一种枸橼酸坦度螺酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种枸橼酸坦度螺酮化合物。本发明还提供了该枸橼酸坦度螺酮化合物的制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物以晶体的形式存在，其性质稳定，纯度高，水溶性较现有产品有明显改善，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；由本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，适于药用；另外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
【专利说明】
一种枸橼酸坦度螺酮化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种枸橼酸坦度螺酮化合物，具体涉及该化合物的晶体形式，以及该 化合物晶体的制备方法、药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 坦度螺酮属于氮杂螺酮类药，化学名为（3aa，4l70，7ac〇-六 氢-2- [4 [4- (2-嘧啶基）-1-(哌嗪基）-丁基]-4, 7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮， 分子结构式如下。在临床治疗中，多使用坦度螺酮的枸橼酸盐（即枸橼酸坦度螺酮），其分 子结构式如下：
[0003]
[0004] 坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。 它是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状 态的疾病。在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系 统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合，通过激动5-HT 1A自身受体，调节从中缝核投射至 海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物 氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地 西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作 用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无 松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。
[0005] 另有研究表明，坦度螺酮除了抗焦虑作用外，在其他神经系统疾病的治疗或辅助 性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，对混合有焦虑和抑郁 的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综 合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药 物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的 患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈述性记 忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，坦度螺酮还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于 内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜 病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。可见，坦度螺酮具有非常高的临床应用 价值和广阔的市场前景。
[0006] 目前，国内外对枸橼酸坦度螺酮的制备方法已有较多研究。例如，US4507303、 US4818756、JP60087262、CN101362751B等，分别公开了坦度螺酮以及枸橼酸坦度螺酮的制 备方法，但是对枸橼酸坦度螺酮的晶型研究则较少，且现有的枸橼酸坦度螺酮晶型制成的 制剂溶出度不是特别理想，不能有效的保证用药效果。
[0007] 在药品研发中，药物多晶型是常见现象，也是影响药品质量和临床疗效的重要因 素之一，而在药物质量控制中，晶型是其中一个重要的质控指标。对于药物而言，不同的晶 型可以具有不同的物理和化学性质，比如熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性 质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶出度、吸湿性和生物利用度等，甚至会影响药物最终 的临床疗效。
[0008] 因此，对枸橼酸坦度螺酮相关晶型及其制备工艺的深入研究，开发性质更为优良 的枸橼酸坦度螺酮新晶型，不仅有助于现有原料药和/或制剂的生产工艺的优化，提高产 品质量，还能为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种枸橼酸坦度螺酮化合物，以及该化合物的制备方法、药物组合 物和用途。
[0010] 本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于它是以晶型IV的形式存在，本 发明化合物采用Cu K a辐射源进行X射线粉末衍射时，所述化合物的X射线粉末衍射图 中，2 0 衍射角在 6. 5±0. 2、10. 5±0. 2、16. 4±0. 2、18. 0±0. 2、20. 0±0. 2、20. 8±0. 2、 22. 3 ±0. 2度有特征吸收峰。
[0011] 进一步地，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2 0衍射角还在8. 2±0. 2、 12. 7±0. 2、14. 8±0. 2、15. 3±0. 2、21. 9±0. 2、24. 1±0. 2、25. 2±0. 2 度有特征吸收峰。
[0012] 进一步地，该化合物的X射线粉末衍射图中，20衍射角还在11.2±0.2、 12. 2±0. 2、13. 6±0. 2、24. 7±0. 2、27. 2±0. 2、28. 4±0. 2、30. 0±0. 2、32. 2±0. 2 度有特征 吸收峰。
[0013] 优选地，所述化合物的X射线粉末衍射如图1所示。
[0014] 其中，所述化合物的熔点为1655~1665°C。
[0015] 本发明还提供了上述枸橼酸坦度螺酮化合物的制备方法，它包括如下步骤：
