一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法。本发明选择对制备瑞舒伐他汀钙过程中光学异构体纯度容易控制的中间体化合物1-a，在碱性条件下脱除环碳酸酯保护基即可制得瑞舒伐他汀钙，纯度在99.5％以上且几乎没有光学非对映异构体产生，从而大大降低了杂质控制的难度，保证了产品瑞舒伐他汀钙在较高的质量水平上。同时，本发明选择较短的路线、较温和的反应条件制备瑞舒伐他汀钙，降低了工艺设备和操作的难度，更易于实现产业化。
【专利说明】
一种制备瑞舒伐他订钙的中间体及其制备瑞舒伐他订钙的 方法
技术领域
[0001] 本发明涉及制备新型降血脂药物瑞舒伐他汀钙的方法，同时涉及用于制备瑞舒伐 他汀钙的中间体化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙（商品名Crestor，CAS : 147098-20-2)，化学名： 双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基）-6_异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R， 5S)-3, 5-羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1)，结构式如下式1所示：
[0003]
[0004] 瑞舒伐他汀|丐是AstraZeneca公司研制的一种新型降低血脂药物。作为该公司研 发的第三代HMG-C0A还原酶抑制剂，药物具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性，其具有 的降低LDL-C(高密度脂蛋白胆固醇）、升高HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇）的作用，优于已 上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为"超级他汀"。目前，瑞舒伐他汀钙已 经展现出广阔的应用前景和市场前景。
[0005] 目前制备瑞舒伐他汀钙的国内外专利路线主要有以下几种：
[0006] US5260440公开了如下路线1所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：
[0007] 路线 1
[0008]
[0009] 该方法反应路线步骤较长，使用B0MeEt2还原羰基时会产生非对映异构体，增加中 间体和成品杂质控制的难度；该反应使用到腐蚀性较强的48% HF且多步中间体需要柱色 谱纯化，增加了放大生产的难度。因而，最终导致此路线成本较高且不适合工业化生产。
[0010] W02004063132公开了如下路线2所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：
[0011] 路线 2
[0012]
[0013] 该方法反应路线在酸性条件下脱异丙叉保护基时会产生非对映异构体，增加中间 体和成品杂质控制的难度；Wittig反应条件苛刻（_75°C )且后处理较繁琐。因而，此反应 也不太适合工业化生产。
[0014] CN1687087公开了如下路线1所示的方法制备瑞舒伐他汀钙：
[0015] 路线 3
[0017] 该方法反应路线降低了 Wittig反应的难度，使其在70°C加热条件下就可以生成 产物，避免了低温反应操作与后处理的繁琐操作，满足了工业化生产的要求。但是仍然存 在酸性条件下脱异丙叉保护基时产生非对映异构体，增加中间体和成品杂质控制难度的问 题。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、反应路线简化、能够保证产品质量和 收率的制备瑞舒伐他汀钙的方法。
[0019] 为实现上述目的，本发明首先提供用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物：即一 种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，它具有式3所示的结构：
[0020]
[0021] 式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。
[0022] 进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。
[0023] 上述中间体化合物3的制备方法，包括：
[0024] 1)将式3-a所示的化合物进行环碳酸酯保护制备获得式3-b所示的化合物；
[0025]
[0026] 2)将式（3-b)所示的化合物进行氧化制备获得式（3)所示的化合物：
[0027]
[0028] 式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。
[0029] 进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。
[0030] 本发明还包括另一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，它具有式l_a所示 的结构：
[0031]
[0032] 式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。
[0033] 进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。
[0034] 基于上述中间体化合物，本发明一种制备瑞舒伐他汀钙的方法，包括：
[0035] 1)将式2所示的化合物和式3所示的中间体化合物经过Wittig反应，在酸性条件 下淬灭反应并进行后处理，制备得到式1-a所示的中间体化合物：
[0037] 和
[0038] 2)将式1-a所示的中间体化合物在碱性条件下脱除环碳酸酯和叔丁基保护基，即 获得瑞舒伐他汀钙：
[0040] 式中X为P0Ph2或为PPh 3+Br ;R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。
[0041] 进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。
[0042] 本发明还提供另一种制备瑞舒伐他汀钙的方法，包括：
[0043] 将式2所示的化合物和式3所示的中间体化合物经过Wittig反应，在碱性条件下 同时淬灭反应并进行后处理，同时脱除环碳酸酯和叔丁基保护基制备得到式（1)所示的化 合物：
