吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐a晶型及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型及其制备方法和用途，其中吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型，其XRPD图谱在2θ＝8.82，11.16，11.56，15.96，16.20，16.90，17.42，17.87，19.48，20.54，21.08，21.68，22.08，22.50，23.22，24.26，24.50，25.88，26.06，26.50，27.51，28.22，28.78，30.54，32.28，32.62，34.74，40.26，44.28处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型具有良好的高温、高湿以及光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。
【专利说明】
吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型及其制备方法和用途
技术领域
[0001]本发明涉及治疗肿瘤的药物，具体涉及吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型及其制备方法和用途。【背景技术】
[0002]蛋白激酶在信号传导过程中具有非常重要的作用，它能将ATP的Y-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控条件下表达，或者在不正常情况下表达时，可将正常细胞转变为肿瘤显型。
[0003]吡咯并六元杂环化合物或晶型是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类似物，可以调节蛋白激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的分裂扩散，它是以细胞表面酪氨酸激酶受体为靶点的抗肿瘤药物。吡咯并六元杂环化合物在水中溶解性较差，不利于吸收，将其制备成溶解度大的晶型，可以有效提尚生物利用度。
[0004]同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性和可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，同时化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制备成晶型后可以通过提高溶解度，提升生物利用度。专利CN101007814A涉及了吡咯并六元杂环化合物的苹果酸盐的制备方法和用途。 而目前未发现有专利文献报道如何制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的相关晶型，根据现有技术合成的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的固体为无定型。
[0005]因此，研发吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的新晶型，以提高吡咯并六元杂环化合物的生物利用度具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是如何提高吡咯并六元杂环化合物的生物利用度的问题。[〇〇〇7]为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐 A 晶型，其 XRPD 图谱在 2 0 = 8.82,11.16,11.56,15.96,16.20,16.90， 17.42, 17.87, 19.48,20.54, 21.08,21.68,22.08,22.50,23.22,24.26,24.50,25.88， 26.06,26.50,27.51，28.22,28.78,30.54,32.28,32.62,34.74,40.26,44.28 处有衍射峰，其中2 0值误差范围为0.2。
[0008]在上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。
[0009]本发明还提供了一种制备上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型的方法，包括以下步骤:称取500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料于容器中，加入50ml有机溶剂，在温度37°C下悬浮48h，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型。
[0010]在上述方法中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、环己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及对二甲苯中的任一种，或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合。
[0011]本发明还提供了上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
[0012]本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型，具有良好的高温、高湿和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。【附图说明】
[0013]图1为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型的XRPD图谱；
[0014]图2为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型高温稳定性测试的 XRro图谱；
[0015]图3为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型高湿稳定性测试的 XRro图谱；
[0016]图4为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型光照稳定性测试的 XRro图谱。【具体实施方式】
[0017]本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型及其制备方法和用途， 其中吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型具有良好的高温、高湿和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
[0018]如图1所示，本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型，其XRPD图谱在 2 0 = 8.82,11.16,11.56,15.96,16.20,16.90,17.42,17.87,19.48,20.54,21.08， 21.68,22.08,22.50,23.22,24.26,24.50,25.88,26.06,26.50,27.51，28.22,28.78， 30.54, 32.28, 32.62, 34.74,40.26,44.28 处有衍射峰，其中 2 0 值误差范围为 0.2。
[0019]本发明还提供了的上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型的制备方法。
[0020]称取500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料于容器中，加入50ml有机溶剂，在温度37°C下悬浮48h，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型。
[0021]上述方法中所使用的有机溶剂的纯度级别均为分析纯级别，可以是甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲丁醇、正庚烷、正己烷、环己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及对二甲苯中的任一种，或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合。
[0022]本发明提供的上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型，可用于制备治疗肿瘤的药物。
[0023]本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型具有较好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，具体实验结果如下:
[0024](1)尚温稳定性考察。
[0025]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型样品置于60°C烘箱内，分别在5天、10 天后将样品取出进行XRH)测试，测试结果如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型具有良好的高温稳定性。
[0026](2)尚湿稳定性考察。
[0027]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型样品置于92.5%湿度条件下，分别在5 天、10天后将样品取出进行XRH)测试，测试结果如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型具有良好的高湿稳定性。
[0028](3)光照稳定性考察。
[0029]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型样品置于45001UX光照强度下，分别在 5天、10天后将样品取出进行XRH)测试，测试结果如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型具有良好的光照稳定性。
[0030]本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2 0 = 8.82， 11.16, 11.56, 15.96, 16.20, 16.90, 17.42, 17.87, 19.48,20.54, 21.08,21.68,22.08， 22.50,23.22,24.26,24.50,25.88,26.06,26.50,27.51，28.22,28.78,30.54, 32.28， 32.62, 34.74,40.26,44.28处有衍射峰，其中2 0值误差范围为0.2。2.如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD 图谱如附图1所示。3.制备如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型的方法，其特征在 于，包括以下步骤:称取500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料于容器中，加入50ml 有机溶剂，在温度37°C下悬浮48h，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物 苹果酸盐A晶型。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁 醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、丁酮、仲 丁醇、正庚烷、正己烷、环己烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯以及对二甲苯中的任一种， 或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合。5.如权利要求1或2所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐A晶型在制备治疗肿瘤的 药物中的应用。
【文档编号】C07D471/04GK105985338SQ201510084753
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月16日
【发明人】于迎渌, 陈金瑶, 弋东旭
【申请人】上海宣创生物科技有限公司