嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制备方法和用图

文档序号:10621774阅读:503来源:国知局
嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明公开了一种嘧啶衍生物晶型Ⅲ及其制备方法和用途,嘧啶衍生物晶型Ⅲ的XRPD图谱在2θ=7.458、10.3、10.74、11.94、14.019、14.601、16.999、18.48、19.64、20.601、21.319、21.601、22.281、22.916、23.279、24.041、24.899、25.72、25.96、26.801、27.64、28.32、29.139、29.699、30.282、30.999、31.661处有衍射峰,其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的嘧啶衍生物晶型Ⅲ具有良好的高温、高湿和光照稳定性,在治疗血管新生疾病的药物中应用,使药物稳定性以及生物利用度显著提高。
【专利说明】
嘧啶衍生物晶型III及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及治疗血管新生病症的药物,具体涉及嘧啶衍生物晶型III及其制备方法 和用途。
【背景技术】
[0002] KDR (The Kinase insert Domain containing Receptor)是与血管新生密切相关 的激酶,当它与相应的配体(Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF)结合就产生了 血管新生的作用,KDR激酶抑制剂通过与ATP的竞争作用拮抗VEGF与KDR激酶的结合,从 而发挥其抗血管新生的作用。因此,开发KDR激酶小分子抑制剂已成为抗血管新生疗法的 重要途径之一。
[0003] 嘧啶化合物常用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑 制剂中。专利(CN101289444B)中公开了一系列嘧啶衍生物,能够作为KDR的抑制剂, 从而抑制血管生成,达到治疗肿瘤、风湿性关节炎、老年黄斑退变等疾病的目的。专利 (CN102070618B)中公开了两种嘧啶衍生物的晶型,分别为I型晶体和II型晶体,其中I型 晶体的 2 0 值特征峰:7. 0、8. 0、8. 6、11. 0、11. 8、19. 9、22. 5 和 23. 7±0. 2。,晶体熔点为 167-169 摄氏度。其中 II 型晶体的 2 0 值特征峰:6. 8、9. 7、10. 5、10. 6、13. 5、14. 9、15. 9 和 20. 6±0. 2°,晶体熔点为160-162摄氏度。
[0004] 然而,同一种药物,晶型不同,其生物利用度也可能会存在差别,另外其稳定性、流 动性以及可压缩性也可能会有不同,这些理化性质对药物的应用会产生一定的影响。同时 化合物本身由于溶解度的限制,降低了其生物利用度,因此,研发嘧啶化合物的新晶型以提 高其生物利用度具有非常重要的意义。

