4,4’-二卤乙酰联苯的制备及应用
【专利摘要】本发明涉及4,4’-二卤乙酰联苯的制备方法及其在Daclatasvir中间体合成中的应用。本发明所述制备方法的原料如联苯和卤乙酰化试剂等均价廉易得；且通过4,4’-二卤乙酰联苯可“一锅法”合成Daclatasvir中间体，简化了工艺，大大提高了反应收率。
【专利说明】
4,4' -二卤乙酰联苯的制备及应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种4, 4'-二卤乙酰联苯的制备方法及其在合成Daclatasvir中间体 中的应用。
【背景技术】
[0002] Daclatasvir (达卡他韦，CAS号：1009119-64-5)是由百时美施贵宝公司研 发的一种NS5A抑制剂，其与asunaprevir (CAS号：630420-16-5)联用，已于2014年获 得FDA丙肝突破性药物认证，用于治疗lb基因型的丙肝患者。Daclatasvir的化学名 为牡^-[[1，1'-联苯]-4,4'-二基双[111-咪唑-5,2-二基-(23)-2，1-吡咯烷二基 [(lS)-1-(l-甲基乙基）-2_氧代-2, 1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C，C'_二甲酯，其结构如 下：
[0004] 有关Daclatasvir的制备方法已有研究报道，专利US20080050336A1、 US20090043107A1以及W02012048421A1分别报道了如下三条合成路线：
[0005] 路线一：
[0007]路线二：
[0011] 上述路线一和三中，要用到联硼试剂和Pd试剂，价格昂贵且后处理需除掉重金属 Pd ;路线二选用4, 4' -二乙酰联苯为原料，价格较高且溴代反应后处理繁琐。因此，急需提 供一条原料价廉易得、操作简便、适于工业化生产的制备Daclatasvir中间体的合成路线。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是提供一种4, 4'-二卤乙酰联苯的制备方法，所述方法由化合物II
[0014] 其中， 与卤乙酰化试剂经傅克酰基化反应一步生成化合物I，如反应式2所示；[0013]
[0015] X为氯或溴；
[0016] 所述卤乙酰化试剂为氯乙酰氯、溴乙酰溴、溴乙酰氯、氯乙酰溴、氯乙酸酐或溴乙 酸酐，优选为氯乙酰氯或溴乙酰溴；所述卤乙酰化试剂与化合物II的投料量的摩尔比为1 : 2 ~1 :10,优选 1 :2 ~1 :4 ;
[0017] 所述傅克酰基化反应可以在催化剂存在下进行，所述催化剂选自氯化铝、氯化锌、 三氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、氯化铟、氯化锆、三氯化锑、氯化锰、氯化钴、氯化铜、氯化 镓、五氯化锑、高氯酸锂、高氯酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺 酸铪、三氟化硼、多聚磷酸、沸石、杂多酸、氟化氢、氯化氢、三氟甲磺酸、硫酸的一种或多种， 所述催化剂可以固载于硅胶、活性炭或硅藻土上。
[0018] 所述傅克酰基化反应可在合适的溶剂中进行，溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷、二硫 化碳、乙腈、氯仿、1，2_二氯乙烷中的一种或多种；优选为：二氯甲烷、二硫化碳和四氯化碳 中的一种或多种；
[0019] 所述傅克酰基化反应的温度为_20°C~100°C，反应时间为0. 5~36小时；优选的 反应温度为20°C~80°C，反应时间为3~14小时。
[0020] 本发明还提供了所述傅克酰基化反应生成的化合物I在制备Daclatasvir中间体 中的应用，即本发明还提供了一种制备Daclatasvir中间体IV (化合物IV)的方法，其包括 以下步骤：（1)化合物II与卤乙酰化试剂经傅克酰基化反应生成化合物I ; (2)化合物I与 化合物III在碱存在下反应生成化合物IV，如反应式3所示：
[0021]
[0022] 其中，
[0023] 1?为8〇(3、082、4(：、82或811，优选为8〇(3、082或811;
[0024] X为氯或溴；
[0025] 所述步骤（2)所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸 氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙 醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、三乙 胺、乙二胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基） 氨基钠中的一种或多种；所述碱优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、 二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基硅基） 氨基钠中的一种或多种。
[0026] 化合物I与碱投料量的摩尔比为1 :1~1 :5,优选1:1~1 :3 ;化合物I与化合物 III投料量的摩尔比为1 :2~1 :15,优选1:2~1 :10,最优选1:2~1 :5 ;
[0027] 所述步骤⑵的反应温度为20°C~150°C，优选为30°C~120°C;所述步骤⑵的 反应时间为0. 5~36小时，优选0. 5~10小时；
[0028] 所述步骤（2)的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂选自应溶剂选自苯、甲苯、 氣苯、二甲苯、乙臆、丁酬、丙酬、1，3_二甲基_2_味唑琳酬、二氣甲烧、1，2_二氣乙烧、氣 仿、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙 二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿和喹啉中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、 二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的 一种或多种；
[0029] 视情况需要，化合物IV可以分离也可不经分离直接用于Daclatasvir的制备。
[0030] 本发明还提供了通过"一锅法"制备Daclatasvir中间体V (化合物V)的方法，其 包括以下步骤：（1)化合物I与化合物III在碱存在下反应生成化合物IV ; (2)直接向反应 液中加入氨化试剂得到化合物V，如反应式4所示：
[0032] 其中，
[0033] R 为 Boc、CBz、Ac、Bz 或 Bn，优选为 Boc、CBz 或 Bn ;
[0034] X为氯或溴，优选为氯；
