咪唑烷酮和噻唑烷酮类化合物、其制备方法及其在制药中的用图
【专利摘要】本发明公开了如式I或式II所示的咪唑烷酮与噻唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明式I和式II化合物具有显著的抗肿瘤作用，因而本发明化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。
【专利说明】
咪唑烷酮和噻唑烷酮类化合物、其制备方法及其在制药中 的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及咪唑烷酮类和噻唑烷酮类化合物、其制备方法及 其在制药中的用途，尤其涉及咪唑烷酮类和噻唑烷酮类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤疾 病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] P53被称为细胞的"基因卫士"，在细胞应对外界信号刺激中扮演着重要的角色。当 细胞受到致癌因子激活、DNA损伤、缺氧、热休克、紫外照射等信号刺激时，p53通过调控细 胞DNA修复、细胞周期阻滞、凋亡、衰老、自噬和代谢等维持细胞正常功能。在约50%的肿瘤 中，P53由于缺失或突变失活，在另外50%的保留野生型p53的肿瘤中，p53因受到多种负调 控机制而不能发挥正常功能。鼠双微体蛋白MDM2(MDM2或HDM2)和其同源蛋白MDM4(MDM4 或HDM4或MDMX)是p53的主要负调控蛋白。在约10%的肿瘤中，1^12扩增或过表达，在某 些类型的肿瘤中所占比例更高，比如肝癌（44%)，骨肉瘤（20%)，软组织肉瘤（31%)。在 10-20%肿瘤包括乳腺癌，胃癌，结肠癌和肺癌及65%的视网膜母细胞瘤和皮肤黑色素瘤 中，MDM4扩增或过表达。MDM2主要通过三种途径破坏p53的转录活性和稳定性：（1)通过 N端与p53的转录激活区结合，抑制其转录功能；（2)通过RING区发挥E3连接酶作用，促进 P53的泛素化降解；(3)促进p53转移出细胞核进行泛素化降解。MDM4主要通过与p53转 录激活区结合，抑制其转录，还可以通过与MDM2形成异源二聚体促进p53的泛素化降解。
[0003] 因此抑制p53-MDM2以及p53-MDM4蛋白蛋白相互作用能够恢复p53的正常功能， 抑制肿瘤的发生和生长。目前已有7个p53-MDM2蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂进入临 床研究，即罗氏公司的RG7112、RG7388,赛诺菲公司的MI-773,安进公司的AMG-232,诺华公 司的CGM097及默克公司的MK-8242和日本第一三共制药的DS-3032b ;另外还有许多化合 物处于临床前研究阶段。研究发现，几乎所有的P53-MDM2小分子抑制剂对MDM4的亲和力大 大下降甚至无亲和力，原因在于P53-MDM4相互作用界面的三维结构与p53-MDM2不完全相 同所致。目前为止，在蛋白水平上抑制活性能达到纳摩尔级，细胞水平上有效的P53-MDM2/ MDM4双重抑制剂数目非常少。
[0004] 化合物 SJ-172550(J. Biol. Chem. 2010,285(14))是第一个 MDM4 小分子抑制剂， 该化合物共价结合MDM4蛋白，这种共价结合会受到溶液中的电势，pH等因素影响，成药 性很差；Lee等人通过组合化学的手段得到的吡咯并嘧啶骨架类化合物（J. Amer. Chem. Soc. 2011，（133)，676-679)对于MDM2和MDM4的抑制活性均为620nm，并且具有入胞性质， 但此类化合物对肿瘤细胞的有效性数据未见报道。三苯基吡咯类化合物NU8225对MDM2/ MDM4的抑制活性分别为153nm和680nm，但该化合物的细胞活性未见报道（11 6(1.〇16111. Commun.，2013,（4)，1297-1304)。
[0005] R02443(PNAS 2012,（109) ,11788-11793)是罗氏公司采用高通量筛选得到的目前 活性最好的咪唑酮类双重抑制剂，该化合物对MDM2/MDM4的抑制活性分别为33nm和41nm， 但该化合物水溶性较差。在R02443结构中引入亲水基团的衍生物R05963虽然解决了化合 物的水溶性问题，而且不影响R02443在蛋白水平上的抑制活性，然而该化合物在MDM2过表 达的肿瘤细胞水平上的抑制效果却不够理想（劣于Nutlin-3a)。
[0006] 已报道的这些化合物均存在活性不够强或者特异性不够高等问题，因此，至今尚 未有小分子双重抑制剂进入临床研究阶段。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了如通式I或II所示的化合物或其药效学上可接受的盐或溶剂化 物：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] X 为 NH 或 S;
[0011] 自氢、1~6个碳的直链或支链烷基、1-5个碳的直链或支链烷氧基、 3~6个碳的环烷基、卤素、硝基、腈基、羟基、氨基；
[0012] 私选自氢、1~6个碳的直链或支链烷基、苄基、Y取代苄基、1~3个碳的烷基芳 香基或1~3个碳的羟基取代烷基；
[0013] &』7选自氢、1~6个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、2~3个碳的烷 基羟基、2~3个碳的烷基氨基、2~3个碳的烷基环氨基、苄基、Y取代苄基、芳香基、Y取代 芳香基、2~3个碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸酯；
[0014] Rs选自1~6个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、苄基、Y取代苄基、芳 香基、Y取代芳香基；
[0015] n为2或3的整数；
[0016] 如上所述的烷基羟基和烷基环氨基结构分别如下所示：
[0017]
[0018] 其中叫、n2、叫为1-3的整数，Z取自0、NH或各种烷基取代的氨基；
[0019] 如上所述的烷基氨1基酸、烷基氣基酸醋结构如下：
[0020]
[0021] 其中，R9、R1(]、Rn选自氢、1~6个碳的直链或支链烷基或芳香基；
[0022] 如上所述的卤素主要包括氟、氯、溴或碘；
[0023] 如上所述的Y为氟、氯、溴、碘、1~4个碳的烷基；Y为任意位置的单取代或多取 代，可相同也可不同；
[0024] 如上所述的芳香基主要是苯基或各类型的苯环的衍生物或各种芳杂环化合物。
[0025] 本发明式I或式II化合物中：
[0026] 札优选氢、甲基、氟、氯或溴；
[0027] R2优选氢、甲基、氟、氯或溴；
[0028] R3优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、Y取代 苄基、3-羟丙基或萘甲基；
[0029] R4优选氢、甲基、氟、氯或溴；
[0030] R5优选氢、甲基、氟、氯或溴；
[0031] &优选氢、1~3个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、2~3个碳的烷基 环氨基、苯基、Y取代芳香基、苄基或Y取代苄基；
[0032] 馬优选氢、1~3个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、2~3个碳的烷基 环氨基、苯基、Y取代苯基、苄基或Y取代苄基；
[0033] Rs优选1~3个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、苄基、Y取代苄基、芳 香基或Y取代芳香基；
[0034] 馬优选氢、甲基；
[0035] &。优选氢、甲基、苯基、异丁基或苄基；
[0036] Rn优选氧、甲基、苯基、异丁基或苄基；
[0037] n、叫、n2、n3优选为 1 或 2。
[0038] 本发明式I或式II化合物中：
[0039] 札更优选氢、甲基或氯；
[0040] 私更优选氢、甲基或氯；
[0041] 私更优选氢、苄基、苯乙基或萘甲基；
[0042] &更优选氢、甲基、氟或氯；
[0043] 1?5更优选氢、甲基、氟或氯；
[0044] &更优选氢、异丁基、苯基、苄基、Y取代苄基、2~3个碳的烷基羟基或2~3个碳 的烷基环氨 1基；
[0045] 馬更优选氢、异丁基、苯基、苄基、Y取代苄基、2~3个碳的烷基羟基或2~3个碳 的烷基环氨基；
[0046] Rs更优选异丁基、苄基或Y取代苄基；
[0047] 馬更优选氢、甲基或苯基；
[0048] &。更优选氢或甲基；
[0049] Rn更优选异丁基或苄基；
[0050] n、叫、n2、n3更优选为 2。
[0051] 本发明优选的化合物如下：
[0052] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (异丁基氨基）丙酯盐酸盐（1_1);
[0053] ⑵-2- (4-氯-3-氟苯基）-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基））乙酸-3-(异丁基氨基）丙酯盐酸盐（1-2);
[0054] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (苄基氨基）丙酯（1-3);
[0055] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羟基丙基）-N-异丁基乙酰胺（1-4);
[0056] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-氯苄基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羟基丙基）-乙酰胺（1-5);
[0057] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-溴苄基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羟基丙基）-乙酰胺（1-6);
[0058] (Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羟基丙基）-乙酰胺（1-7);
[0059] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羟基乙基）-N-异丁基乙酰胺（1-8);
[0060] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-氯苄基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羟基乙基）-乙酰胺（1-9);
[0061] (Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）一2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羟基乙基）-乙酰胺（1-10);
[0062] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-甲基乙酰胺（1-11);
[0063] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-乙基乙酰胺（1-12);
[0064] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-丙基乙酰胺（1-13);
[0065] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-苯基乙酰胺（1-14);
[0066] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-异丁基乙酰胺（1-15);
[0067] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-苄基乙酰胺（1-16);
[0068] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(2-羟乙基）乙酰胺（1-17);
[0069] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羟丙基）乙酰胺（1-18);
[0070] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-异丁基-N-(3-(吡咯-1-基）丙基）乙酰胺（1-19);
[0071] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-异丁基-N-(3-(哌啶-1-基）丙基）乙酰胺（1-20);
[0072] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-异丁基-N-(3-(吗啉丙基）乙酰胺（1-21);
[0073] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N_(l，3-二羟基丙醇-2-基）2-(3-氟-4-甲基苯基）乙酰胺（1-22);
[0074] ⑵-2-(4-溴-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-23);
[0075] ⑵-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-24);
[0076] (Z)-2-(4_((6-氯-1，7_ 二甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-25);
[0077] ⑵-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-26);
[0078] ⑵-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-27);
[0079] (2)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1_11-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-28);
[0080] ⑵-2-(4-((6-氯-1-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-29);
[0081] ⑵-2-(4-((1-苄基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-30);
[0082] ⑵-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯乙基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-31);
[0083] (2)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苄基）-7-甲基_111-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-32);
[0084] (2)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯苄基）-7-甲基_111-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-33);