【发明内容】

[0005] 本发明所要解决的问题是如何通过提高嘧啶衍生物的生物利用度的问题。
[0006] 为了解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是提供一种嘧啶衍生物晶型 III,其 XRPD 图谱在 2 9 = 7. 458、10. 3、10. 74、11. 94、14. 019、14. 601、16. 999、18. 48、19. 64、 20. 601、21. 319、21. 601、22. 281、22. 916、23. 279、24. 041、24. 899、25. 72、25. 96、26. 801、 27. 64、28. 32、29. 139、29. 699、30. 282、30. 999、3L 661 处有衍射峰,其中 2 9 值误差范围为 0? 2〇
[0007] 在上述嘧啶衍生物晶型III中,其XRPD图谱如附图1所示。
[0008] 在上述嘧啶衍生物晶型III中,所述的嘧啶衍生物晶型III的结构式为:
[0009]
[0010] 本发明还提供了一种嘧啶衍生物晶型III的制备方法,包括以下步骤:称取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中,加入l〇〇ml甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯中的单一溶剂或者两者 混合溶剂中,在30°C条件下超声震荡48h,过滤、真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍 生物晶型III。
[0011] 本发明还提供了一种嘧啶衍生物晶型III的制备方法,包括以下步骤:称取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中,加入45ml甲醇,升温至50°C搅拌溶解,过滤滤去不溶物,放 入-30°C的冰箱中,放置12h后过滤,真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型 III。
[0012] 本发明还提供了上述嘧啶衍生物晶型III在制备治疗血管新生疾病的药物中的应 用。
[0013] 本发明提供的嘧啶衍生物晶型III具有良好的高温、高湿和光照稳定性,在治疗血 管新生疾病的药物中应用,使药物稳定性以及生物利用度显著提高。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III的XRPD图谱;
[0015] 图2为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III高温稳定性测试5天后的XRPD图谱;
[0016] 图3为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III高温稳定性测试10天后的XRPD图谱;
[0017] 图4为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III高湿稳定性测试5天后的XRPD图谱;
[0018] 图5为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III高湿稳定性测试10天后的XRPD图谱;
[0019] 图6为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III光照稳定性测试5天后的XRPD图谱;
[0020] 图7为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III光照稳定性测试10天后的XRPD图谱;
[0021] 图8为本发明提供的嘧啶衍生物晶型III水溶解度测试中与晶型I的对比图。
【具体实施方式】
[0022] 本发明公开了一种嘧啶衍生物晶型III及其制备方法和用途,其中嘧啶衍生物晶型 III具有良好的高温、高湿和光照稳定性,在治疗血管新生疾病的药物中应用,使药物稳定性 以及生物利用度显著提高。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
[0023] 本发明提供的嘧啶衍生物晶型III,其XRPD图谱如图1所示。嘧啶衍生物晶型III的 结构式为:
[0024]
[0025] 本发明还提供了上述嘧啶衍生物晶型III的制备方法,具体步骤如下:称取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中,加入l〇〇ml甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯中的单一溶剂或者两者 混合溶剂中,在30°C条件下超声震荡48h,过滤、真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍 生物晶型III。
[0026] 本发明还提供了上述嘧啶衍生物晶型III的制备方法,具体步骤如下:称取500mg 嘧啶衍生物原料于容器中,加入45ml甲醇,升温至50°C搅拌溶解,过滤滤去不溶物,放 入-30°C的冰箱中,放置12h后过滤,真空干燥后得到的类白色粉末即为嘧啶衍生物晶型 III。
[0027] 另外,上述方法中所使用的甲醇为分析纯级别的甲醇。
[0028] 本发明提供的上述嘧啶衍生物晶型III,可用于制备治疗血管新生疾病的药物。
[0029] 本发明提供的嘧啶衍生物晶型III具有较好的高温、高湿稳定性和光照稳定性,具 体实验结果如下:
[0030] (1)尚温稳定性考察。
[0031] 将嘧啶衍生物晶型III样品置于60°C烘箱内,5天后将样品取出进行XRro测试,测 试完毕后在放回烘箱内,再过5天后再将样品取出进行XRro测试。测试结果分别如图2和 图3所示,通过图1与图2、图3的比较结果表明,嘧啶衍生物晶型III具有良好的高温稳定 性。下面的表格1和表格2依次为晶型III和晶型I在5天和10天时的性状和晶型分析结 果。
[0032] 表格 1
[0034] 表格 2
[0035]
[0036] (2)高湿稳定性。
[0037] 将嘧啶衍生物晶型III样品置于92. 5%湿度环境中,5天后将样品取出进行XRH)测 试,测试完毕后在放回烘箱内,再过5天后再将样品取出进行XRH)测试。测试结果分别如 图4和图5所示,通过图1与图4、图5的比较结果表明,嘧啶衍生物晶型III具有良好的高湿 稳定性。下面的表格3和表格4依次为晶型III和晶型I在5天和10天时的性状和晶型分 析结果。
[0043] (3)光照稳定性。
[0044] 将嘧啶衍生物晶型III样品置于45001ux光照强度下,5天后将样品取出进行XRPD 测试,测试完毕后在放回烘箱内,再过5天后再将样品取出进行XRH)测试。测试结果分别 如图6和图7所示,通过图1与图6、图7的比较结果表明,嘧啶衍生物晶型III具有良好的光 照稳定性。下面的表格5和表格6分别为晶型III和晶型I在5天和10天时的性状和晶型 分析结果。
[0050] (4)水溶解度考察。
[0051] 称取过量的嘧啶衍生物晶型III和晶型I分别置于样品瓶中,加入适量的水,放置 于37度200rpm摇床中,分别间隔30min取样用0. 45nm滤膜过滤,采用HPLC外标法检测浓 度。得出的结果如图8所示,并可得结论:晶型III溶解度平稳,晶型I随着时间延长溶解度 升尚。
[0052] 综上可知,本发明提供的嘧啶衍生物晶型III具有良好的高温、高湿和光照稳定性, 在治疗血管新生疾病的药物中应用,使药物稳定性以及生物利用度显著提高。
[0053] 本发明不局限于上述最佳实施方式,任何人应该得知在本发明的启示下作出的结 构变化,凡是与本发明具有相同或相近的技术方案,均落入本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 喀晚衍生物晶型III,其特征在于,其XRPD图谱在2 0 = 7. 458、10. 3、10. 74、11. 94、 14. 019、14. 60U16. 999、18. 48、19. 64、20. 60U21. 319、21. 60U22. 28U22. 916、23. 279、 24. 04U24. 899、25. 72、25. 96、26. 80U27. 64、28. 32、29. 139、29. 699、30. 282、30. 999、 31. 661处有衍射峰,其中2 0值误差范围为0. 2。2. 喀晚衍生物晶型III,其特征在于,其XRPD图谱如附图1所示。3. 如权利要求1所述的喀晚衍生物晶型III,其特征在于,所述的喀晚衍生物晶型III的 结构式为:4. 制备如权利要求1所述的喀晚衍生物晶型III的方法,其特征在于,包括W下步骤:称 取500mg喀晚衍生物原料于容器中,加入100mL甲醇、乙腊、乙酸乙醋、甲苯中的单一溶剂或 者两者混合溶剂中,在30°C条件下超声震荡4她,过滤、真空干燥后得到的类白色粉末即为 喀晚衍生物晶型III。5. 制备如权利要求1所述的喀晚衍生物晶型III的方法,其特征在于,包括W下步骤:称 取500mg喀晚衍生物原料于容器中,加入45ml甲醇,升溫至50°C揽拌溶解,过滤滤去不溶 物,放入-30°C的冰箱中,放置1化后过滤,真空干燥后得到的类白色粉末即为喀晚衍生物 晶型III。6. 如权利要求1、2或3所述的喀晚衍生物晶型III在制备治疗血管新生疾病的药物中的 应用。
【文档编号】A61P9/00GK105985326SQ201510086411
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月16日
【发明人】于迎渌, 陈金瑶, 弋东旭
【申请人】上海宣创生物科技有限公司
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