一种依泽替米贝及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种降胆固醇药物依泽替米贝的制备方法，所述方法先生成三甲基硅基和苄基保护的中间体，然后经过脱保护生成依泽替米贝。通过本发明的制备方法，解决了现有生产工艺中中间体的保护基易于掉落的问题，中间体的稳定性显著提高，从而大大地简化了工艺操作。同时，本发明的方法还可以大大提高目标产物的收率和纯度，并且本发明采用的保护基团廉价而易得，相对于现有技术显著地节约生产成本，为依泽替米贝的放大生产提供了非常好的生产工艺。
【专利说明】
一种依泽替米贝及其中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地涉及一种降胆固醇药物依泽替米贝 (Ezetimibe)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依泽替米贝，英文名为Ezetimibe，又称依折麦布、依替米贝，是由先灵複雅公司和 默克公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，同时也是第一个获得美国FDA批 准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。依泽替米贝的化学结构如式（I)所示。
[0003]
[0004] 在先灵葆雅公司和默克公司的制备方法专利US 6207822B1中，其合成路线如下：
[0005]
[0006] 其中有两个中间体是：
[0007]
[0008] 工艺内容是将004和001混合在一起之后，处以TMSC1及DIPEA，产生的中间体是 006和007,再用TiC14在低温下反应产生005 (0TMS)，但反应处理之后，005中有大量的TMS 已掉下来了，因此需要再补加过量双三甲基乙酰胺（Bistrimethylsilylacetamide，BSA) 去将掉下来的TMS再补上去才能获得纯的固态005,但是005储存不易，在空气下，TMS会 慢慢掉下来，所以在下一步关环时，又要补加BSA。如此反复，导致生产工序繁杂，这对于大 规模的药物生产是十分不利的，无形中增加了操作的困难程度，也大大提高了生产成本。因 此，有必要用一个稳定并容易脱掉又廉价的保护基对中间体进行保护。
【发明内容】
[0009] 为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种依泽替米贝的制备方法，所述方 法包括如下反应步骤：
[0010] (1)化合物SM1与化合物SM2反应得到式III所示的化合物；
[0012] (2)式III所示化合物经关环得到式Ml所示的化合物，然后脱去保护基R2得到M2 所示的化合物；
[0014] (3)将M2所示的化合物脱去札保护基得到依泽替米贝。
[0015]
[0016] 其中，Ri选自是苄基、取代苄基、芳基中的任一种；1?2是硅醚保护基或者是式（IV) 所示的醚类保护基。
[0017]
[0018] 进一步地，私选自三甲基硅基（TMS)、叔丁基二甲基硅基（TBS)、三乙基硅基 (TES)、2-甲氧基丙烯基中的任一种。
[0019] 进一步地，所述札是苄基，1?2是了13。
[0020] 更进一步地，化合物SM2由式II和对氟苯胺反应制备：
[0021]
[0022] 其中，&为苄基。
[0023] 进一步地，式II所示的化合物由对羟基苯甲醛和氯苄反应制得：
[0024]
[0025] 其中，&是苄基。
[0026] 在专利US7207822中，由化合物001与化合物004反应生成化合物005的步骤的 收率是65%，而由化合物005生成化合物003的步骤（即关环反应步骤）的收率是90%。 这两个步骤中使用的反应物DIPEA和BSA价格昂贵，并且由于TMS不稳定，生产过程中需要 反复补加BSA。然而，本发明所述的依泽替米贝的制备方法的优点是：由于依泽替米贝生产 过程中，中间体的酚羟基一直被苄基保护着，导致中间体的稳定性得以提高。另外，由于制 备过程中无需再补加BSA对羟基进行保护，大大简化工艺操作；相对于硅基保护基，苄基引 入使得工艺更加可控。此外，对苄基保护基是一种很廉价的保护基，本发明的制备方法可以 显著地降低成本，这对大批量的药品生产是很重要的。生产中可以显著地简化操作流程，具 有极高的经济价值。
【附图说明】
[0027] 图1 (a)是4-苄氧基苯甲醛的液相谱图。
[0028] 图1 (b)是4-苄氧基苯甲醛的1HNMR谱图。
[0029] 图2 (a)是化合物SM2的液相谱图。
[0030] 图2 (b)是化合物SM2的1HNMR谱图。
[0031] 图3(a)是式（III)所示的化合物的液相谱图。
[0032] 图3 (b)是式（III)所示的化合物的1HNMR谱图。
[0033] 图4 (a)是化合物M2的液相谱图。
[0034] 图4 (b)是化合物M2的1HNMR谱图。
[0035] 图5(a)是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝化学纯度的液相谱图。
[0036] 图5(b)是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝手性纯度的液相谱图。
[0037] 图5(c)是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝的1HNMR谱图。
【具体实施方式】
[0038] 实施例1 4-苄氧基苯甲醛的制备
[0039]
[0040] 5L四口瓶，接下搅拌，加入对羟基苯甲醛（100g，leq)，氯节（124. 4g，1. 2eq)，碳酸 钾（135.818，1.269)，乂^二甲基甲酰胺（100〇1111，1(^)，室温搅拌过夜，监控反应结束。过 滤，浓缩，加入乙酸乙酯l〇〇〇ml，水400ml，萃取分液，过滤浓缩干得到白色固体，收率97% 左右，纯度>99%。
[0041] 实施例2化合物SM2的制备
[0042]