[0085] (Z)-2-(4_((6-氯-1-(4_甲氧基苄基）_7_甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-34);
[0086] (2)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯苄基）-7-甲基-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-35);
[0087] (2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基）-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-36);
[0088] ⑵-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羟丙基）-lH-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-37);
[0089] (2S) -2- ((2S) -2- (2-(⑵-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酰胺基）-4_甲基戊胺）-4_甲基戊酸甲酯 (1-38)；
[0090] (2S) -2- ((2S) -2- (2-(⑵-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲酯 (1-39)；
[0091] (23)-2-((23)-2-(2-((2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基）-111-吲 哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-4-甲基戊 胺）_4_甲基戊酸甲酯（1-40);
[0092] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,4_噻唑烷 酮-2-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-41)。
[0093] 本发明的另一目的是提供了式I化合物的制备方法，式II化合物的制备方法与式 I类似，如下反应式所示：
[0096] &、R2、R3、R4、R 5、R6、R7如上述化合物I中所定义，L为各种离去基团。
[0097] 具体包括以下步骤：
[0098] (1)将化合物la与水合氯醛和盐酸羟胺在酸性条件下发生亲核加成反应得到化 合物lb ;制备化合物lb的特征在于，采用的酸性条件为lmol/L的酸性水溶液，采用的酸 选自盐酸、硫酸，优选盐酸；采用的溶剂为水；采用的反应时间为1-5小时；采用反应温度为 80-130°C，优选 100-120°C。
[0099] (2)将化合物lb在浓酸中加热环合得到化合物Ic ;制备化合物Ic的特征在于，采 用的浓酸条件为90-98%的浓酸，酸选自浓硫酸；采用的溶剂为浓硫酸；采用的反应时间为 10-30分钟；采用的反应温度为60-90°C，优选80-90°C。
[0100] (3)将化合物Ic用还原剂还原得到化合物Id ;制备化合物Id的特征在于，采用的 还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选四氢铝锂；采用的溶剂选自四氢呋喃、 乙醚，优选乙醚；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为20-40°C，优选25°C ;
[0101] (4)将化合物Id在DMF溶剂中与三氯氧磷进行甲酰化反应得到化合物Ie ;制备化 合物Ie的特征在于，采用的反应时间为1-2小时；采用的反应温度为0-20°C，优选0°C。
[0102] (5)将化合物Ie在碱性条件下与R3L发生亲核取代反应得到化合物If ;制备化合 物If?的特征在于，采用的碱选自氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、甲醇钠，优选氢化钠；采用的溶 剂选自N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-10小时；采用的反应温度为0°C -KKTC， 优选 0°C -50°C。
[0103] (6)将化合物Ila与三溴甲烷在碱性条件下发生亲核加成反应得到的反应粗品 在甲醇中以酸催化发生酯化反应得到化合物lib ;制备化合物Id的特征在于，亲核加成采 用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，优选氢氧化钾；采用的溶剂选自异丙醚/水、四 氢呋喃/水、甲基叔丁基醚/水、乙醚/水混合溶剂，优选异丙醚/水；采用的反应时间为 24-48小时；采用的温度为-10-0°C，优选0°C;酯化反应采用的酸选自浓硫酸、浓盐酸，优选 浓硫酸；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为50-100°C，优选70-90°C。
[0104] (7)将化合物lib与lie在碱性条件下发生亲核取代反应得到化合物lid ;制备化 合物lid的特征在于，采用的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠，优选碳酸钾；采用 的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间 1- 24小时；采用的反应温度为0-40°C，优选25°C。
[0105] (8)将化合物lid在酸性条件下发生酯的水解反应得到化合物lie ;制备化合物 Id的特征在于采用的酸选自浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸的混合酸，优选浓盐酸/冰醋 酸；采用的反应时间1-24小时；采用的温度为100-130°C，优选120°C。
[0106] (9)将化合物lie在碱性条件下与化合物If?发生缩合反应得到化合物III ;制备 化合物III的特征在于，采用的碱选自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸钠，优选哌啶；采用的溶剂 选自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，优选乙醇；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为 90-120°C，优选 110°C。
[0107] (10)将化合物III在缩合剂条件下与Ilf?发生缩合反应得到化合物I ;制备化合 物I的特征在于，采用的缩合剂选自N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二环己基碳二亚胺、 2- (7-偶氮苯并三氮唑）-^以，^-四甲基脲六氟磷酸酯，优选1^二异丙基碳二亚 胺；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰 胺；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为0-40°C，优选10_25°C。
[0108] (11)将化合物lie在缩合剂条件下与Ilf?发生缩合反应得到化合物Ilh ;制备化 合物Ilh的特征在于，采用的缩合剂选自N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二环己基碳二亚 胺、2-(7_偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯，优选N，N-二异丙基碳 二亚胺；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选N，N-二甲基 甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度选自0-40°C，优选10_25°C。
[0109] (12)将化合物Ilh在碱性条件下与化合物If发生缩合反应得到化合物I ;制备 化合物I的特征在于，采用的碱选自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸钠，优选哌啶；采用的溶剂 选自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，优选乙醇；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为 90-120°C，优选 110°C。
[0110] 本发明的化合物还包括式I或II化合物的药效学上可接受的盐或溶剂化物。
[0111] 本发明的又一目的是提供了式I化合物或式n化合物在制药中的用途。
[0112] 药效学实验结果表明，本发明式I化合物和式II化合物具有显著的抗人乳腺癌细 胞（MCF-7)和结肠癌细胞（HCT-116)增殖作用。
[0113] 下面是本发明的代表化合物的部分药理实验及结果：
[0114] 1.实验目的：采用CCK-8染色法测定各化合物对人乳腺癌细胞（MCF-7)和结肠癌 细胞（HCT-116)体外增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC 5。。
[0115] 2.实验材料：本发明化合物用DMS0溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释 成适当浓度；试剂：CCK-8试剂盒购自南京恩晶生物科技有限公司；培养基：RMPI-1640培 养基购自Gibco公司；胎牛血清：购自Gibco公司；96孔细胞培养板购自Costar公司。
[0116] 3.实验方法：取活细胞比例达90%以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用 EnoGeneCell? Counting Kit-8 (CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度 为1 X 105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100 ii L细胞悬液（每孔1 X 10 4个细胞）； 96孔板置于37°C，5% C02培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔 加入100 y L相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，每组5个复孔；96 孔板置于37°C，5% C02培养箱中培养72小时；每孔加入10 ii LCCK-8溶液，将培养板在培养 箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的0D值，计算抑制率并计算出IC5。值。
[0117] 4.实验结果：本发明部分化合物对人乳腺癌细胞（MCF-7)和结肠癌细胞 (HCT-116)体外增殖的抑制活性（IC 5。）见下表。
[0120] 上述测试结果显示，本发明化合物对人乳腺癌细胞（MCF-7)和结肠癌细胞 (HCT-116)的生长具有显著的抑制作用，且多数化合物的抗肿瘤活性显著优于R05963。提 示本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
[0121] 本发明还提供了一种预防和治疗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I 或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。 所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、 糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
[0122] 本发明药物组合物中式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是 〇. lmg(优选lmg)，上限是lOOOmg(优选500mg);在静脉给药时，一次给药量的下限是 0.0 lmg (优选0. lmg)，上限是500mg (优选250mg)，也可根据疾病程度的不同和剂型的不同 而偏离此剂量范围。
【具体实施方式】
[0123] 下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了 更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
[0124] 实施例1
[0125] 2_(3,4_二氟苯基）-2_(2,5_二氧咪唑酮-1-基）乙酸甲酯（IId-1)
[0126]
[0127] 将海因（77mg，0. 769mmol)溶于3mL无水DMF中，加入无水碳酸钾（106mg， 0. 769mmol)和的IIb-l(200mg，0. 769mmol)，反应在室温下搅拌至反应完全，抽滤除去不 溶物，浓缩母液，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2 : 1)得淡黄色固体IId-l(55mg，26% ); 4 NMR (300MHz，CDC13) S 7. 15-7. 27 (m，3H)，6.21 (s，lH)，5.74 (s，lH)，4.01 (s，2H)，3.81 (s， 3H)，2. 26 (s，2H) ;ESI-MS :285. 0 (M+H+) ?
[0128] 实施例2
[0129] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酸（III-1)
[0130]
[0131] 将55mg IId-1 (0. 20mmol)溶于5mL冰醋酸和1. 5mL的浓盐酸的混合溶剂中，反 应体系回流加热至反应完全，旋干溶剂得粗品直接用于下一步反应；lg IIe-1 (2. 24mmol) 溶于20mL无水乙醇中，加入2mL哌啶，反应体系加热回流2h后加入If-1回流24h，黄 色固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干得黄色固体粉末III-l(740mg，74% ); 4 MMR(300MHz，d6-DMS0) S 13. 43(br s，1H)，12. 03(s，1H)，10. 67(s，1H)，8. 23(s，1H)， 7. 63-7. 56 (m，2H)，7. 40-7. 31 (m，2H)，7. 15-7. 42 (m，2H)，6. 89 (s，1H)，5. 95 (s，1H)，2. 52 (s， 3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 168. 8,163. 7,154. 4,150. 9(dd，J = 16. 6,11. 7Hz)，147. 7， 147. 5,136. 4,134. 2 (dd，J = 3. 3,1. 9Hz)，128. 4,127. 5,126. 6 (dd，J = 6. 6, 3. 4Hz)，126. 0， 122. 5,121. 8,119. 7,118. 9(d, J = 18Hz), 117. 4(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 3,104. 2, 55. 4,14. 4 ；HRMS(ESI)Calcd for C21H13N304F2C1 [M-H] m/z 444. 0563, found 444. 0575.
