阿哌沙班n-1晶型的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种阿哌沙班N-1型晶型的制备方法，包括将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解，蒸除部分溶剂后，降温结晶，分离得到N-1型晶型。本发明的制备方法大大简化了结晶操作步骤，有利于实现工业化生产。
【专利说明】
阿哌沙班N-1晶型的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体的涉及一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban)，其化学名称是4, 5, 6, 7-四氢-1-(4-甲氧基苯基）-7_氧 代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-111-吡唑并[3,4-(：]吡啶-3-甲酰胺，具有式1所示 的化学结构，是由辉瑞与百时美施贵宝联合开发的一种新型口服的选择性活化X因子抑制 剂。阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能优于雷扎 沙班，主要适用于治疗深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓。欧洲药品监管局已经于2011 年3月批准阿哌沙班在欧洲上市，用于预防进行择期髋部或膝部置换手术的成年患者出现 静脉血栓栓塞症；2012年12月又获得美国FDA批准用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全 身性栓塞风险。
[0003]
[0004] 目前报道的文献中，W02003026652及其中国同族专利CN1578660A公开了阿哌沙 班的化合物、制备方法及其在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。W003049681、 CN101967145和CN102675314相继公开了制备阿哌沙班的方法；US20060160841首先公开了 阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2,并在专利文献W02007001385及其中国同 族专利CN101065379公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线 衍射特征峰位置、SSNMR(固体核磁共振）位移等晶体表证参数；W02012168364则详细公开 了阿哌沙班的晶型a及其表证；对于其他溶剂化合物，US20070203178则公开了阿哌沙班 的DMF溶剂合物的晶型DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2, CN103539795公开了一系列阿 哌沙班的无水多晶型I-V和无定型。
【发明内容】
[0005] 本发明一方面提供一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0006] (1)将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解；
[0007] (2)蒸除部分溶剂；
[0008] (3)降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。
[0009] 其中步骤（1)的极性有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；优 选极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇中的一种或几种；更优选极性有机溶剂为乙腈；阿哌沙班 与极性有机溶剂的重量比为1:15~60,优选1:20~40。所述的加热溶解，可加热至溶液 回流，但不限于回流温度，应当理解，加热至适当的温度，以使阿哌沙班溶解。
[0010] 步骤⑵中蒸除部分溶剂的比例为蒸除10% -80%溶剂，优选蒸除20% -70%溶 剂，更优选蒸除40% -70%溶剂。所述的蒸除方法，可以为本领域内公知的方法，如减压蒸 馏的方法，常压蒸馏的方法等。
[0011] 其中步骤⑶的降温结晶过程，降温速度控制在10-30°C /小时，优选18-22°C / 小时；降温结晶的温度为15~25°C。
[0012] 本发明再一方面提供一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0013] (1)将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解；
[0014] (2)蒸除 10% -80% 的溶剂；
[0015] (3)降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。
[0016] 现有方法中，制备N-1晶型的方法由H2-2晶型经复杂的操作过程转变，而本发明 提供的制备阿哌沙班N-1晶型的技术方案，通过在结晶前蒸出部分溶剂，直接从溶剂中结 晶得到。操作过程大大简化，可以低成本制备阿哌沙班N-1晶型，更有利于工业化生产。
【附图说明】
[0017] 图1是阿哌沙班N-1晶型的X-射线粉末衍射图谱；
[0018] 图2是阿哌沙班N-1晶型的红外光谱。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1 :
[0020] 在氮气保护下，将阿哌沙班1kg加入到反应釜中，加入乙腈40kg，开启搅拌，升温 至回流，搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈，蒸除乙腈约25kg后，停止蒸馏，降温，约 3小时降至20°C。保温搅拌2小时，过滤，干燥得到阿哌沙班N-1晶型800g，收率80%。
[0021] 实施例2:
[0022] 在氮气保护下，将阿哌沙班1kg加入到反应釜中，加入乙腈25kg，开启搅拌，升温 度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈，蒸除乙腈约12kg后，停止蒸馏，降温，约3小 时降至20°C。保温搅拌2小时，过滤，干燥得到阿哌沙班N-1晶型830g，收率83%。
[0023] 实施例3 :
[0024] 氮气保护下，将阿哌沙班1. 5kg加入到反应釜中，加入乙腈60kg，开启搅拌，升温 度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈，蒸除乙腈约40kg后，停止蒸馏，降温，约3. 5 小时降至15°C，过滤。干燥得到阿哌沙班N-1晶型1. 28kg，收率85%。
[0025] 实施例4
[0026] 氮气保护下，将阿哌沙班lkg加入到反应釜中，加入乙腈40kg，开启搅拌，升温度 搅拌至物料溶解完全，降温，约3. 5小时降至15°C，过滤。干燥得到阿哌沙班水合物0. 62kg， 收率62 %。水分测试1. 75 %。
[0027] 水分测试条件：取本品，参照水分测定法（中国药典2010年版二部附录VIII M第 一法 A) 〇
[0028] 实施例5 :
[0029] 氮气保护下，将阿哌沙班1. 5kg加入到反应釜中，加入乙醇40kg，开启搅拌，升温 度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙醇，蒸除乙醇约l〇kg后，停止蒸馏，降温，约3. 5 小时降至15°C，过滤。干燥得到阿哌沙班N-1晶型1. 2kg，收率80%。
[0030] 实施例5 :
[0031] 氮气保护下，将阿哌沙班1. 5kg加入到反应釜中，加入甲醇50kg，开启搅拌，升温 至回流，搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏甲醇，蒸除甲醇约20kg后，停止蒸馏，降温，约 3小时降至15°C，过滤。干燥得到阿哌沙班N-1晶型1. 25kg，收率83%。
【主权项】
1. 一种阿哌沙班N-1晶型的制备方法，包括以下步骤： (1) 将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解； (2) 蒸除部分溶剂； (3) 降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。2. 权利要求1的制备方法，其中步骤（1)的极性有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙 醇。3. 权利要求1或2的制备方法，其中极性有机溶剂选自乙腈。4. 权利要求1的制备方法，其中阿哌沙班与极性有机溶剂的重量比为1:15~60 ;优选 1:20 ~40。5. 权利要求1的制备方法，其中步骤（2)中蒸除部分溶剂的比例为蒸除10% -80%溶 剂；优选蒸除20% -70 %溶剂；更优选蒸除40% -70 %溶剂。6. 权利要求1的制备方法，其中步骤（3)的降温速度控制在10-30°C /小时；优选 18-22°C / 小时。7. 权利要求1的制备方法，其中步骤（3)降温结晶的温度为15~25°C。8. 权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤： (1) 将阿哌沙班与极性有机溶剂混合，加热溶解； (2) 蒸除10% -80%的溶剂； (3) 降温结晶，分离得到阿哌沙班N-1晶型。
【文档编号】C07D471/04GK105985336SQ201510077172
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月13日
【发明人】朱建荣, 王法平, 钟宏班, 陈见阳
【申请人】浙江京新药业股份有限公司, 上虞京新药业有限公司, 上海京新生物医药有限公司