剂是钯碳,以及氢源是氢气。在一些其它实施方 案中,在合适的溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧己环 或其混合物的存在下进行氢解反应。在一些实施方案中,利用10%钯碳催化剂,以及在作为 溶剂的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合物的存在下进行式(IV)的化合物的氢解以获得式 (V)的化合物。
[0038] 在合适的溶剂的存在下,使式(V)的化合物与合适的磺化试剂反应,随后用四丁基 乙酸铵处理以获得式(VI)的化合物。磺化试剂的典型非限制性实例包括三氧化硫吡啶复合 物、三氧化硫二甲基甲酰胺复合物或三乙胺三氧化硫复合物等。在一些实施方案中,在合适 的溶剂如二甲基甲酰胺的存在下,使式(V)的化合物与三氧化硫二甲基甲酰胺复合物反应 以获得磺化的化合物。在一些实施方案中,在合适的溶剂如水的存在下,用四丁基乙酸铵进 一步处理磺化的化合物,获得式(VI)的化合物。
[0039] 通过用合适的试剂处理完成式(VI)的化合物的钠盐形成以获得式(I)的化合物。 用于钠盐形成的典型非限制性方法包括用amberlite钠、乙基己酸钠或诸如碳酸钠或碳酸 氢钠的无机碱进行处理。在一些实施方案中,通过用amberlite钠处理将式(VI)的化合物转 化为式(I)的化合物。在一些实施方案中,将式(VI)的化合物溶解在合适的溶剂中,如含 10%四氢呋喃的水中,并且经过装填Amberlite 200钠型树脂的柱以提供式(I)的化合物。 在一些实施方案中,式(I)的化合物具有大于约98%的纯度,如通过HPLC所测定的。
[0040] 在一些实施方案中,提供用于制备纯度大于约98%的的式(I)的化合物的方法,如 通过HPLC所测定的。
[0041 ]在一些实施方案中,提供包含式(I)的化合物的药物组合物,所述式(I)的化合物 具有大于约98%的纯度,如通过HPLC所测定的。在一些其它实施方案中,药物组合物还可以 包含一种或多种药学可接受的赋形剂。
[0042] 在一些实施方案中,利用方案I中描述的方法制备式(I)的化合物。
[0043] 在一些实施方案中,提供用于制备式(I)的化合物的方法,其包括:
[0045] (a)在N-甲基吗啉和四氢呋喃的存在下,使式(II)的化合物与特戊酰氯反应,随后 与氨水反应以获得式(III)的化合物;
[0047] (b)在三乙胺和二氯甲烷的存在下,使式(III)的化合物与三氟乙酸酐反应以获得式(IV)的化合物;
[0049] (c)在钯碳上氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物;
[0051] (d)使式(V)的化合物与三氧化硫-二甲基甲酰胺复合物反应,随后用四丁基乙酸 铵处理以获得式(VI)的化合物;以及
[0053] (e)使式(VI)的化合物与Amberlite 200钠型树脂接触以获得式(I)的化合物。
[0054]对本领域技术人员显而易见的是,在不脱离本发明的范围和精神的情况下,可以 对本文所公开的发明进行不同程度的替换和改进。例如,本领域技术人员将承认,利用所描 述的一般描述内的各种不同化合物可以实施本发明。
[0055] 实施例
[0056]下述实施例阐述目前已知最好的本发明的实施方案。然而,应当理解,下述实施例 仅示例或阐明本发明的原理的应用。在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以由本领 域技术人员设计对组合物、方法和系统的很多改进和替换。所附的权利要求书旨在涵盖此 类修饰和安排。因此,虽然上文已具体描述了本发明,但下述实施例提供了关于目前被认为 是本发明最实用且最优选的实施方案的进一步细节。
[0057] 实施例1
[0058] (2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的合 盛
[0059] 步骤1:(25,5!〇-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰 (III)的合成:
[0060]方法 1:
[0061 ] 在25 °C,向(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1 ]辛烷-2-羧酸钠 (II) (lg,0.00335mol)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌悬浮液添加小部分盐酸三乙胺(0.688g, 0.00503111〇1)。30分钟之后,添加三乙胺(0.6788,0.0067111〇1),随后于0-5°(:,在搅拌下添加 特戊酰氯(〇 . 605g,0.00502mol)。2小时之后,将反应物料进一步冷却至-20°C,并且缓慢地 添加氨水(25 %的溶液,0.75ml,0.01 mo 1)。30分钟之后,通过利用丙酮:己烷(35:65)溶剂的 薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水(l〇ml)稀释,并允许混合物升温至室温。将二 氯甲烷层分离,并且用二氯甲烷(5ml)重新萃取水层。将合并的有机层干燥(在无水硫酸钠 上),并且将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物以获得〇.75g(2S,5R)-6-(苄 氧基)-7_氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(III),近于纯白的固体,产率 81%〇