[0132] 实施例3
[0133] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (异丁基氨基）丙酯盐酸盐（1_1)
[0134]
[0135] 2g III-1 (4. 49mmo1 , leq)溶于 10mL 无水 DMF 中，加入 680mg DIC(5. 39mmol， 1.2eq)和728mg H0Bt(5. 39mmol，1.2eq)，反应体系室温下搅拌30min后加入异丁基氨基 丙醇707mg(5. 39mmol，1. 2eq)，室温下反应24h后，浓缩体系，浓缩液中加入乙酸乙酯溶解， IN NaOH水溶液洗涤有机层，IN HC1洗涤有机层，旋干有机层，柱层析（二氯甲烷/甲醇= 30 : 1)得黄色固体 I-l(900mg，36%) NMR(300MHz，d6-DMS0) S 12. 19(s，lH)，10.79(s， 1H) ,8. 82 (br s,2H) ,8. 30 (s, 1H), 7. 71-7. 39 (m, 3H), 7. 33 (s, 1H), 7. 15 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 94 (s, 1H), 6. 14 (s, 1H), 4. 28-4. 17 (m, 2H), 2. 87-2. 83 (m, 2H), 2. 62-2. 60 (m, 2H), 2. 53 (s, 3H)，2.0-1.85(m，3H)，0.85-0.82(m，6H) ;13C NMR(75MHz, d6-DMS0) S167.6，163.5，153.9, 151. 5-150. 7 (m)，148. 2-147. 6 (m)，136. 4, 132. 8 (dd，J = 5. 8,3. 6Hz)，128. 8, 127. 4， 126. 4(dd, J = 6. 6,3. 6Hz), 126. 0,121. 9,121. 8,119. 7,118. 6(d, J = 18. 1Hz), 117. 7(d, J =17. 1Hz) ,117. 2,109. 0,105. 1,635,54. 5,54. 3,44. 7,25. 6,25. 0,20. 3,14. 4 ；HRMS(ESI) Calcd for C28H28N404F2C1 [M-H] m/z 557. 1767, found 557. 1780.
[0136] 实施例4
[0137] (Z)-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基））乙酸-3-(异丁基氨基）丙酯盐酸盐（1-2)
[0138]
[0139] 反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率35 %。虫NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 12. 15 (s, 1H), 10. 78 (s, 1H), 8. 72 (brs, 2H), 8. 28 (s, 1H), 7. 69-7. 56 (m, 2H), 7. 52 (d, J = 10. 5Hz, 1H) ,7. 32 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 93 (s, 1H) ,6. 16 (s, 1H), 4. 21 (t, J = 5. 2Hz, 2H), 2. 84 (s, 2H), 2. 67-2. 55 (m, 2H), 2. 51 (s, 3H), 2. 05-1. 76 (m, 3H), 0. 83(dd, J = 6. 5,3. lHz,6H) ；HRMS(ESI)Calcd for C28H30N404FC12[M+H] m/z 575.1628, found 575. 1642.
[0140] 实施例5
[0141] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (苄基氨基）丙酯（1-3)
[0142]
[0143] 反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率40 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 9. 79 (s, 1H) ,7. 90 (s, 1H), 7. 49-7. 42 (m, 2H), 7. 26-7. 15(m,6H) ,7. 11 (s, 1H), 7. 03 (dd, J = 18. 1,8.6Hz,1H),5.91(s,1H),4.43-4. 10(m,2H),2.64(t, J = 6. 7Hz, 1H), 2. 49 (s, 3H), 1. 86-1. 77(m,2H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 167. 8,163. 5,154. 0,151. 5-150. 7 (m), 148. 2-147. 6 (m), 136. 4,132. 8 (dd, J = 5. 8, 3. 6Hz), 128. 6,128. 4,128. 3,127. 5,127. 0, 126. 5(dd, J = 5. 4,4. 2Hz), 126. 0,122. 1,121. 8,119. 7,118. 73(d, J = 17. 3Hz), 117. 7(d, J= 17. 2Hz), 117. 3,109. 2,104. 9,64. 6,54. 6,53. 3,45. 4,28. 7,14. 4 ；HRMS(ESI)Calcd for C31H28N404F 2C1 [M+H] m/z 593. 1767, found 593. 1756.
[0144] 实施例6
[0145] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羟基丙基）-N-异丁基乙酰胺（1-4)
[0146]
[0147] 50mg III (0. 11 2mmo1 , leq)溶于 5mL 无水 DMF 中，加入 680mg DIC(0. 168mmol, 1. 5eq)和728mg H0Bt(0. 168mmol, 1. 5eq))，反应体系室温下搅拌30min后加入娃醚保护 的异丁胺39mg(0. 168mmol，1. 5eq)，60°C下反应lh后，浓缩体系，浓缩液中加入乙酸乙酯溶 解，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和IN HC1洗涤有机层，旋干有机层，所得粗品溶解在lmL的 lmol/L的四丁基氟化铵THF溶液中，反应室温下搅拌lh，旋干反应液，加入2mL乙酸乙酯萃 取，旋干有机相，柱层析（二氯甲烷/甲醇=20 : 1)得黄色固体I-4(7mg，两步收率30%); NMR(300MHz，d6_DMS0+D20)mixture ofrotamers S 8. 01 (s，1H)，7. 51 (d，J = 5. 2Hz，1H)， 7. 35 (d，J = 6. 2Hz，2H)，7. 21-7. 11 (m，2H)，6. 04 (s，0? 54H)，5. 97 (s，0? 46H)，3. 46-2. 80 (m， 6H)，2. 44(s，3H)，1. 92-1. 85(m，1H)，1. 71-1. 60(m，2H)，0? 78-0. 72(m，6H) ;13C NMR(75MHz， d6-DMS0) 8 166. 3,166. 0,163. 3 (major), 163. 2 (minor), 153. 9 (major), 153. 83 (minor), 151. 0-150. 3 (m) , 147. 7-147. 0 (m) , 135. 9, 131. 4, 127. 7, 126. 9, 126. 7-126. 0 (m), 125. 5, 121. 9, 121. 9, 121. 2, 119. 1, 119. 0-118. 7 (m) ,117. 1-116. 9 (m) , 116. 7, 108. 8, 102. 9 (major), 102. 8 (minor) , 58. 4 (minor), 57. 7 (major), 54. 9 (major), 54. 7 (minor), 54. 1 (minor) , 52. 6 (major) , 44. 6 (major) , 43. 3 (minor) , 30. 9 (major) , 29. 9 (minor), 26. 8 (minor), 26. 1 (major), 20. 1 (major), 20. 0 (major), 19. 8 (minor), 19. 4 (minor), 13. 4 ； HRMS(ESI)Calcd for C28H28N404C1 F2[M-H] m/z 557. 1767, found 557. 1781.
[0148] 实施例7
[0149] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-氯苄基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羟基丙基）-乙酰胺（1-5)
[0150]
[0151] 反应步骤参照实施例6,得黄色固体，收率43%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of rotamers 8 8. 09 (s, 0. 55H), 8. 04 (s, 0. 45H), 7. 56-7. 52 (m, 1H), 7. 36-7. 09 (m, 7H) ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 68(s,0. 45H) ,6. 16(s,0. 55H) ,6. 12(s,0. 45H) ,4. 62-4. 30 (m,2H), 3. 37-3. 27 (m, 2H), 3. 14-3. 02 (m, 2H), 2. 48 (s, 3H), 1. 68-1. 44 (m, 2H) ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N404F 2C12[M-H] m/z 625. 1221, found 625. 1236.
[0152] 实施例8
[0153] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-溴苄基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羟基丙基）-乙酰胺（1-6)
[0154]
[0155] 反应步骤参照实施例6,得黄色固体，收率41%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of rotamers 8 8. 15 (s, 0. 55H), 8. 05 (s, 0. 45H), 7. 64-7. 29 (m, 4H), 7. 29-7. 00 (m, 3H) ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 69(s,0. 45H) ,6. 19(s,0. 55H) ,6. 14(s,0. 45H) ,4. 60-4. 29 (m,2H), 3. 37-3. 27 (m, 2H), 3. 14-3. 02 (m, 2H), 2. 48 (s, 3H), 1. 68-1. 44 (m, 2H) ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N404F 2ClBr [M-H] m/z 669. 0716, found 669.0735.
[0156] 实施例9
[0157] (Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羟基丙基）-乙酰胺（1-7)
[0158]
[0159] 反应步骤参照实施例6，得黄色固体，收率45 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) mixture of rotamers 8 11. 99(s,1H),10. 55(s,0. 55H),10. 39 (s,0. 45H),8.20 (s,0.55H), 8. 12(s,0. 45H) ,7. 61-7. 17 (m, 10H) , ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 75(s,0. 45H) , 6. 24 (s, 1H), 4. 69-4. 30(m，3H)，3. 54-3. 15(m，4H)，2. 48(s，3H)，1. 77-1. 51 (m，2H) ;13C 匪R(75MHz， d6-DMS0) 8 166. 9(major),166. 8(minor),163. 7(major),163. 6(minor),154.4 (major), 154. 2 (minor) , 151. 4-150. 8 (m) , 148. 3-147. 4 (m) , 135. 9, 131. 4, 127. 7, 126. 9, 126. 7-126. 0 (m), 138. 0,136. 8 (minor), 136. 3 (major), 132. 2-131. 9 (m), 128. 9,128. 8, 128. 1,127. 6 (major), 127. 5 (minor), 127. 4,127. 0,125. 9,122. 3 (d, J = 3. 75Hz) 121. 7, 119. 6,119. 5-119. 2(m) ,117. 6,117. 4-117. 2 (m), 109. 3,103. 5(major) , 103. 4(minor), 58.8 (minor),58. 1 (major),55. 1(major) ,54. 9(minor),50. 7(minor),48. 8 (major), 44. 5 (major) , 44. 0 (minor) ,31.2 (major) , 30. 2 (minor) , 14. 3 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H26N404F 2C1 [M-H] m/z 591. 1611, found 591. 1623.