[0016] (1)取坦度螺酮，向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液，待溶解充分后，再加入枸橼 酸的丙酮溶液，充分反应；
[0017] (2)自然冷却至室温，静置；
[0018] (3)取沉淀，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮晶型IV。
[0019] 进一步地，步骤（1)中，坦度螺酮与枸橼酸的摩尔比小于等于1:1 ;加入枸橼酸的 丙酮溶液后，反应温度为30°C至溶剂回流，优选为35°C至溶剂回流。
[0020] 其中，坦度螺酮与枸橼酸的摩尔比优选1 : (1~2)，更优选1 : (1~1. 5)。
[0021] 进一步地，步骤（1)中，坦度螺酮与反应体系的所有溶剂的质量体积比为1:5~ 45g/mL，优选1:10~35g/mL ;其中，所述反应体系的所有溶剂是指加入枸橼酸的丙酮溶液 后的整个体系中所有的丙酮和乙醚；其中，丙酮与乙醚的体积比为1~25 :1，优选1~15 : 1〇
[0022] 其中，所述枸橼酸丙酮溶液中丙酮的用量达到使枸橼酸溶解即可。
[0023] 进一步地，步骤（2)中，静置时间为18小时以内，优选为2~16小时。上述静置 时间的长短，决定该化合物析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶型的结构。
[0024] 本发明还提供了上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV在制备治疗5-羟色胺或/和 去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
[0025] 其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑 症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、 孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、 肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或 酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青 光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿等疾病的药物。
[0026] 进一步地，上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV在制备5-羟色胺调节剂中的用途。
[0027] 其中，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症、失眠症或神经衰弱的药物。
[0028] 本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV为活 性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0029] 本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制 剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂 (稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、 抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖楽、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生 物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉 等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂 如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂 等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂 如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾（钠）、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按 照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。
[0030] 本发明所述组合物的制剂形式，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制 剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶 囊剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。
[0031] 本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物性质稳定，纯度高，水溶性较现有产品有明 显改善，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；本发明提供的枸 橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，适于药用；另外，本发明 化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
【附图说明】
[0032] 图1本发明实施例1制备所得枸橼酸坦度螺酮晶型IV的X射线粉末衍射图谱；
[0033] 图2参照现有文献（CN101362751B实施例4、CN101880274A)公开方法制备所得枸 橼酸坦度螺酮的X射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0034] 本发明中所用原料坦度螺酮和枸橼酸坦度螺酮是参照现有工艺合成得到，例如 CN101362751B、US5521313等文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外，本发 明所用原料也可以通过购买市售商品得到。
[0035] 实施例1枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV的制备
[0036] 取41g枸橼酸溶于300mL丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。称取80g坦度螺酮，加入 600mL丙酮和300mL乙醚的混合溶液，溶解，滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液，加热搅拌至反 应完全后，自然冷至室温静置6h，抽滤，洗涤，减压干燥，即得118. 8g白色粉末状枸橼酸坦 度螺酮晶型IV，收率为99.0%。质谱显示其ESI m/z:383。