[0062]分析:
[0063]质量:276 · 1 (M+1),分子量275 · 31 以及分子式&4ΗπΝ3〇3;
[0064] 4^^(40011^,0)(:13)^7.43-7.35(111,510,6.56(1^8,110,5.58(1^8,110,5.07-4.89(dd,2H),3.95-.393(d,lH),3.31(s,lH),3.04-3.01(d,lH),2.78-2.75(d,lH),2.38-2·32(m,1H),2·03-1·88(m,2H),1·64-1·58(m, 1H);
[0065] 通过册1^(:测定的纯度:98.9%。
[0066] 方法 2:
[0067] 在约0-5°C,向(2S,5R)-6_(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧 酸钠 (Π ) (5g,0.0167mo 1)在二甲基甲酰胺(25ml)中的搅拌悬浮液逐滴添加特戊酰氯 (3.03g,0.0251mol)。搅拌3小时之后,将得到的混合物冷却至-20°C,并且在搅拌下缓慢地 添加氨水(25%的溶液,3.751111,0.0501111 〇1)。30分钟之后,通过利用丙酮:己烷(35:65)溶剂 的薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水(125ml)和二氯甲烷(50ml)稀释,并允许升 温至室温。将二氯甲烷层分离,并且用新鲜的二氯甲烷(25ml)萃取水性层。将合并的有机层 干燥(在无水硫酸钠上),并且将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物以获得 0.7g(2S,5R)-6_(节氧基)_7_氧代-1,6_二氮杂-二环[3.2.1]辛烧_2_氨甲酰(III),近纯白 的固体,产率15%。
[0068] 分析:
[0069] 通过HPLC测定的纯度:93.9%。
[0070] 方法 3:
[0071] 在约0-5°(:,向(23,51〇-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧 酸钠(11)(5 8,0.0167111〇1)在四氢呋喃(501111)中的搅拌悬浮液添加1-甲基-2-吡咯烷酮 (7.44g,0.075lmo 1)和特戊酰氯(8.0g,0.0668mo 1)。搅拌3小时之后,将得到的混合物冷却 至-20°C,并且在搅拌下缓慢地添加氨水(25%的溶液,6.2ml,0.0835mol)。30分钟之后,通 过利用丙酮:己烷(35:65)溶剂的薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水(50ml)稀 释,并允许升温至室温。将四氢呋喃层分离,并用二氯甲烷(25ml)萃取水性层。将合并的有 机层干燥(在无水硫酸钠上),并将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物以获 得2.32 8(23,51〇-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(111),产 率 50 %。
[0072] 分析:
[0073] 通过HPLC测定的纯度:91.6%。
[0074] 方法 4:
[0075]在约0-5。(:,向(23,51〇-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧 酸钠(11)(58,0.0167111〇1)在四氢呋喃(501111)中的搅拌悬浮液添加1-甲基-2-吡咯烷 (6.39g,0.0751mol)和特戊酰氯(8.0g,0.0668mol)。搅拌3小时之后,将得到的混合物冷却 至-20 °C,并在搅拌下缓慢地添加氨水(25 %的溶液,6.2ml,0.0835mo 1)。30分钟之后,通过 利用丙酮:己烷(35:65)溶剂的薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水稀释(50ml), 并允许升温至室温。将四氢呋喃层分离,并用二氯甲烷(25ml)萃取水性层。将合并的有机层 干燥(在无水硫酸钠上)并且将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物,获得 4.35 8(23,51〇-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(111),产率 94% 〇
[0076] 分析:
[0077] 通过HPLC测定的纯度:97.6%。