[0160] 实施例10
[0161] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羟基乙基）-N-异丁基乙酰胺（1-8)
[0162]
[0163] 反应步骤参照实施例6,得黄色固体，收率38%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of ro tamers 8 11.98(s,lH),10.51(s,0. 60H), 10. 47 (s, 0. 40H) ,8. 19 (s, 1H), 7. 62(s,0. 40H) ,7. 59(s,0. 60H) , 7. 55-7. 34(m,2H) ,7. 16(s,0. 60H) ,7. 13(s,0. 40H), 6. 76(s, 1H) ,6. 27(s, 1H) ,6. 09(s, 1H) ,4. 93(t, J = 4. 8Hz,0. 60H),4. 71 (t, J = 4. 9Hz, 0. 40H) , 3. 74-3. 51 (m, 2. 40H) , 3. 29-2. 78 (m, 3. 60H) , 2. 52 (s, 3H) , 2. 03-1. 92 (m, 1H), 0? 85 (m，6H).13C 匪 R(75MHz，d6-DMS0) S 167.0 (major), 166.0 (minor), 163. 7 (major), 163. 6 (minor), 154. 3,151. 4-150. 8 (m), 148. 0-147. 7 (m), 132. 5-132. 3 (m), 128. 2 (major), 128. 1 (minor), 127. 4,127. 0-126. 8 (m) , 126. 0, 122. 4, 121. 7,119. 6,119. 4-119. 1 (m), 117. 6,117. 4,117. 2,109. 3,103. 3 (major), 103. 2 (minor), 59. 0 (major), 58. 4 (minor), 55. 2 (major), 55. 1 (minor) ,53. 5, 50. 0 (major), 48. 4 (minor), 27. 2 (major), 26. 6 (minor), 20. 6(major),20. 5(major),20. 3(minor) , 19. 8(minor) , 14. 3 ；HRMS (ESI)Calcd for C27H26N404F 2C1 [M-H] m/z 543. 1611, found 543. 1622.
[0164] 实施例11
[0165] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-氯苄基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羟基乙基）-乙酰胺（1-9)
[0166]
[0167] 反应步骤参照实施例6,得黄色固体，收率32%。NMR(300MHz，d6-DMS0)mixture of rotamers1!! NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s，1H)，10. 52(s，0. 60H)，10. 36(s，0. 40H)， 8. 20(s，0. 60H)，8. 11 (s，0. 40H)，7. 72-7. 01 (m，9H)，6. 81 (s，0. 60H)，6. 73(s，0. 40H)， 6. 35 (s，0? 60H)，6. 20 (s，0? 40H)，5. 13-4. 23 (m，3H)，3. 82-3. 36 (m，2. 40H)，3. 16-3. 00 (m， 1.60H)，2.52(s，3H).13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) Sl67.0(major)，166.4(minor)，163.6， 154. 2 (major), 154. 1 (minor) , 151. 4-150. 8 (m) , 148. 1-147. 5 (m) , 137. 2,136. 4,136. 0, 132. 5, 132. 3, 132. 2, 130. 2, 128. 84, 128. 83, 128. 70, 128. 2, 127. 40 (d, J = 3. 0Hz), 126. 9-126. 8 (m) , 126. 0,122. 4 (major),122. 30 (minor),121. 72,119. 6(major), 119. 5(minor), 119. 3-119. 0(m) ,117. 6-117. 3 (m) ,117. 2,109. 3, 103. 6,59. 0(major), 58. 5 (minor) , 54. 8 (minor) , 54. 7 (major) , 50. 9,49. 4 (minor) , 48. 8 (minor) , 14. 31 ； HRMS (ESI) Calcd for C30H23N404F2C1 2[M-H] m/z 611. 1064, found 611. 1079.
[0168] 实施例12
[0169] (Z)-N-苄基-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）一2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羟基乙基）-乙酰胺（1-10)
[0170]
[0171] 反应步骤参照实施例6,得黄色固体，收率34%。虫NMR(300MHz，d6-DMS0)mixture of rotamers 8 11. 96 (s, 1H), 10. 52(s,0. 60H), 10. 36(s,0. 40H) ,8. 20(s,0. 60H) ,8. 11 (s, 0. 40H) ,7. 72-7. 01 (m,8H) ,6. 81 (s,0. 60H) ,6. 73(s,0. 40H) ,6. 35(s,0. 60H) ,6. 20 (s, 0. 40H) , 5. 13-4. 23 (m, 3H), 3. 82-3. 36 (m, 2. 40H), 3. 16-3. 00 (m, 1. 60H), 2. 52 (s, 3H). 13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 167. 30(major)，167. 02(minor)，163. 2(major)，163. 1 (minor)， 153. 8 (major), 153. 7 (minor) , 150. 7-150. 3 (m) , 147. 6-147. 0 (m) , 137. 5,136. 4,136. 3, 135. 9,132. 0-131. 9 (m), 128. 4 (major), 128. 3 (minor), 127. 7,127. 2,127. 0,126. 9,126. 6, 126. 5-126. 3 (m) , 125. 4, 121. 9, 121. 2,119. 1,118. 9-118. 6 (m) ,117. 0,116. 8,116. 6, 108. 8,103. 0, 58. 4 (major), 58. 0 (minor), 54. 5 (minor), 54. 4 (major), 50. 9,48. 7 (minor), 48. 0 (minor)，13. 8 ;HRMS (ESI) Calcd for C3〇H24N404F2C1 [M-H] m/z577. 1454. found 577. 1466.
[0172] 实施例13
[0173] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-甲基乙酰胺（1-11)
[0174]
[0175] 反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率52 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 11. 97 (s, 1H) , 10. 54 (s, 1H) ,8. 20 (s, 1H) ,7. 93 (s, 1H) ,7. 63 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 60-7. 33 (m,2H) ,7. 29(s, 1H), 7. 15(d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 78(d, J = 23. 7Hz, 1H), 5. 72(s，1H)，2. 63(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 166. 8, 163. 7, 154. 3, 151. 1 (dd， J = 25. 5, 11. 3Hz)，147. 9(dd，J = 23. 6, 10. 9Hz)，136. 4, 134. 4-132. 8(m)，128. 1， 127. 4, 127. 4-126. 4 (m) , 126. 0, 122. 8, 121. 8, 119. 6, 119. 2 (d, J = 17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3, 109. 4,103. 6,56. 1,26. 7, 14. 3 ；HRMS(ESI)Calcd for C22H16N4〇3F 2Cl [M-H] m/z 457. 0879, found 457.0892.
[0176] 实施例14
[0177] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-乙基乙酰胺（1-12)
[0178]
[0179] 反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率55 %。虫NMR (300MHz，d6-DMS0) S 11.97 (s，lH)，10.51 (s，lH)，8.20 (s，lH)，7.64 (d，J = 8. 3Hz，lH)，7. 58-7. 44 (m，2H)， 7. 44-7. 34 (m, 1H) , 7. 28 (s, 1H) ,7. 15 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) , 5. 71 (s, 1H), 3. 23-3. 06(m，2H)，2. 52(s，3H) 1. 03(t，J = 7. lHz，3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166. 8， 163. 7, 154. 3,151. 1 (dd，J = 25. 5,11.3Hz)，147. 9(dd，J = 23. 6,10.9Hz)，136. 4， 134. 4-132. 8(m)，128. 1，127. 4,127. 4-126. 4(m)，126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17. 25Hz), 117. 6 (d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,56. 1,34. 5,14. 9,14. 3 ；HRMS(ESI) Calcd for C23H18N403F2C1 [M-H] m/z 471. 1035, found 471. 1048.
[0180] 实施例15
[0181] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-丙基乙酰胺（1-13)
[0182]
[0183] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率48%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s， 1H), 10. 50 (s, 1H) ,8. 04 (t, J = 5. 2Hz, 1H) ,7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 48 (dd, J = 16. 7,6. 4Hz, 1H) ,7. 42-7. 29 (m, 1H) ,7. 25 (m, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 81 (s, 1H), 5. 71 (s, 1H) ,3. 05(dd, J = 12. 5,6. 1Hz, 2H), 2. 50 (s, 3H), 1. 42 (dq, J = 14. 0,6. 9Hz, 2H),0. 82(t, J = 7. 3Hz,4H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz) , 147. 9(dd, J = 23. 6, 10. 9Hz), 136. 4, 134. 4-132. 8 (m) , 128. 1, 127. 4,127. 4-126. 4(m), 126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d, J = 17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,56. 1,41. 5,22. 6,14. 3,11. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H2〇N403F 2Cl [M-H] m/z 485. 1192, found 485. 1206.
[0184] 实施例16
[0185] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-苯基乙酰胺（1-14)
[0186]
[0187] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率42%。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 99(s， 1H)，10. 57(s，1H)，10. 13(s，1H)，8. 22(s，1H)，7. 64(d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 58(s，1H)， 7.56(s，lH)，7.51(d，J = 11.7Hz，lH)，7.48-7.39(m，lH)，7.30(dd，J = 15.4,7.5Hz， 3H) ,7. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 07 (t, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 85 (s, 1H), 2. 52(s,3H) ；ESI-MS ： 519. 0(M-H+).