[0035] 步骤（1)中所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇 钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、三乙 胺、乙二胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基） 氨基钠中的一种或多种；所述碱优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、 二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基硅基） 氨基钠中的一种或多种。
[0036] 化合物I与碱投料量的摩尔比为1 :1~1 :5,优选1:1~1 :3 ;化合物I与化合物 III投料量的摩尔比为1 :2~1 :15,优选1:2~1 :10,最优选1:2~1 :5 ;
[0037] 所述氨化试剂为氨气、氨水、碳酸铵、醋酸铵、硫酸铵、硝酸铵或磷酸铵；所述氨化 试剂优选为氨气、碳酸铵或醋酸铵。
[0038] 化合物I与氨化试剂的摩尔比为1 :2~1 :10,优选1:2~1 :4。
[0039] 所述步骤（1)和（2)的反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、 二甲苯、乙臆、2_ 丁酬、丙酬、1，3_二甲基_2_味唑琳酬、二氣甲烧、1，2_二氣乙烧、氣仿、二 甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二 乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲 醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、7K、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉 中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二氯甲 烷、氯仿、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或 多种；
[0040] 所述步骤⑴的反应温度为20 °C~150°C，优选为30°C~120°C ;反应时间为 0. 5~36小时，优选0. 5~10小时；所述步骤（2)的反应温度为20°C~150°C，优选为 30°C~120°C ;反应时间为0. 5~36小时，优选3~20小时。
[0041] 有益效果
[0042] (1)本发明方法的原料如联苯和卤乙酰化试剂等价廉易得；
[0043] (2)通过价廉易得的联苯和卤乙酰化试剂等原料经三步反应就可得到 Daclatasvir关键中间体V，其中脯氨酸取代反应和氨化关环可以通过"一锅法"实现，大大 简化了工艺，提高了反应收率。
[0044] 总之，本发明的方法具有操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、安 全、不对人体健康与环境产生危害、生产成本低、产物收率高、纯度好、避免用重金属等优 点，可以经济、方便地用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0045] 下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本 发明。但这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可 在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖 在所附权利要求书中包括的变通和修改。
[0046] 实施例1 4, 4' -二氯乙酰联苯的制备
[0047]
[0048] 将108. lg无水三氯化铝（2. 5eq)分散在200mL二氯甲烷中，冷却至0-10°C，在 0-10°C下滴加91. 5g氯乙酰氯（2. 5eq)，有轻微放热现象，滴完后，在20-35°C搅拌l_2h， 待固体基本溶清后（反应液颜色无色至浅黄色），将反应液控制在10-20°C，滴加50g联 苯（leq，溶于50mL二氯甲烷中），滴加过程中反应液颜色变为黑色，放出HC1气体，滴完后 在10-20°C搅拌30min，升温回流16-20h。将反应液冷却至10-20°C搅拌2h，过滤，滤饼用 100mL二氯甲烷洗涤。待滤液滴干后，将固体缓慢加入到（600mL水+83mL浓盐酸，搅拌控温 在20-30°C，温度低会导致固体很细，不容易过滤），加完后20-30°C搅拌l_2h，过滤，滤饼用 水洗涤至滤液基本成中性为止。将固体在100°(：鼓风干燥16-2011得748 4,4'-二氯乙酰 联苯，灰色固体，HPLC = 98. 6%。摩尔收率74. 4%。
[0049] 实施例2化合物V的制备
[0050]
[0051] 将 20g 4,4' -二氯乙酰联苯（leq)，28.03g Boc-L-脯氨酸（2eq)，0.54g 碘化钾 (0. 05eq)，14. 5g三乙胺（2. 2eq)依次加入到100mL乙腈中，氮气保护，加热至50_60°C反 应16_20h。浓缩反应液至干，加入300mL甲苯溶解，加入100. 4g醋酸铵（20eq)，氮气保护， 加热至80-90°C反应16-20h。后处理：将反应液浓缩至小体积，用300mL二氯甲烷溶解，用 200mL*2水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩至小体 积，慢慢加入50mL甲醇分散，析出固体，浓缩干，用150mL甲醇加热至50-60°C搅拌lh，冷却 至20-30°C搅拌lh，过滤，甲醇洗涤，烘干得27. 8g黄色固体。摩尔收率：68. 5%。
【主权项】
1. 一种4, 4'-二面乙酷联苯的制备方法，其特征在于，所述方法由化合物II与面乙酷 化试剂经傅克酷基化反应一步生成化合物I，如反应式2所示； 其中，X为氯或漠。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述面乙酷化试剂为氯乙酷氯、漠乙酷 漠、漠乙酷氯、氯乙酷漠、氯乙酸酢或漠乙酸酢，优选为氯乙酷氯或漠乙酷漠。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述傅克酷基化反应在催化剂存在下 进行，所述催化剂选自氯化侣、氯化锋、=氯化铁、四氯化铁、四氯化锡、氯化铜、氯化错、= 氯化錬、氯化儘、氯化钻、氯化铜、氯化嫁、五氯化錬、高氯酸裡、高氯酸银、=氣甲横酸筑、= 氣甲横酸镜、=氣甲横酸祕、=氣甲横酸给、=氣化棚、多聚憐酸、沸石、杂多酸、氣化氨、氯 化氨、=氣甲横酸、硫酸的一种或多种。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述傅克酷基化反应在溶剂中进行，所 述溶剂选自四氯化碳、二氯甲烧、二硫化碳、乙腊、氯仿、1,2-二氯乙烧中的一种或多种；优 选自二氯甲烧、二硫化碳和四氯化碳中的一种或多种。