[0045] 式中X为P0Ph2SPPh3+Br ;R为H或者C1-C6的烷基或环烷基，如：其中包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。
[0046] 进一步优选的，所述的C1-C6的烷基或环烷基为R为甲基，叔丁基。
[0047] 本发明由于上述技术方案而产生的技术效果是非常显著的：
[0048] 1.选择对制备瑞舒伐他汀钙过程中光学异构体纯度容易控制的中间体化合物 l_a，在碱性条件下脱除环碳酸酯保护基即可制得瑞舒伐他汀钙。不同于上述现有技术中的 在路线2和路线3中的酸性条件下脱除异丙叉保护基易产生光学非对映异构体的情况；本 路线制备得到的瑞舒伐他汀钙HPLC纯度均在99. 5%以上且几乎没有光学非对映异构体产 生，从而大大降低了杂质控制的难度，保证了产品瑞舒伐他汀钙在较高的质量水平上。
[0049] 2.选择较短的路线制备瑞舒伐他汀钙。不同于上述现有技术中的路线1 (4步）、 路线2 (3步）和路线3 (3步）制备瑞舒伐他汀钙的方法，本方案通过1步反应即可在碱性 条件下使主环和侧链拼接后同时完成环碳酸酯和叔丁基保护基的脱除，大大简化了工艺步 骤，保证了制备瑞舒伐他汀钙的收率均在总收率均在90%以上。
[0050] 3.选择较温和的反应条件制备瑞舒伐他汀钙。不同于上述现有技术中的路线1使 用B0MeEt 2还原羰基时-78°C和路线2进行Wittig反应时-75°C较苛刻的低温条件；本方 案和路线3-样，进行Wittig反应时只需在常规反应条件下70°C加热即可以较高收率得到 产物，大大降低了工艺设备和操作的难度，此工艺具备更易于实现产业化的优点。
【具体实施方式】
[0051] 为了使本发明所解决的技术问题并使其技术方案的效果更加清楚地说明，结合以 下实施例，对本发明做进一步地说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体 条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的 比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。
[0052] 实施例1化合物3-b (R =叔丁基，X = Br)的合成
[0053]
[0054] 在 100ml 三口圆底烧瓶中，将化合物 3-a 6. 5g(22. 5_〇1)，吡啶 11. 2g(138mmol) 溶于25ml二氯甲烷中，在N2保护下将温度降至-70°C~_80°C。而后将二（三氯甲基）碳 酸酯4. 2g(13. 5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，将此溶液在-70°C~_80°C下滴加至上述反 应液中。滴加完毕后，将反应液继续搅拌30min~60min，而后将反应液温度缓慢升至室温 后继续搅拌lh_2h。TLC检测原料3-a反应完毕后进行后处理。将饱和氯化铵水溶液滴加 至上述反应液中终止反应至无气泡产生。而后将反应液迅速分层，二氯甲烷相使用2. 5mol/ L盐酸洗涤。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有机相使用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓 缩掉二氯甲烷溶剂后得化合物3-b粗品6. 2g，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯= 50:1)分离后得到化合物3-b产品浅黄色油状物5. 5g，收率78. 3%。4 NMR(400M，⑶Cl3) S : 4. 41 (m，1H)，4. 19 (m，1H)，3. 68 (m，2H)，2. 64 (m，2H)，2. 29 (m，2H)，1. 45 (s，9H)。MS (m/z): [M+H]+= 309. 10〇
[0055] 实施例2化合物3 (R =叔丁基，X = Br)的合成
[0056]
[0057] 在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 3. lg(10mmol)， NaI042. lg(10mm〇l)并搅拌溶解。将溶液加热至回流（约150°C )反应lh-2h。TLC点板监 控原料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，加入l〇〇ml水，而后使用乙酸乙酯 萃取40ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得 到浅黄色固体。使用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得化合物3白色固体2. lg，收率86. 1%。 4 NMR(400M，CDC13) S :9. 58(s，1H)，4. 50(m，1H)，4. 28(m，1H)，2. 68(m，2H)，2. 34(m，2H)， 1.45(s，9H)。MS(m/z) :[M+H]+= 245.18。
[0058] 实施例3化合物3-b (R =甲基，X = Cl)的合成
[0059]
[0060] 在100ml三口圆底烧瓶中，将化合物3-a 3. 9g(20.0 mmol)，吡啶 10. 0g(122. 8mmol)溶于23ml二氯甲烷中，在队保护下将温度降至-70°C~_80°C。而后将二 (三氯甲基）碳酸酯3. 7g(12. Ommol)溶解于28ml二氯甲烷中，将此溶液在-70°C~-80°C 下滴加至上述反应液中。滴加完毕后，将反应液继续搅拌30min~60min，而后将反应液温 度缓慢升至室温后继续搅拌lh_2h。TLC检测原料3-a反应完毕后进行后处理。将饱和氯 化铵水溶液滴加至上述反应液中终止反应至无气泡产生。而后将反应液迅速分层，二氯甲 烷相使用2. 5mol/L盐酸洗涤。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有机相使用无水硫酸 镁干燥后，过滤，浓缩掉二氯甲烷溶剂后得化合物3-b粗品5. 9g，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂 石油醚：乙酸乙酯=50:1)分离后得到化合物3-b产品浅黄色油状物5. 3g，收率75. 6%。 4 NMR(400M，CDC13) S :4. 55(m，1H)，4. 22(m，1H)，3. 73(s，3H)，3. 70(m，2H)，2. 64(m，2H)， 2.29(m，2H)。MS(m/z) :[M+H]+= 223.05。
[0061] 实施例4化合物3 (R =甲基，X = Cl)的合成
[0062]