[0188] 实施例17
[0189] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-异丁基乙酰胺（1-15)
[0190]
[0191] 步骤参照实施例 3,得黄色固体 57%。虫 NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11.97(s， 1H), 10. 50 (s, 1H) ,8. 18 (s, 1H) ,8. 06 (s, 1H), 7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 55-7. 43 (m, 1H), 7. 43-7. 32 (m, 1H), 7. 27 (s, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 81 (s, 1H), 2. 92 (m, 2H), 2. 49 (s, 3H),0. 83(d, J = 6. 5Hz,6H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5, 11.3Hz)，147,9(dd，J = 23. 6, 10.9Hz) ,136.4, 134. 4-132. 8(m)，128.1， 127. 4,127. 4-126. 4(m)，126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17. 25Hz)，117. 6(d， J = 16.5Hz) ,117.3,109. 4,103. 6,56. 1,47.2,28. 4,20. 6,14.3 ;HRMS (ESI) Calcd for C25H22N403F 2C1 [M-H] m/z 499. 1357, found 499. 1362.
[0192] 实施例18
[0193] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-苄基乙酰胺（1-16)
[0194]
[0195] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率25%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s， 1H)，10. 54(s，1H)，8. 61 (s，1H)，8. 18(s，1H)，7. 71-7. 46(m，2H)，7. 45-7. 23(m，6H)，7. 29(s， 4H) ,7. 27 (s, 1H) ,7. 13 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H), 5. 83 (s, 1H) ,4. 32 (d, J = 3. 4Hz), 2. 49(s,3H) ；13C NMR(75MHz,d6-DMS0) 8 168.0,165. 1,155.8,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz), 147. 9 (dd, J = 23. 6,10. 9Hz), 141. 0,137. 8,134. 4-132. 8 (m), 130. 0,129. 5,129. 0,128. 8, 128. 6,127. 4,124. 2,123. 2,121. 0,120. 8(d, J = 17. 25Hz), 119. 0(d, J = 17. 25Hz), 118. 7, 110. 8,105. 1,57. 5,44. 6,15. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C28H20N403F2C1 [M-H] m/z 533.1192, found 533. 1207.
[0196] 实施例19
[0197] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(2-羟乙基）乙酰胺（1-17)
[0198]
[0199] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率28%。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) S 7. 93(s， 1H)，7. 64-7. 44(m，2H)，7. 36(t，J = 8. 2Hz，1H)，7. 32-7. 22(m，1H)，7. 15(d，J = 8. 4Hz，1H)， 7. 02 (s, 1H) ,5. 90 (s, 1H), 3. 65 (t, J = 5. 7Hz,2H) ,3. 40 (t, J = 5. 7Hz,2H) ,2. 54(s,3H)； 13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166.8，163.7，154.3，151. l(dd，J = 25.5，11.3Hz)，147.9(dd， J = 23. 6,10. 9Hz)，136. 4,134. 4-132. 8 (m)，128. 1，127. 4,127. 4-126. 4 (m)，126. 0,122. 8， 121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17.25Hz)，117. 6(d，J = 16.5Hz) ,117.3,109. 4,103. 6， 59. 9,56. 1,42. 5,14. 3 ；HRMS (ESI) Calcd for C23H18N404F2C1 [M-H] m/z 487. 0985, found 487. 0997.
[0200] 实施例20
[0201] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羟丙基）乙酰胺（1-18)
[0202]
[0203] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率32%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 99(s， lH)，10.54(s，lH)，8.21(d，J = 2.3Hz，lH)，8.05(t，J = 5.2Hz，lH)，7.65(d，J = 8.5Hz， 1H) ,7. 57-7. 47 (m, 1H), 7. 42 (dd, J = 19. 1,8. 6Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 9. 5Hz, 1H), 7. 15 (d, J =8. 5Hz, 1H) ,6. 84 (s, 1H), 5. 73 (s, 1H) ,4. 38(t, J = 5. 1Hz, 1H), 3. 42(dd, J= 11. 5,5. 9Hz, 2H),3. 17(dd, J = 12. 5,6. 2Hz,2H), 1. 58(p, J = 6. 6Hz,2H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz), 147. 9(dd, J = 23. 6,10. 9Hz), 136. 4, 134. 4-132. 8 (m), 128. 1,127. 4,127. 4-126. 4(m), 126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2 (d, J =17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,58. 9,56. 1,37. 0, 32. 6,14. 3 ； HRMS(ESI)Calcd for C24H20N404F2C1 [M-H] m/z 501. 1141, found501. 1153.
[0204] 实施例21
[0205] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-异丁基-N-(3-(吡咯-1-基）丙基）乙酰胺（1-19)
[0206]
[0207] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率37%。4 NMR(300MHz，Me0D) S 7. 92(s，1H)， 7. 51(d, J = 8. 2Hz, 1H) ,7. 43(d, J = 13. 0Hz, 1H), 7. 31 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 7. 7Hz,lH), 6. 96 (s, 1H), 6. 19 (d, J = 32. 3Hz, 1H), 3. 75-3. 41 (m, 6H), 3. 19-2. 93 (m, 2H), 2. 63-2. 16 (m, 9H), 2. 08 (m, 1H), 1. 84 (m, 1H), 0. 93 (m, 6H) ；ESI-MS ：612. 2 (M+H+).
[0208] 实施例22
[0209] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-异丁基-N-(3-(哌啶-1-基）丙基）乙酰胺（1-20)
[0210]
[0211] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率35%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 92 (s， lH)，7.51(d，J = 8.4Hz，lH)，7.44(dd，J = 9.2，1.2Hz，lH)，7.35-7.20(m，2H)，7.14(d， J = 8.5Hz，lH)，6.97(d，J = 3.5Hz，lH)，6.17(d，J = 18.3Hz，lH)，3.59-3.39(m，2H)， 3. 26-3. 13 (m，2H)，3. 08-2. 95 (m，3H)，2. 85 (m，3H)，2. 73 (m，2H)，2. 53 (s，3H)，2. 49-2. 25 (m， 2H)，2. 20-1. 86 (m，3H)，1. 79-1. 64 (m，3H)，1. 64-1. 49 (m，3H)，1. 42 (m，1H)，0? 91 (t，J = 7. 0Hz,6H) ；ESI-MS ：626. 3(M+H+).
[0212] 实施例23
[0213] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-异丁基-N-(3-(吗啉丙基）乙酰胺（1-21)
[0214]
[0215] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率39%。4 NMR(300MHz，Me0D) S 7. 92(s，1H)， 7. 51(d, J = 8. 2Hz, 1H) ,7. 43(d, J = 13. 0Hz, 1H), 7. 31 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 7. 7Hz,lH), 6. 96 (s, 1H), 6. 19 (d, J = 32. 3Hz, 1H), 3. 75-3. 41 (m, 6H), 3. 19-2. 93 (m, 2H), 2. 63-2. 16 (m, 9H), 2. 08 (m, 1H), 1. 84 (m, 1H), 0. 93 (m, 6H) ；ESI-MS ：628. 3 (M-H+).
[0216] 实施例24
[0217] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N_(l，3-二羟基丙醇-2-基）2-(3-氟-4-甲基苯基）乙酰胺（1-22)
[0218]
[0219] 步骤参照实施例 3,得黄色固体。巾 NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97 (s，1H)， 10. 49 (s，1H)，8. 20 (s，1H)，7. 81 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 73-7. 59 (m，2H)，7. 43 (d，J = 10. 2Hz， 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H) ,4. 59 (t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2. 52 (s, 3H) ,2. 48(s,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 165.8,163.2,160. 1 (d, J = 242. 1Hz), 153. 9, 135. 9,135. 5 (d, J = 7. 8Hz), 131. 1 (d, J = 5. 2Hz), 127. 6,126. 9,125. 4,124. 9 (d, J = 2. 7Hz), 123. 80(d, J = 16. 8Hz), 122. 3,121. 2,119. 1,116. 7,115. 7(d, J = 23. 5Hz), 108. 8, 102. 9,59. 9,59. 8,56. 1,53. 6,13. 8,13. 7 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N404F2C1 [M-H] m/z 513. 1341, found 513. 1354.
[0220] 实施例25
[0221] (Z)-2-(4-溴-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-23)
[0222]
[0223] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率44%。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97(s， lH)，10.49(s，lH)，8.20(s，lH)，7.81(d，J = 8.0Hz，lH)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J = 10. 2Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H), 4. 59(t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2.52(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) 8 165.4,163. 2,157.7 (d，J = 242.2Hz) ,153.8， 138. 1 (d，J = 7. 3Hz)，135. 9,132. 9,127. 6,126. 9 (d，J = 4. 6Hz，），125. 4,122. 2,121. 2， 119. 1，117. 6(d，J = 23. 4Hz)，116. 7,114. 0,108. 8,107. 3(d，J = 20. 7Hz)，103. 1，60. 0， 59. 9,55. 7,53. 7,13. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N405FClBr[M-H] m/z 577.0290, found 577. 0306.