[0037] 测得枸橼酸坦度螺酮晶型IV的熔点为165. 5~166. 5°C。采用Cu K a辐射，测得 枸橼酸坦度螺酮晶型IV的X射线粉末衍射图谱见图1，其主要相关衍射数据见表1(2 0测量 误差为±0. 2)。
[0038] 表1枸橼酸坦度螺酮晶型IV的X射线粉末衍射数据
[0039]
[0040] 实施例2枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV的制备
[0041 ] 取40. lg枸橼酸溶于250mL丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。称取80g坦度螺酮，加入 500mL丙酮和50mL乙醚的混合溶液，待溶解完全，滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液，在35°C下 搅拌至反应完全后，停止加热，自然冷至室温静置16h，抽滤，洗涤，减压干燥，即得118. 6g 白色粉末状枸橼酸坦度螺酮晶型IV，收率为98. 8%。所得产品的结构分析结果和X射线粉 末衍射图谱与实施例1无明显差异。
[0042] 实施例3枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV的制备
[0043] 取60. 2g枸橼酸溶于500mL丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。称取80g坦度螺酮，加入 1900mL丙酮和400mL乙醚的混合溶液，待溶解完全，滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液，在40°C 下搅拌至反应完全后，停止加热，自然冷至室温静置2h，抽滤，洗涤，减压干燥，即得118. 2g 白色粉末状枸橼酸坦度螺酮晶型IV，收率为98. 5%。所得产品的结构分析结果和X射线粉 末衍射图谱与实施例1无明显差异。
[0044] 实施例4枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV的制备
[0045] 取40. 5g枸橼酸溶于250mL丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。称取80g坦度螺酮，加 入750mL丙酮和1000mL乙醚的混合溶液，待溶解完全，滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液，加热 至溶剂回流，继续搅拌至反应完全后停止加热，自然冷至室温静置12h，抽滤，洗涤，减压干 燥，即得118. 7g白色粉末状枸橼酸坦度螺酮晶型IV，收率为98. 9%。所得产品的结构分析 结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
[0046] 对比例（参照已有文献CN101362751B实施例4、CN101880274A)
[0047] 方法1 :将坦度螺酮碱300g，枸橼酸164g，乙醇3600mL加入反应釜内，升温到 80°C，回流30分钟，放冷至室温，静置，抽滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得枸橼酸坦度螺酮 430g。测得其熔点为169-170°C，成盐产率为95%，X粉末衍射图谱如图2所示。
[0048] 方法2 :将坦度螺酮碱100g，枸橼酸55g，乙酸乙酯800mL加入反应釜内，反应2小 时，抽滤，洗涤，干燥，得枸橼酸坦度螺酮143g。测得其熔点为169-171°C，成盐产率为95%， X粉末衍射图谱如图2所示。
[0049] 实施例5枸橼酸坦度螺酮化合物晶型IV胶囊的制备
[0050] 枸橼酸坦度螺酮晶型IV 3g
[0052] 将待制备量的枸橼酸坦度螺酮晶型IV与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤 维素混匀，制粒，装胶囊即得。
[0053] 以下通过试验例说明本发明的有益效果。
[0054] 试验例1溶解度试验
[0055] 试验组：本发明实施例1制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶型IV ;
[0056] 现有产品：参照现有文献（CN101362751B实施例4、CN101880274A)公开方法制备 得到的枸橼酸坦度螺酮。
[0057] 称取供试品2g，置于25±2°C的20mL水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟，观察3分 钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒， 补加5倍供试品重量的水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间，结果见表 2〇
[0058] 表2溶解性比较研究
[0059]
[0060] 表2中的溶解性试验结果表明，本发明制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶型IV在水中 的溶解时间，明显比现有产品的溶解时间短，水溶性改善明显，更利于制剂使用。
[0061] 试验例2稳定性效果试验
[0062] 试验组：本发明实施例1制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶型IV ;
[0063] 现有产品：参照现有文献（CN101362751B实施例4、CN101880274A)公开方法制备 得到的枸橼酸坦度螺酮。
[0064] (1)影响因素试验
[0065] 稳定性考察条件包括：（1)热降解：取供试品约200mg，置于60°C干燥箱中放置； (2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±5001x的环境中放置；（3)高湿降解： 取供试品约200mg，置于放有謂03饱和溶液的干燥器中室温放置。试验结果见表3。
[0066] 表3影响因素试验结果
[0067]
[0068] (2)加速试验
[0069] 取供试品用铝塑复合膜袋密封包装，置于40°C ±2°C，相对湿度75±5%的恒温恒 湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2, 3,6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。试 验结果见表4。
[0070] 表4加速试验结果
[0071]