[0078] 获自方法2、3和4的关于(23,51〇-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1] 辛烷-2-氨甲酰的分析数据与在方法1中获得的分析数据一致。
[0079] 步骤2: (2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3·2· 1 ]辛烷-2-腈(IV)的 合成:
[0080] 在约-5°(:,在搅拌下,向(23,51〇-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1] 辛烷-2-氨甲酰(III)(47g,0.170mol)在含有三乙胺(107ml,0.765mol)的二氯甲烷 (1430ml)中的溶液缓慢地添加三氟乙酸酐(48ml,0.340mol)。在2小时之后,将反应混合物 用水(1450ml)稀释,并将得到的混合物搅拌另外15分钟。将二氯甲烷层分离,用饱和碳酸氢 钠水溶液(470ml )、盐水(470ml)洗涤,干燥(在无水硫酸钠上)并减压浓缩。利用丙酮:己烧 (在己烷中的0-15%丙酮)溶剂通过硅胶(60-120目)柱层析纯化剩余物。将合并的溶剂级分 减压浓缩,获得32g(2S,5R)_6_(节氧基)_7_氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1 ]辛烧-2-腈 (IV),白色固体,产率74%。
[0081] 分析:
[0082] 质量:258(M+1),分子量257以及分子式C14H15N3O2;
[0083] 咕 NMR(400MHz,DMS0):δ 7.42-7.36(m,5H),5.06-4.88(dd,2H),4.37-4.35(d, 1H),3·36-3·35(m,1H),3·29-3.26(d,lH),3.16-3.12(m,lH),2.30-2.25(m,lH),2.13-2.09 (m,lH),1.90-1.83(m,2H);
[0084] 通过HPLC测定的纯度:100 %。
[0085] 步骤3:(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3 · 2 · 1 ]辛烷-2-腈(V)的合成:
[0086] 在 25°C,使(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈 (1¥)(32 8,0.124111〇1)在含有10%钯碳(4.68,50%的湿度)的二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混 合物(1:1,160ml: 160ml)中的溶液于50-55psi氢化2小时。将得到的混合物过滤通过娃藻土 垫,并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物(1:1,25ml :25ml)洗涤剩余物。将来自合并滤液 的溶剂减压蒸发以获得20.66g油质的(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1 ] 辛烷-2-腈(V)。在无进一步纯化的情况下将得到的产物同样用于下一步反应。
[0087]步骤4: (2S,5R)-6-(磺氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1 ]辛烷-2-腈,四丁 铵盐(VI)的合成:
[0088] 在约-5 Γ,在搅拌下向(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3 · 2 · 1 ]辛烷- 2-腈(20.66g,0.124mo 1)在二甲基甲酰胺(160ml)中的溶液一次性添加三氧化硫二甲基甲 酰胺(22.8g,0.149mo 1)。搅拌60分钟之后,通过利用氯仿和甲醇的混合物(9:1)的薄层色谱 监测反应的完成。向得到的混合物缓慢地添加四丁基乙酸铵(48.6 8,0.161!11〇1)在水 (160ml)中的溶液。搅拌1小时之后,将溶剂减压蒸发以获得油性的剩余物。将油性的剩余物 与二甲苯(2 X 200ml)共蒸发,得到厚的物料。该物料在二氯甲烷(320ml)和水(320ml)之间 分层。将有机层分离并用二氯甲烷(160ml)再萃取水性层。将合并的有机萃取物用水(3 X 160ml)洗涤,干燥(在无水硫酸钠上)并在约35°C,将溶剂减压蒸发。用乙醚(3X 160ml)将剩 余的油性物料磨碎,每次将乙醚层轻轻倒出,并且最后将剩余物减压干燥,获得52.5g油质 的(23,51〇-6-(磺氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烧-2-腈,四丁铵盐(¥1),产率 86% 〇
[0089]分析:
[0090] 质量:246(M_1),以游离磺酸的形式;分子量488以及分子式C23H44N4O5S;
[0091] 咕匪R(400MHz,CDC13) :S4.39(brs,lH),4.34-4.32(d,lH),3.4卜3.33(m,2H), 3·27-3.22(m,8H),2.28(m,2H),l.89-1.84(m,2H),l.67-1.59(m,8H),l.47-1.37(m,8H), 1.00-0.96(m,12H);