[0043] 取2L三口瓶，机械搅拌，加入原料（173. 7g，leq)，对氟苯胺（100g，l. leq)，异丙醇 (1730ml，10V)，搅拌加热至40°C，逐渐析出大量淡黄色晶状固体，40°C搅拌2h，监控反应结 束。停止加热自然搅拌降温至室温，抽滤，用冷的异丙醇漂洗滤饼，烘干后得到淡黄色晶体 SM2,质量为238g，收率95 %，纯度99 %。
[0044] 实施例3式（III)所示化合物（三甲基硅基保护基和苄基保护基）的制备
[0045]
[0046] 2L 三口瓶，机械搅拌，氮气保护下，加入 SM2 (64. lg，1. 5eq)，SMI (50g，1. Oeq)，二 氯甲烷（500ml，10V)，置于低温槽中搅拌降温至-5°C，开始滴加DIPEA (45. 3g，2. 5eq)，溶液 逐渐澄清。缓慢滴加TMSC1 (22. 8g，1. 5eq)，内温维持在_5°C到5°C之间，搅拌反应2_3h， 监控反应结束，持续降温至_30°C到_40°C，滴加TiCl 4(29. 2g，1. leq)，滴加完毕后，维持当 前温度反应lh，液相监控反应结束。当前温度下滴加二氯甲烷（350ml/350ml)，放热控温 在-30°C以下，搅拌2h，再加入NaHS0 3(250ml)溶液，搅拌反应2h，分液，水相用二氯甲烷 250ml萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干。
[0047] 向上述浓缩物中加入二氯甲烷150ml，加入BSA(36. 94g，1. 3eq)加热50°C回流lh， TLC监控反应结束。浓缩干反应液，加入无水乙醇300ml，室温搅洗lh，抽滤，烘干得到类白 色固体式（III) 93g，收率93%，纯度99%。
[0048] 实施例4化合物M2的制备
[0050] 500ml 三口瓶，将 SM(20. 0g，leq)，TBAF. 3H20(0. lg，1 % )，BSA(6. 8g，1. 2eq)与 MTBE (200ml，10V)，加热至25°C，监控原料反应完全。
[0051] 后处理：加入醋酸（0. 65eq)搅拌，减压脱溶至干得到Ml，向Ml的残余物中加入异 丙醇（5V)与2N硫酸（0. 5V)室温酸化，监控至原料反应完，水洗，干燥，脱溶得到油状物，油 状物用正己烷360ml (18V)搅拌过夜有固体析出，抽滤得到M2固体16g，收率96%。
[0052] 实施例5依泽替米贝的制备
[0054] 250ml 三口瓶中，加入 12.9g 的 M2,甲醇 129ml(10V)，Pd/C0.06g(5% )，室温下用 气球装氢气氢化至原料消失，减压脱溶，加入异丙醇进行逼晶得到固体P (依泽替米贝）的 7. 7g.收率90 %，化学纯度99 %，手性纯度99 %。
[0055] 实施例6式（III'）所示化合物（2-甲氧基丙烯基保护基和苄基保护基）的制备
[0056] 第一步：对接反应
[0057]
[0058] 取1L三口瓶，配机械搅拌，氮气保护下，加入SM2(45. 8g，1.5eq)，SM1(35. 7g， 1. Oeq)，二氯甲烷（357ml，10V)，置于低温槽中搅拌降温至_5°C，开始滴加DIPEA(32. 5g， 2. 5eq)，溶液逐渐澄清。搅拌反应2h，监控反应结束，持续降温至_30°C，滴加TiCl4 (20. 9g， 1. leq)，滴加完毕后，维持当前温度反应2h，液相监控反应结束。当前温度下滴加二氯甲烷 (200ml)，放热控温在-30°C以下，搅拌2h，再加入NaHS0 3 (150ml)溶液，搅拌反应2h，分液， 水相用二氯甲烷150ml萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干。
[0059] 向上述浓缩物中加入二氯甲烷100ml，加入BSA(26. 4g，1. 3eq)加热50°C回流lh， TLC监控反应结束。浓缩干反应液，加入无水乙醇200ml，室温搅洗lh，抽滤，烘干得到类白 色固体式（III，）62. 3g，收率94%，纯度99%。
[0060] 第二步：羟基保护
[0062] 三口瓶中，加入化合物（III'）（2.0g，leq)，2-甲氧基丙烯（0.8g，3.5eq)，对甲苯 磺酸吡啶嗡盐（〇. 18,5%)，0011(201111，10￥)，氮气保护下，于内温20~25°(：下反应，反应液 变澄清，TLC监控至原料反应完。加入碳酸氢钠溶液洗涤，有机层用碳酸钠干燥，脱溶至干， 得到2. 0g油状物，收率90%。后续的制备依泽替米贝的步骤与实施例4和实施例5相同。
【主权项】
1. 一种依泽替米贝的制备方法，所述方法包括如下反应步骤： (1) 化合物SMl与化合物SM2反应得到式III所示的化合物；(2) 式III所示化合物经关环得到式Ml所示的化合物，然后脱去保护基Rz得到M2所 示的化合物；(3) 将M2所示的化合物脱去Ri保护基得到依泽替米贝。… 其中，Ri选自是苄基、取代苄基、芳基中的任一种；Rz是娃酸保护基或者是式IV所示的 酸类保护基。2. 根据权利要求1所述的方法，共符化化了，K2処曰二甲基娃基、叔下基二甲基娃基、 =乙基娃基、2-甲氧基丙締基中的任一种。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R 1是苄基，R 2是S甲基娃基。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物SM2由式II所示化合物和对氣苯 胺反应制得：其中，Ri为苄基。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式II所示化合物由对径基苯甲醒和氯节 反应制得：其中，Ri是苄基。6. -种根据权利要求1或2所述的方法制得的化合物中间体，其特征在于，所述化合物 如式M3所示：7. 根据权利要求6所述的化合物在制备依泽替米贝中的应用。
【文档编号】C07D263/26GK105985275SQ201510083806
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月15日
【发明人】李文森
【申请人】和鼎（南京）医药技术有限公司