[0224] 实施例26
[0225] (Z)-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-24)
[0226]
[0227] 步骤参照实施例3,得黄色固体，收率35%。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97(s， lH)，10.49(s，lH)，8.20(s，lH)，7.81(d，J = 8.0Hz，lH)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J = 10. 2Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H), 4. 59(t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2.52(s，3H);13CMMR(75MHz，d6-DMS0)Sl65.9，163.7，157.1(d，J = 245.8Hz)，154.3， 137. 9 (d，J = 7. 0Hz)，136. 4,130. 6,128. 1，127. 4,126. 9 (d，J = 3. 2Hz，），125. 9,122. 7， 121.7，119.6，119.4(d，J = 17.5Hz)，118. 3(d，J = 21. 9H)，117. 2,109. 3,103. 6,60.5， 60. 5,56. 1,54. 2,14. 3 ；
[0228] 实施例27
[0229] (Z)-2-(4_((6-氯-1，7_ 二甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-25)
[0230]
[0231] 将化合物IId-1 (2g，7. 04mmol)溶解于lOmL冰醋酸和3mL浓盐酸中，反应回 流2h，反应完全后加入乙酸乙酯，水洗乙酸乙酯层三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸 钠干燥有机层，旋干有机层得酸粗品，不纯化直接作为原料进行下一步反应；化合物酸 (250mg，0. 925mmol)溶于 3mL 无水 DMF 中，加入 DIC(128mg，1. Olmmol)和 H0Bt(136. 7mg， 1. Olmmol)，室温下搅拌半个小时后加入丝氨醇（84. 3mmg，0. 925mmol)，反应结束后，旋干反 应液，柱层析（二氯甲烧/甲醇=10 : 1)得到154mg白色固体IId-2(154mg，48.5%); 4 Mffi(300MHz，d6-DMS0)S8.22(s，lH)，7.65(d，J = 8.1Hz，lH)，7.50-7.35(m，2H)， 7.21(s，lH)，5.61(s，lH)，4.61(t，J = 5.34Hz，lH)，4.44(t，J = 5.46Hz，lH)，3.92(s， 2H)，3. 85-3. 71 (m，1H)，3. 54-3. 35 (m，4H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 171. 5, 165. 7， 156.7，150.5(dd，J = 18. 2,11.5Hz)，147.3 (dd，J = 16. 8,11.7Hz)，133. 8-133. 0(m)， 126. 6-125. 8 (m), 118. 5(d, J = 18. 0Hz), 116. 9(d, J = 17. 0Hz), 59. 9 (d, J = 5. 1Hz), 55. 5, 53. 7,46. 3 ；ESI-MS ：366. 1 (M+H+)
[0232] IId-2 (100mg，0. 29mmol)溶于3mL无水乙醇中，加入0? 3mL(过量）哌陡，回流 搅拌30min，慢慢加入N-甲基吲哚醛（59mg，0. 26mmol)，反应液由无色变为黄色，继续回 流搅拌。反应过夜，旋干溶剂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2 : 1，二氯甲烷/甲醇= 50:1-30:1)得黄色固体 1-25(7511^，54.2%);111匪1?(3001抱，（16-0150)8 10.44(8， 1H)，8. 10 (s，1H)，7. 89-7. 70 (m，1H)，7. 69-7. 57 (m，1H)，7. 57-7. 32 (m，2H)，7. 32-7. 21 (m， 1H) ,7. 21-7. 07 (m, 1H) ,6. 78 (s, 1H), 5. 79 (s, 1H) ,4. 61 (s, 1H) ,4. 47 (s, 1H) ,4. 10(s,3H), 3. 94-3. 73(m，1H)，3. 50-3. 36(m，4H)，2. 78(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) 8 165.65， 163. 13,153. 82, 8 150. 53 (dd, J = 19. 7,12. 1Hz), 147. 29 (dd, J = 18. 7,10. 2Hz), 135. 38, 133. 69,133. 58-133. 32 (m), 128. 16,127. 18,126. 50-125. 99 (m), 122. 39,121. 81,119. 77, 118. 56(d, J = 18. 1Hz), 117. 08,116. 87,106. 89,102. 35,59. 99 (d, J = 4. 6Hz), 55. 72, 53. 74,37. 67, 14. 66 ；HRMS(ESI)Calcd for C25H22N405F2C1 [M-H] m/z 531. 1247. found 531. 1252.
[0233] 实施例28
[0234] (Z)-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-26)
[0235]
[0236] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率51. 7 %。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 47 (s, 1H) ,8. 13(s, 1H) ,7. 78 (d, J = 7. 92Hz, 1H) ,7. 62(d, J = 8. 58Hz, 1H), 7. 48-7. 37(m,2H) ,7. 21 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 8. 49Hz, 1H) ,6. 75 (s, 1H) , 5. 76 (s, 1H), 4. 60 (t, J = 5. 43Hz, 1H), 4. 50-4. 35 (m, 3H), 3. 85-3. 72 (m, 1H), 3. 50-3. 32 (m, 4H), 2. 71 (s, 3H)，1. 40(t，J = 7. 08Hz，3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166. 1，163. 2,154. 4,150. 5(dd， J = 19. 7,12. 1Hz)，147. 3 (dd，J = 18. 7,10. 2Hz)，134. 9,134. 1-133. 8 (m)，132. 6,128. 9， 127. 8,126. 7(dd, J = 6. 8,3. 2Hz), 123. 0,122. 3,119. 6,119. 1, 118. 8,117. 6 (d, J = 3. 4Hz), 117. 4,114. 5,108. 0,102. 8,60. 5(d, J = 5. 6Hz), 56. 8,54. 2,44. 6,17. 5,15. 3 ； HRMS (ESI) Calcd for C26H24N405F2C1[M-H] m/z 545. 1403, found 545. 1417.
[0237] 实施例29
[0238] (Z)-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-27)
[0239]
[0240] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率27. 8%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 85(s， lH)，7.51(d，J = 7.9Hz，2H)，7.43-7.24(m，2H)，7.18(d，J = 8.2Hz，lH)，6.96(s，lH)， 5. 93(s，1H)，4. 50-4. 25 (m，2H)，4. 19-3. 93(m，1H)，3. 78-3. 53 (m，4H)，3. 32(s，2H)， 2. 75(s,3H) ,2. 13-1. 68 (m, J = 7. 0Hz,2H) ,0. 97 (t, J = 6. 7Hz,3H) ；HRMS (ESI) Calcd for C27H26N405F 2C1 [M-H] m/z559. 1560. found 559. 1575.
[0241] 实施例30
[0242] (Z)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-28)
[0243]
[0244] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率32. 2 %。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 48(s, 1H) ,8. 14(s, 1H) ,7. 79 (d, J = 8. 10Hz, 1H) ,7. 63(d, J = 8. 43Hz, 1H), 7. 52-7. 32 (m,2H) ,7. 23 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 8. 49Hz, 1H) ,6. 76 (s, 1H) , 5. 76 (s, 1H), 4. 60(t, J = 5. 54Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 69Hz, 1H) ,4. 35(t, J = 7. 23Hz,2H) ,3. 85-3. 73 (m, 1H), 3. 50-3. 30 (m, 4H) , 2. 70 (s, 3H), 1. 82-1. 68 (m, 2H), 1. 35-1. 18 (m, 2H), 0. 90 (t, J = 7. 35Hz,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 165. 7,163. 2,153. 9,150. 5 (dd, J = 19. 7,12. 1Hz), 147. 3 (dd, J = 18. 7,10. 2Hz), 134. 5,133. 6-133. 5 (m), 132. 9,128. 6,127. 4,126. 3 (dd, J =6. 2,3. 6Hz), 122. 5,121. 8,119. 1,118. 7,118. 4,117. 2(d, J = 5. 5Hz), 117. 0,107. 4, 102. 2,60. 0(d, J = 5. 8Hz) ,55. 7,53. 8,49. 1,33. 6,19. 3,14. 9,13. 5 ；HRMS (ESI) Calcd for C28H28N405F 2C1 [M-H] m/z 573. 1716, found 573. 1731.
[0245] 实施例31
[0246] (Z)-2-(4-((6-氯-1-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-29)
[0247]
[0248] 步骤参照实施例17,得黄色固体，收率40. 0 %。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 46(s, 1H) ,8. 16(s, 1H) ,7. 80 (d, J = 8. 07Hz, 1H) ,7. 65(d, J = 8. 61Hz, 1H), 7. 52-7. 30(m,2H) ,7. 23 (s, 1H), 7. 17(d, J = 8. 64Hz, 1H) ,6. 76 (s, 1H) ,4. 57(t, J = 4. 98Hz, 1H), 4. 44 (t, J = 4. 77Hz, 1H), 4. 14 (d, J = 6. 81Hz, 1H), 3. 85-3. 70 (m, 1H) 3. 50-3. 30 (m, 4H) , 2. 67 (s, 3H) , 2. 48 (s, 3H) ,2. l〇-l. 95 (m, 1H) , 0. 84 (d, J = 5. 97Hz, 6H) ；13C 匪R(75MHz, d6-DMS0) S 165. 7,163. 2,153. 9,150. 6-150. 3 (m)，147. 6-147. 1 (m)，134. 7， 133. 7-133. 5 (m) , 128. 7, 127. 6, 126. 4-126. 0 (m), 122. 4, 121. 9, 119. 2, 118. 7, 118. 4, 117. 2(d, J = 7. 8Hz), 116. 9,107. 1,102. 1,60. 0(d, J = 6. 3Hz), 56. 5,55. 7,53. 8,30. 3, 19. 5,15. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C28H28N405F2C1 [M-H] m/z 573. 1716, found573. 1727.
[0249] 实施例32
[0250] (Z)-2-(4-((1-苄基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-30)
[0251]
[0252] 步骤参照实施例27,得35mg黄色固体，收率27.4%。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 49(s, 1H) ,8. 28(s, 1H) ,7. 78 (d, J = 8. 13Hz, 1H) ,7. 69(d, J = 8. 49Hz, 1H), 7. 52-7. 35 (m,2H) ,7. 35-7. 14(m,5H) ,6. 93 (d, J = 7. 08Hz,2H) ,6. 81 (s, 1H) ,5. 76 (s, 1H) ,5. 66(s,2H) ,4. 59 (s, 1H) ,4. 45 (s, 1H) ,3. 85-3. 72 (m, 1H) ,3. 51-3. 35(m,4H), 2.47(s，3H);13CMlR(75MHz，d6-DMS0)Sl66.1，163.6，154.3，150.8(dd，J = 20.2， 10. 1Hz)，148. 0-147. 7 (m)，139. 3,135. 3, 134. 3,134. 0-133. 9 (m)，129. 3,129. 1，128. 0， 127. 9,126. 8-126. 6(m), 125. 7,123. 5,122. 6,119. 7,119. 1,118. 9,117. 8,117. 6,117. 3, 114. 1,108. 4,102. 5,60. 5 (d, J = 5. 6Hz), 56. 2,54. 2, 52. 9,14. 9 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H26N405F 2C1 [M-H] m/z 607. 1560, found 607. 1578.