[0092] 通过HPLC测定的纯度:95.24%。
[0093] 步骤5: (2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3 · 2 · 1 ]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠 盐(I)的合成:
[0094]用水洗涤装载活性Amberlite 200钠型树脂(1200gm)的柱,随后用用含10%四氢 咲喃的水进行洗涤。将(2S, 5R)_6_(横氧基)_7_氧代-1,6_二氣杂-二环[3.2.1 ]辛烧_2_臆, 四丁铵盐(VI) (51.5g,0.105mo 1)在四氢呋喃(50ml)中的溶液倾倒在柱上。通过利用含10 % 四氢呋喃的水将柱进一步洗脱。将来自合并级分的四氢呋喃减压蒸发并用乙酸乙酯(5 X 250ml)萃取水性层。用中性的木炭(3g)将水性层搅拌1小时,然后过滤通过硅藻土床且用水 (100ml)进一步洗涤。将合并的滤液减压蒸发直到不含水分,获得20.5g(2S,5R)-1,6-二氮 杂 -二环[3.2.1]辛烧_2_臆_7_氧代_6_(横氧基)-单纳盐,广率72%。
[0095]分析:
[0096] 质量:246(M_1),以游离磺酸的形式;分子量269以及分子式C7H8N3〇5SNa;
[0097] 咕匪R(400MHz,DMS0):δ4·56-4.54(d,lH),4.08(brs,lH),3.24-3.18(m,2H), 1.97-1.82(m,4H);以及
[0098] 通过HPLC测定的纯度:98.46 %。
【主权项】
1. 用于制备式(I)的化合物的方法,其包括:(e)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。2. 如权利要求1所述的方法,其中通过W下获得式(III)的化合物:在碱和溶剂的存在 下,使式(II)的化合物与酷化剂反应,随后与氨水反应。3. 如权利要求2所述的方法,其中所述酷化剂选自特戊酷氯或氯甲酸乙醋。4. 如权利要求2所述的方法,其中所述碱选自:Ξ乙胺、1-甲基-2-化咯烧酬、1-甲基化 咯烧、N-甲基吗嘟、N-乙基二异丙胺或其混合物。5. 如权利要求2所述的方法,其中所述溶剂选自:二氯甲烧、二甲基甲酯胺、四氨巧喃、 二甲基甲酯胺、二氧己环或其混合物。6. 如权利要求1所述的方法,其中步骤(b)中的所述脱水剂选自氣乙酸酢、亚硫酷 氯、氯氧化憐、乙酸酢、五氧化憐、Ν,Ν'-幾二咪挫、二环己基碳二亚胺、憐酸二苯醋、双(Ξ苯 基)氧二憐Ξ氣甲横酸盐、1-Ξ氣乙酷咪挫、2,4,6-Ξ氯Ξ嗦、1,Γ-幾基二苯并Ξ挫、1,Γ- 横酷基二苯并Ξ挫、二乙基憐酷氯、六甲基憐Ξ胺、四氯化铁或其混合物。7. 如权利要求1所述的方法,其中在过渡金属催化剂、氨源和溶剂的存在下进行式(IV) 的化合物的氨解W获得式(V)的化合物。8. 如权利要求7所述的方法,其中所述过渡金属催化剂是钮碳,W及氨源是氨气。9. 如权利要求7所述的方法,其中所述溶剂选自:乙醇、二氯甲烧、二甲基甲酯胺、四氨 巧喃、丙酬、乙酸乙醋、二氧己环或其混合物。10. 如权利要求1所述的方法,其中通过使式(V)的化合物与横化剂反应,随后用四下基 乙酸锭处理获得式(VI)的化合物。11. 如权利要求10所述的方法,其中所述横化剂是Ξ氧化硫化晚复合物、Ξ氧化硫二甲 基甲酯胺复合物或Ξ氧化硫Ξ乙胺复合物。12. 如权利要求1所述的方法,其中通过使式(VI)的化合物与钢型交换树脂接触获得式 (I)的化合物。13. 如权利要求12所述的方法,其中钢型交换树脂是Amberlite200。14. 式(I)的化合物,其具有大于约98 %的纯度,如通过HPLC所测定的:15. 药物组合物,其包含权利要求14所述的式(I)的化合物。16. 用于制备式(I)的化合物的方法,其包括:(a) 在N-甲基吗嘟和四氨巧喃的存在下,使式(II)的化合物与特戊酷氯反应,随后与氨 水反应W获得式(III)的化合物;(b) 在Ξ乙胺和二氯甲烧的存在下,使式(III)的化合物与Ξ氣乙酸酢反应W获得式 (IV)的化合物;(c) 在钮碳上氨解式(IV)的化合物w获得式(V)的化合物;(d) 使式(V)的化合物与Ξ氧化硫_二甲基甲酯胺复合物反应,随后用四下基乙酸锭处 理W获得式(VI)的化合物;W及(e) 使式(VI)的化合物与Amberlite 200钢型树脂接触W获得式(I)的化合物。17.式(III)的化合物,其具有大于约98 %的纯度,如通过HPLC所测定的:
【文档编号】C07D471/08GK105980385SQ201580007055
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2015年2月2日
【发明人】维杰库玛·贾格迪什瓦尔·帕蒂尔, 拉维库玛·塔蒂帕赛, 萨蒂什·比拉杰达, 巴拉特·唐德, 维特哈伯海·马哈斯·帕特
【申请人】沃克哈特有限公司
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