[0063] 在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 2. 2g(10mmol)， NaI042. lg(10mm〇l)并搅拌溶解。将溶液加热至回流（约150°C )反应lh-2h。TLC点板监 控原料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，加入l〇〇ml水，而后使用乙酸乙酯 萃取40ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得 到浅黄色固体。使用石油醚/乙酸乙酯重结晶后得化合物3白色固体1. 5g，收率73. 2%。 4 NMR(400M，CDC13) S :9. 59(s，1H)，4. 51 (m，1H)，4. 29(m，1H)，3. 73(s，3H)，2. 68(m，2H)， 2.34(m，2H)。MS(m/z) :[M+H]+= 203.10。
[0064] 实施例5化合物l_a(R =叔丁基）的合成
[0066] 在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈150ml，化合物225g(37mmol)，化合物 38. 4g(33. 6mmol)并在搅拌条件下加热至70°C溶解后继续搅拌30min。而后停止加热，向反 应体系中分批加入60%氢化钠1. 3g(33. 6_〇1)后继续搅拌反应lh-2h。TLC点板监控原 料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，缓慢加入乙酸中终止反应。而后加入 250ml水并使用乙酸乙酯萃取150ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤， 浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得到浅黄色固体。使用乙醇/乙酸乙酯重结晶后得化合物1-a白色 固体 17.5g，收率 90.2%，HPLC 纯度 99.2%。虫 NMR(400M，CDC13) S :7.62 ~7.67(d，2H)， 7. 05 ~7. 26 (d，2H)，6. 48 ~6. 54 (d，1H)，5. 43 ~5. 50 (m，1H)，4. 68 (m，1H)，4. 45 (m，1H)， 3. 54(s，3H)，3. 44(s，3H)，3. 40(m，1H)，2. 15(m，1H)，2. 03(m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 45(s，9H)， 1.33(m，lH)，1.20~L25(d，6HhMS(m/z):[M+H] += 564.78。
[0067]实施例 6 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（l_a，R =叔丁基）
[0069] 在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 17. 5g(30mmol)， 1. 5Mol/L氢氧化钠水溶液100ml并在室温条件下搅拌反应lh-1. 5h。TLC而后停止加热， 向反应体系中分批加入60%氢化钠1.38(33.6111111〇1)后继续搅拌反应111-211。11(：点板监 控原料反应完毕后进行后处理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并过滤除去不溶物。在 室温条件下，将1. 〇g/ml醋酸钙加入上述溶液中，而后继续搅拌lh充分析出固体。过滤， 将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀钙白色固体14. lg，收率92. 1%，HPLC纯度99. 8%。 MMR (400M，DMSO) S : 7. 71 (m，2H)，7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)， 3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s，3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)， 1.33(m，lH)，1.21(d，6H)。MS(m/z) :[(M-Ca)/2] = 480.05。
[0070] 实施例 7 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（3, R =叔丁基）
[0072] 在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈225ml，化合物237. 5g (55. 5mmol)，化合 物3 12. 6g(50. 4mmol)并在搅拌条件下加热至70°C溶解后继续搅拌30min。而后停止加 热，向反应体系中分批加入60%氢化钠2. 0g(50. 4mmol)后继续搅拌反应lh-2h。TLC点板 监控原料反应完毕后进行后处理。冰浴条件下继续分批加入60 %氢化钠2. 0g (50. 4mmol)， 而后缓慢加入100ml水终止反应并继续搅拌lh。而后在室温条件下，将1. Og/ml醋酸钙加 入上述溶液中，而后继续搅拌lh充分析出固体。过滤，将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀 钙白色固体 22.6g，收率 90. 1%，HPLC 纯度 99.6%。4 NMR(400M，DMSO) S :7.71(m，2H)， 7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s， 3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 33 (m，1H)，1. 21 (d，6H)。MS (m/ z) :[(M-Ca)/2] = 480. 05。
[0073] 实施例8化合物1-a (R =甲基）的合成