[0253] 实施例33
[0254] (Z) -2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯乙基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-31)
[0255]
[0256] 骤参照实施例 27,得黄色固体，收率 28. 0%。虫 NMR(300MHz，d6_DMS0) S 10. 43(s， lH)，8.09(s，lH)，7.80(d，J = 7.74Hz，1H)，7.63 (d，J = 8.46Hz，1H)，7. 50-7. 15 (m，7H)， 6. 74(s，1H)，5. 74(s，1H)，4. 60-4. 50(m，3H)，4. 46(s，1H)，3. 80(s，1H)，3. 42-3. 31 (m，4H)， 3. 20-3. ll(m,2H),2. 70(s,3H) ；ESI-HRMS(m/z) [M-H] calcd for C32H27N405F2C1 2,655. 1327 ； found, 655. 1340.
[0257] 实施例34
[0258] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苄基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-32)
[0259]
[0260] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率60. 9%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 87(s， lH)，7.51(d，J = 10.2Hz，2H)，7.35-7.20(m，4H)，7.16(d，J = 8.31Hz，2H)，6.95(s，lH)， 6. 89 (d，J = 8. 31Hz，2H)，5. 91 (s，1H)，5. 63 (s，2H)，4. 09-3. 95 (m，1H)，3. 70-3. 50 (m，4H)， 2. 45(s，1H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) S 167. 4,163. 9,153. 7,137. 8,135. 4-135. 1 (m)，133. 0， 132. 6,129. 7,128. 6, 127. 9,126. 6,126. 6, 126. 1 (dd, J = 6. 6,3. 7Hz) , 122. 5, 122. 5, 119. 4,118. 7,118. 4,117. 1,116. 8,116. 6,108. 7,103. 7,60. 3(d, J = 4. 2Hz), 56. 5,53. 8, 52. 0,13. 5 ；HRMS(ESI)Calcd for C31H26N405Cl2F 2Na[M+Na]+m/z 665. 1146, found 665.1133.
[0261] 实施例35
[0262] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯苄基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-33)
[0263]
[0264] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率41. 1 %。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 53 (s, 1H) ,8. 27 (s, 1H) ,7. 80 (d, J = 7. 8Hz, 1H) ,7. 72 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 58-7. 44 (m, 1H), 7. 44-7. 30 (m, 3H), 7. 29-7. 15 (m, 2H), 7. 06 (s, 1H), 6. 89 (d, J = 5. 7Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) ,5. 79 (s, 1H) ,5. 70 (s, 2H) , 4. 61 (s, 1H) ,4. 47 (s, 1H) ,3. 87-3. 75 (m, 1H) , 3. 56-3. 35 (m, 4H) , 2. 49 (s, 3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 1, 163. 5, 154. 6, 151. 3-150. 8(m) , 148. 1-147. 5 (m) , 141. 9, 135. 2, 134. 2, 134. 0, 131. 2, 129. 2, 128. 0-127. 8(m)，126. 8-126. 5(m)，125. 7, 124. 5, 122. 7, 119. 6, 119. 1，118. 9, 117. 9， 117. 6,117. 3,108. 7,102. 2,60. 5 (d, J = 5. 4Hz), 56. 2,54. 2,52. 3,15. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N405F2C1 2[M-H] m/z 641. 1170, found 641. 1186.
[0265] 实施例36
[0266] (Z)-2-(4_((6-氯-1_(4-甲氧基苄基）-7_甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-34)
[0267]
[0268] 步骤参照实施例17,得黄色固体。屮NMR(300MHz，DMSO) S 10. 54(s，1H)， 8. 30 (s，1H)，7. 82-7. 67 (m，2H)，7. 48-7. 87 (m，5H)，6. 87-6. 81 (m，5H)，5. 77 (s，1H)，5. 58 (s， 2H)，4. 61 (s，1H)，4. 47 (s，1H)，3. 81-3. 68 (m，4H)，2. 49 (s，3H) ;HRMS (ESI) Calcd for C32H28N406F 2C1 [M-H] m/z637. 1665. found 637. 1685.
[0269] 实施例37
[0270] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯苄基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-35)
[0271]
[0272] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率27. 4%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) 8 8. 01 (s, 1H) ,7. 59 (d, J = 8. 40Hz, 1H), 7. 48-7. 22 (m, 3H), 7. 18 (s, 1H), 7. 15 (d, J = 8. 58Hz, 1H) ,7. 02-6. 90 (m, 1H) ,6. 78 (s, 1H) ,6. 20-610 (m, 1H) ,5. 73 (s, 1H), 5. 51 (s,2H), 3. 82-3. 71 (m，1H)，3. 50-3. 28(m，4H) ,2. 26(s，3H) ;13C 匪R(75MHz, d6-DMS0) S 166. 6， 163. 6, 160. 5-160. 0 (m)，154. 2, 151. 6-150. 9 (m)，148. 4-147. 9 (m)，135. 1，133. 5， 133. 3-132. 9 (m)，132. 7-132. 6 (m)，131. 5-131. 2 (m)，129. 5,128. 2 (d，J = 9. 0Hz)，127. 8， 126. 8-126. 7(m)，123. 1 (d，J = 12. 6Hz)，119. 6,119. 0,118. 8,117. 8,117. 5,117. 2,115. 4， 115. 1，114. 6,108. 6,103. 0,60. 3 (d，J = 3. 8Hz)，56. 3, 53. 9, 50. 4,14. 2 ;HRMS (ESI) Calcd for C31H24N405F3C1 2[M-H] m/z 659. 1076, found 659. 1054.
[0273] 实施例38
[0274] (2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基）-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-36)
[0275]
[0276] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率32. 7 %。虫NMR(300MHz，d6-DMS0) S 10. 54 (s，1H)，8. 78 (s，1H)，7. 92-7. 70 (m，4H)，7. 55-7. 30 (m，4H)，7. 25-7. 13 (m，3H)， 6.86(s，lH)，5.88(s，2H)，5.83(s，lH)，4.61(t，J = 5.42Hz，lH)，4.47(t，J = 5.62Hz， 1H) ,3. 86-3. 72 (m, 1H) ,3. 52-3. 35 (m,4H) ,2. 49(s,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 1,163. 5,154. 3,151. 3-150. 8 (m), 148. 1-147. 5 (m), 137. 0, 136. 6,135. 4,134. 4, 134. 0-133. 8(m)，133. 3, 132. 7, 129. 1，128. 0, 127. 0, 126. 8-126. 6(m)，126. 5, 124. 2， 123. 5,122. 7,119. 7, 119. 1,118. 9,117. 9, 117. 6,108. 5,102. 5,60. 5 (d, J = 5. 2Hz), 56. 2,54. 2,53. 1,15. 0 ；HRMS(ESI)Calcd for C35H28N405F2C1 [M-H] m/z 657.1716, found 657. 1726.
[0277] 实施例39
[0278] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羟丙基）-lH_ 吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-37)
[0279]
[0280] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率32. 0%。巾NMR(300MHz，CDCl3+MeOD) 8 7. 75 (s, 1H), 7. 54-7. 40 (m, 2H), 7. 30 (s, 1H), 7. 26-7. 12 (m, 2H), 6. 94 (s, 1H) , 5. 86 (s, 1H) ,4. 52 (t, J = 5. 4Hz,2H) ,4. 10-3. 94 (m, 1H) , 3. 66(s,4H) ,3. 52 (t, J = 5. 3Hz, 2H) ,2. 75(s,3H) ,2. 14-1. 87 (m, 2H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3+MeOD) 8 167. 5, 164. 4, 154. 4, 152. 0-151.9 (m) , 149. 2-147. 9 (m) , 135. 1, 132. 2, 131. 9-131. 8 (m) , 130. 0, 127. 9,126. 0(dd, J = 6. 2,3. 0Hz), 122. 4,121. 8,119. 3, 118. 8,118. 5,117. 4, 117. 1, 116. 6,108. 2,104. 9,60. 5(d, J = 2. 7Hz), 57. 8,56. 8,53. 6,46. 2,34. 3,14. 5 ；ESI-MS ： 599. 1 (M+Na+).
[0281] 实施例40
[0282] (2S) -2- ((2S) -2- (2- ((Z) -2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酰胺基）-4_甲基戊胺）-4_甲基戊酸甲酯 (1-38)
[0283]
[0284] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率65. 2%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 90(s， 1H),7. 64-7. 41(m,2H),7. 40-7. 19(m,2H),7. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 00 (s, 1H), 5. 94 (s, 1H) ,4. 61-4. 42(m,2H) ,3. 78(m,4H) ,2. 51 (s,3H) , 1. 71 (m, 7H) ,0. 98-0. 84 (m, 12H)； HRMS(ESI)Calcd for C34H37N506F2C1 [M-H] m/z 684. 2400, found 684.2407.