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述傅克酷基化反应的反应溫度 为-20°C~100°C，优选为 20°C~80°C。6. -种化合物IV的制备方法，其特征在于，包括W下步骤：（1)化合物II与面乙酷化 试剂经傅克酷基化反应生成化合物I ; (2)化合物I与化合物HI在碱存在下反应生成化合 物IV，如反应式3所示：其中， R 为 Boc、CBz、Ac、E5z 或 &1，优选为 Boc、CBz 或 Eki ; X为氯或漠。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸 钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸飽、醋酸钢、醋酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、 氨化钢、氨化钟、甲醇钢、乙醇钢、氨基钢、氨基钟、二异丙基乙胺、憐酸钟、憐酸钢、憐酸氨二 钢、憐酸氨二钟、化晚、S乙胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-締、4-二甲氨 基化晚和二甲基娃基）氨基钢中的一种或多种；所述碱优选为叔下醇钢、叔下醇钟、 碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸飽、醋酸钢、醋酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化 裡、氨化钢、甲醇钢、乙醇钢、二异丙基乙胺、化晚、S乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-締和二甲基娃基）氨基钢中的一种或多种。8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)的反应在溶剂中进行，反应 溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、2-下酬、丙酬、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二氯甲 烧、1,2-二氯乙烧、氯仿、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、 N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、异丙醇、正下醇、叔下醇、聚乙二 醇、二氧六环、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、异丙酸、四氨巧喃、水、正己烧、环己烧、二氯 甲烧、二氯乙烧、氯仿和哇嘟中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、1,3-二 甲基-2-咪挫嘟酬、二氯甲烧、氯仿、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲 基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、异丙醇、二氧六环、四 氨巧喃和水中的一种或多种。9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)的反应溫度为20°C~150°C， 优选为30°C~120°C。10. -种一锅法制备化合物V的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1)化合物I与化合 物HI在碱存在下反应生成化合物IV ; (2)直接向反应液中加入氨化试剂得到化合物V，如 反应式4所示：乂 其中， R 为 Boc、CBz、Ac、Bz、&1，优选为 Boc、CBz 或 Eki ; X为氯或漠，优选为氯； 所述碱独立的选自叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸飽、 醋酸钢、醋酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨化钢、氨化钟、甲醇钢、乙醇钢、氨基钢、 氨基钟、二异丙基乙胺、憐酸钟、憐酸钢、憐酸氨二钢、憐酸氨二钟、化晚、=乙胺、乙二胺、 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二（S甲基娃基）氨基钢中 的一种或多种；所述碱优选为叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳 酸飽、醋酸钢、醋酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨化钢、甲醇钢、乙醇钢、二异丙基乙 胺、化晚、S乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0] ^碳-7-締和二（S甲基娃基）氨基钢中的 一种或多种； 所述氨化试剂为氨气、氨水、碳酸锭、醋酸锭、硫酸锭、硝酸锭、憐酸锭；所述氨化试剂优 选为氨气、碳酸锭和醋酸锭。11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于：步骤（1)在溶剂中进行，所述溶剂选自 苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、2-下酬、丙酬、1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二氯甲烧、1，2-二氯 乙烧、氯仿、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基 乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、异丙醇、正下醇、叔下醇、聚乙二醇、二氧六 环、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、异丙酸、四氨巧喃、水、正己烧、环己烧、二氯甲烧、二氯 乙烧、氯仿和哇嘟中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、1,3-二甲基-2-咪 挫嘟酬、二氯甲烧、氯仿、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、 N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、异丙醇、二氧六环、四氨巧喃和 水中的一种或多种； 化合物I与化合物III的反应溫度为20°C~150°C，优选为30°C~120°C ; 化合物IV与氨化试剂的反应溫度为20°C~150°C，优选为30°C~120°C。
【文档编号】C07D403/14GK105985227SQ201510063671
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月6日
【发明人】张健, 蒋德辉
【申请人】上海特化医药科技有限公司