[0075] 在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈180ml，化合物230g(44. 4mmol)，化合物 38. 3g(40. 3mmol)并在搅拌条件下加热至70°C溶解后继续搅拌30min。而后停止加热，向反 应体系中分批加入60%氢化钠1. 6g(40. 3_〇1)后继续搅拌反应lh-2h。TLC点板监控原 料反应完毕后进行后处理。将反应液降温至室温后，缓慢加入乙酸中终止反应。而后加入 300ml水并使用乙酸乙酯萃取180ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸镁干燥后过滤， 浓缩掉乙酸乙酯溶剂后得到浅黄色固体。使用乙醇/乙酸乙酯重结晶后得化合物1-a白色 固体 13.7g，收率 85.5%，HPLC 纯度 99.5%。虫 NMR(400M，CDC13) S :7.63 ~7.66(d，2H)， 7. 05 ~7. 25 (d，2H)，6. 48 ~6. 55 (d，1H)，5. 42 ~5. 51 (m，1H)，4. 67 (m，1H)，4. 44 (m，1H)， 3. 72 (s，3H)，3. 54 (s，3H)，3. 43 (s，3H)，3. 41 (m，1H)，2. 16 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 52 (m，1H)， 1.34(m，lH)，1.21 ~1.25(d，6H)。MS(m/z) :[M+H]+= 522. 19。
[0076] 实施例 9 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（l_a，R =甲基）
[0078] 在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 16. 3g (27. 9mmol)， 1. 5Mol/L氢氧化钠水溶液95ml并在室温条件下搅拌反应lh-1. 5h。TLC而后停止加热， 向反应体系中分批加入60%氢化钠1.28(31.2111111〇1)后继续搅拌反应111-211。11(：点板监 控原料反应完毕后进行后处理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并过滤除去不溶物。在 室温条件下，将1. Og/ml醋酸钙加入上述溶液中，而后继续搅拌lh充分析出固体。过滤， 将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀钙白色固体13. Og，收率91. 5%，HPLC纯度99. 6%。 MMR (400M，DMSO) S : 7. 71 (m，2H)，7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)， 3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s，3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)， 1.33(m，lH)，1.21(d，6H)。MS(m/z) :[(M-Ca)/2] = 480.05。
[0079]实施例 10 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（3, R =甲基）
[0081] 在500ml三口圆底烧瓶中，依次加入乙腈315ml，化合物252. 5g (77. 6mmol)，化合 物314. 3g(70. 5mmol)并在搅拌条件下加热至70°C溶解后继续搅拌30min。而后停止加热， 向反应体系中分批加入60%氢化钠2.8 8(70.5111111〇1)后继续搅拌反应111-211。11(：点板监 控原料反应完毕后进行后处理。冰浴条件下继续分批加入60 %氢化钠2. 8g (70. 5mmol)，而 后缓慢加入l〇〇ml水终止反应并继续搅拌lh。而后在室温条件下，将1. Og/ml醋酸钙加入 上述溶液中，而后继续搅拌lh充分析出固体。过滤，将固体水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀 钙白色固体 31.7g，收率 91.1%，HPLC 纯度 99.6%。4 NMR(400M，DMS0)S :7.71(m，2H)， 7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s， 3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 33 (m，1H)，1. 21 (d，6H)。MS (m/ z) :[(M-Ca)/2] = 480. 05。
[0082] 以上描述的所有实施例是本发明的一部分而不是全部的实施例。基于本发明的实 施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属 于本发明保护的范畴。
【主权项】
1. 一种用于制备瑞舒伐他汀巧的中间体化合物，它具有式（3)所示的结构：式中R为H或者为C1-C6的婉巷现许婉巷：具甲包巧甲巷、乙基、正丙基、异丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。2. -种制备权利要求1所述中间体化合物（3)的方法，包括： 1) 将式（3-a)所示的化合物进行环碳酸醋保护制备获得式（3-b)所示的化合物； 2) 半式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。3. -种用于制备瑞舒伐他汀巧的中间体化合物，它具有式（1-a)所示的结构：式中R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。4. 一种制备瑞舒伐他汀巧的方法，包括： 1)将式（2)所示的化合物和式（3)所示的中间体化合物经过Wittig反应，在酸性条件 下泽灭反应并进行后处理，制备得到式（1-a)所示的中间体化合物：2)将式（1-a)所示的中间体化合物在碱性条件下脱除环碳酸醋和叔下基保护基，即获 得瑞舒伐他汀巧：式中X为POPhz或为PPh /Br ;R为H或者为C1-C6的烷基或环烷基：其中包括甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。5. -种制备瑞舒伐他汀巧的方法，包括： 将式（2)所示的化合物和式（3)所示的中间体化合物经过Wittig反应，在碱性条件下 同时泽灭反应并进行后处理，同时脱除环碳酸醋和叔下基保护基制备得到式（1)所示的化 合物：式中X为POPhz或P化/Br ;R为H或者C1-C6的烷基或环烷基，如：其中包括甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、环戊基或环己基。
【文档编号】C07D405/06GK105985311SQ201510082919
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月15日
【发明人】姜桥, 张兴, 孙培轩, 王旭辉
【申请人】北大医药股份有限公司