[0072] 由表3中的试验结果表明，现有产品对光、热的稳定性较差，特别是在强光照射 下，产品杂质明显增加；本发明制备的枸橼酸坦度螺酮晶型IV在高温、高湿、光照的条件下， 产品纯度和杂质个数均无明显变化，稳定性比现有产品好。表4中的试验结果表明，在六 个月内的加速试验条件下，现有产品的纯度降低，有关物质明显增加；而本发明提供的盐枸 橼酸坦度螺酮晶型IV含量均无明显降低，有关物质未见明显增加，稳定性良好，符合质量标 准。由此可见，本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物质量稳定可控，适合药物制剂的制造和 长期储存。
[0073] 众所周知，药品纯度对药物的稳定性、安全性、有效性等影响很大。在药物的研究、 生产、供应、临床使用等方面，必须保证药物的纯度，才能保证药物的有效性和安全性，所以 在药品质量标准中对纯度的要求至关重要。药物纯度越高，杂质越少，药物质量越好，安全 性和有效性就越高。本发明制备的枸橼酸坦度螺酮晶型IV纯度高达99. 9%，杂质个数少， 杂质总量低（不超过〇. 1 % )，相较于对照组现有产品纯度至少提高〇. 56 %，相较于专利 CN10234442A中的三种晶型纯度至少提高0. 26 %，有效提高了药物的安全性和有效性。本 领域技术人员公知欲在现有产品99%的纯度基础上继续提高纯度，哪怕仅仅提高0. 1%无 疑都是十分困难的。而且现有的枸橼酸坦度螺酮合成工艺比较复杂，制备所得产品杂质多， 即使经历多次精制后得到的成品仍带有很多不易除去的杂质，使得枸橼酸坦度螺酮的质量 难以达标，从而严重影响药物的安全性和有效性。由于枸橼酸坦度螺酮的精制纯化相当困 难，欲在现有产品的基础上提高其成品纯度，进一步控制杂质限量，必然需要耗费大量的创 造性劳动。
[0074] 试验例3制剂溶出度试验
[0075] 试验组1 :本发明实施例5制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶型IV胶囊；
[0076] 试验组2 :取上述对比例中制备得到的枸橼酸坦度螺酮（即现有产品），根据实施 例5所述方法制成胶囊，得到现有产品的胶囊。
[0077] 溶出度测定方法：按照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第三法），以 0. lmol/L盐酸溶液为溶出介质，转速100r/min，依法操作，经30分钟时，取溶液5mL，滤过， 加流动相稀释成每lmL中含枸橼酸坦度螺酮5 ii g的溶液，作为供试品溶液；另取枸橼酸坦 度螺酮适量，加流动相制成每lmL中含5 y g的溶液，作为对照品溶液。照色谱含量测定项 下的色谱条件测定，计算出每粒的溶出量。
[0078] 试验结果显示，在0. lmol/L盐酸溶液的溶出介质中，试验组1、试验组2在30min 时间内的溶出度分别为89 %、72 %。试验组1的溶出效果比较理想，溶出度较试验组2有显 著提高。由此可见，本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好，可保证 用药效果，更适合于药用。
[0079] 综上所述，本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物性质稳定，纯度高，水溶性较现有 产品有明显改善，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；本发明 提供的枸橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，适于药用；此 外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
【主权项】
1. 一种枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型IV的形式存在，所述 化合物的X射线粉末衍射图中，2 Θ衍射角在6. 5±0. 2、10. 5±0. 2、16. 4±0. 2、18. 0±0. 2、 20. 0±0. 2、20. 8±0. 2、22. 3±0. 2度有特征吸收峰；优选为2 Θ衍射角还在8. 2±0. 2、 12. 7±0· 2、14· 8±0· 2、15· 3±0· 2、21· 9±0· 2、24· 1±0· 2、25· 2±0· 2 度有特征吸收峰； 更优选为 2 Θ 衍射角还在 11. 2±0· 2、12· 2±0· 2、13· 6±0· 2、24· 7±0· 2、27· 2±0· 2、 28. 4±0. 2、30. 0±0. 2、32. 2 ±0. 2 度有特征吸收峰。2. 根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物具有基本如 图1所示的X射线粉末衍射图。3. 根据权利要求1~2任意一项所述枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于，该化合物的 制备方法包括如下步骤： (1) 取坦度螺酮，向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液，待溶解充分后，再加入枸橼酸的 丙酮溶液，充分反应； (2) 自然冷却至室温，静置； (3) 取沉淀，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮晶型IV。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，坦度螺酮与反应体系的 所有溶剂的质量体积比为1:5~45g/mL，优选1:10~35g/mL。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述反应体系的所有溶剂中，丙酮与 乙醚的体积比为1~25 :1，优选1~15 :1。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，坦度螺酮与枸橼酸的摩 尔比小于等于1:1，优选1 :(1~2)，更优选1 :(1~1.5)。7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，反应温度为30°C至溶剂 回流，优选35°C至溶剂回流。8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，静置时间为18小时以 内，优选2~16小时。9. 权利要求1~2任意一项所述枸橼酸钠坦度螺酮化合物在制备治疗与5-羟色胺或 /和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。10. -种药物组合物，其特征在于：它是含有权利要求1~2任意一项所述枸橼酸坦度 螺酮化合物作为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。
【文档编号】A61K31/506GK105985327SQ201510093413
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年3月1日
【发明人】邓丽敏, 李晓莉, 李文婕, 陈刚
【申请人】四川科瑞德制药股份有限公司