[0285] 实施例41
[0286] (2S) -2- ((2S) -2- (2- ((Z) -2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲酯 (1-39)
[0287]
[0288] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率26. 5%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 89(s， 1H)，7. 43 (d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 39-7. 28 (m，1H)，7. 29-7. 07 (m，8H)，6. 95 (s，1H)，5. 82 (s， 1H) ,4. 81-4. 72(m, 1H) ,4. 54-4. 44(m, 1H) ,3. 68(s,3H) ,3. 23(dd, J = 13. 9,9. 6Hz, 1H), 2. 93(dd, J = 13. 8,9. 6Hz, 1H) ,2. 50(s,3H), 1. 78-1. 55 (m,3H) ,0. 93(dd, J = 8.1, 5. 6Hz，6H) ;13C NMR(75MHz, MeOD) S 172. 4,171. 3,166. 9,163. 5,153. 7,151. 6-150. 9(m)， 148. 3-147. 6(m) , 136. 1,135. 8, 131. 4-131. 2 (m) , 128. 4, 127. 6, 127. 4, 126. 5, 126. 0, 125. 7-125. 6 (m), 125. 1,121. 2,121. 0,118. 5,118. 1,117. 9,116. 6,116. 3,115. 6,108. 9, 105. 0,56. 1,54. 2,50. 8,50. 5,39. 5,36. 2,24. 0,21. 42,20. 0,12. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C37H35N506F2C1 [M-H] m/z 718. 2244, found 718. 2261.
[0289] 实施例42
[0290] (23)-2-((23)-2-(2-((2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基）-111-吲 哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-4-甲基戊 胺）_4_甲基戊酸甲酯（1-40)
[0291]
[0292] 步骤参照实施例27,得黄色固体，收率70. 0%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 96 (d， J = 6. 0Hz,lH),7. 85-7. 74(m,2H),7. 61(d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 53 (t, J = 7. 8Hz,2H), 7. 47-7. 32 (m, 3H) , 7. 32-7. 22 (m, 2H) , 7. 23-7. 12 (m, 2H) , 7. 01 (s, 1H) , 5. 96 (d, J = 5. 7Hz, 1H) ,5. 80(s,2H) ,4. 63-4. 52 (m, 1H), 4. 52-4. 42 (m, 1H) ,3. 68(s,3H) ,2. 47(s,3H), 1. 80-1. 54 (m，6H), 1.00-0. 87 (m, 12H) ;HRMS (ESI) Calcd for C45H45N506F2C1 [M-H] m/z 824. 3026, found 824.3008.
[0293] 实施例43
[0294] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,4_噻唑烷 酮-2-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羟基丙醇-2-基）乙酰胺（1-41)
[0295]
[0296] 步骤参照实施例 3,得黄色固体。巾 NMR(300MHz，DMS0) S 8. 16(s，1H)，7. 94(d，J =8. 6Hz，1H)，7. 77 (d，J = 7. 1Hz，2H)，7. 59-7. 46 (m，1H)，7. 46-7. 34 (m，1H)，7. 31-7. 16 (m， 2H) ,6. 03 (s, 1H) ,3. 82 (m, 1H), 3. 43(ddd, J = 27. 8,14. 0,7. 6Hz,4H) ,2. 89 (s, 1H), 2. 74 (s, 1H), 2. 54 (s, 3H) ；ESI-MS ：534. 0 (M-H+).
[0297] 实施例44
[0298] 片剂
[0299] 将实施例3中制得的化合物1-1 (50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉（200g)、聚 维酮K30适量和硬脂酸镁（lg)混合，制粒，压片。
【主权项】
1. 咪哇焼丽或喔哇焼丽类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所 述化合物如式I或II化合物表示： 其中：X为畑或S ; 而、32、1?4、35选自氨、1~6个碳的直链或支链烷基、1-5个碳的直链或支链烷氧基、3~ 6个碳的环烷基、因素、硝基、腊基、居基或氨基； Rs选自氨、1~6个碳的直链或支链烷基、予基、Y取代予基、1~3个碳的烷基芳香基 或1~3个碳的居基取代烷基； 咕、咕选自氨、1~6个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、2~3个碳的烷基居 基、2~3个碳的烷基氨基、2~3个碳的烷基环氨基、予基、Y取代予基、芳香基、Y取代芳香 基、2~3个碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸醋； Rs选自1~6个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、予基、Y取代予基、芳香基 或Y取代芳香基； n为2或3的整数； 如上所述的烷基居基和烷基环氨基结构分别如下所示：其中叫、山、叫为1-3的整数，Z取自0、畑或各种烷基取代的氨基； 如上所述的烷基氨基酸、烷基氨基酸醋结构如下：其中，Re、Ri。、Ru选自氨、1~6个碳的直链或支链烷基或芳香基； 如上所述的因素包括氣、氯、漠或贿； 如上所述的Y为氣、氯、漠、贿、1~4个碳的烷基；Y为任意位置的单取代或多取代，可 相同也可不同； 如上所述的芳香基是苯基或各类型的苯环的衍生物或各种芳杂环化合物。2. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中： Ri选自氨、甲基、氣、氯或漠； Rz选自氨、甲基、氣、氯或漠； Rj选自氨、甲基、己基、丙基、异丙基、正了基、异了基、仲了基、叔了基、予基、Y取代予 基、3-居丙基或蔡甲基； Ra选自氨、甲基、氣、氯或漠； Rs选自氨、甲基、氣、氯或漠； Re选自氨、1~3个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、2~3个碳的烷基环氨 基、苯基、Y取代芳香基、予基或Y取代予基； 咕选自氨、1~3个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、2~3个碳的烷基环氨 基、苯基、Y取代苯基、予基或Y取代予基； Rs选自1~3个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、予基、Y取代予基、芳香基 或Y取代芳香基； R9选自氨或甲基； Ri。选自氨、甲基、苯基、异了基或予基； Rii选自氨、甲基、苯基、异了基或予基； n、Hi、山、叫为1或2。3. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中： Ri选自氨、甲基或氯； Rz选自氨、甲基或氯； Rs选自氨、予基、苯己基或蔡甲基； Ra选自氨、甲基、氣或氯； Rs选自氨、甲基、氣或氯； Re选自氨、异了基、苯基、予基、Y取代予基、2~3个碳的烷基居基或2~3个碳的烷基 环氨基； 咕选自氨、异了基、苯基、予基、Y取代予基、2~3个碳的烷基居基或2~3个碳的烷基 环氨基； Rs选自异了基、予基或Y取代予基； R9选自氨、甲基或苯基； Rio选自氨或甲基； Rii选自异了基或予基； 打、打1、打2、打3^^ 2 O4. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的式I或II化合物如下： 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己酸-3-(异了基氨基）丙醋盐酸盐（1-1); (幻-2-(4-氯-3-氣苯基）-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）亚甲基）-2,5-二 氧咪哇丽-1-基））己酸-3-(异了基氨基）丙醋盐酸盐（1-2); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己酸-3-(予基氨基）丙醋（1-3); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-N-异了基己醜胺（1-4); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-N-(4-氯予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-5); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-I-基）-N-(4-漠予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-6); 狂)-N-予基-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2，5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-7); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2- (3,4-二氣苯基）-N- (3-居基己基）-N-异了基己醜胺（1-8) 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-N-(4-氯予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基己基）-己醜胺（1-9); 狂)-N-予基-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亚甲基）-2，5-二氧咪哇 丽-1-基）--2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基己基）-己醜胺（I-IO); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-甲基己醜胺（I-Il); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-己基己醜胺（1-12); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-丙基己醜胺（1-13); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-苯基己醜胺（1-14); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-异了基己醜胺（1-15); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-予基己醜胺（1-16); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(2-居己基）己醜胺（1-17); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居丙基）己醜胺（1-18); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-异了基-N-(3-([]比咯-1-基）丙基）己醜胺（1-19); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-异了基-N-(3-(脈巧-1-基）丙基）己醜胺（1-20); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-异了基-N-(3-(吗晰丙基）己醜胺（1-21); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）2-(3-氣-4-甲基苯基）己醜胺（1-22); 狂)-2- (4-漠-3-氣苯基）-2- (4-(化-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇丽-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-23); 狂)-2- (4-氯-3-氣苯基）-2- (4-(化-氯-7-甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇丽-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-24); 狂)-2-(4-((6-氯-1,7-二甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2- (3,4-二氣苯 基）-N-(I，3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-25); 狂)-2-(4-((6-氯-1-己基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-26); 狂)-2- (4- ((6-氯-1-丙基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-27); 狂)-2-(4-((6-氯-1-了基-7-甲基-I-H-剛巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-28); 狂)-2- (4- ((6-氯-1-异了基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-29); 狂)-2- (4- ((1-予基-6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-30); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯己基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧 咪哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-31); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-32); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (3-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-33); 狂)-2-(4-((6-氯-1-(4-甲氧基予基）-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-34); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氣-3-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-35); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-(蔡基-2-基甲基）-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-36); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1- (3-居丙基）-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-37); (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-4-甲基戊胺）-4-甲基戊酸甲醋（1-38); (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-I-H-剛巧-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲醋 (1-39)； (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-(蔡基-1-基-甲基）-IH-剛 巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇丽-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-4-甲基戊 胺）-4-甲基戊酸甲醋（1-40); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2,4-喔哇焼丽-2-基）-2- (3， 4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-41)。5.如权利要求1的式I或式II化合物的制备方法，如下反应式：反应式中的Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re、咕如上述化合物I中所定义，L为各种离去基团。6. 权利要求1~4中任一项所述咪哇焼丽或喔哇焼丽类化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物在制备预防或治疗肿瘤疾病中的用途。7. -种预防或治疗肿瘤相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有 治疗有效剂量的权利要求1~4中任一项所述咪哇焼丽或喔哇焼丽类化合物或其药学上可 接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。8. 如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散 剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
【文档编号】A61K31/5377GK105985324SQ201510072137
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月6日
【发明人】孙宏斌, 杜宏金, 李春红, 温小安
【申请人】中国药科大学