吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐b晶型及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型及其制备方法和用途，其中吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型，其XRPD图谱在2θ＝7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90，20.38，21.98，22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，31.66，31.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型具有良好的高温及光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。
【专利说明】 吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型及其制备方法和用
途
技术领域
[0001]本发明涉及治疗肿瘤的药物，具体涉及吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]蛋白激酶在信号传导过程中具有非常重要的作用，它能将ATP的γ-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控条件下表达，或者在不正常情况下表达时，可将正常细胞转变为肿瘤显型。
[0003]吡咯并六元杂环化合物或晶型是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类似物，可以调节蛋白激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的分裂扩散，它是以细胞表面酪氨酸激酶受体为靶点的抗肿瘤药物。吡咯并六元杂环化合物在水中溶解性较差，不利于吸收，将其制备成溶解度大的晶型，可以有效提尚生物利用度。
[0004]同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性和可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，同时化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制备成晶型后可以通过提高溶解度，提升生物利用度。专利CN101007814A涉及了吡咯并六元杂环化合物的苹果酸盐的制备方法和用途。而目前未发现有专利文献报道如何制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的相关晶型，根据现有技术合成的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的固体为无定型。
[0005]因此，研发吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的新晶型，以提高吡咯并六元杂环化合物的生物利用度具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是如何提高吡咯并六元杂环化合物的生物利用度的问题。
[0007]为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐 B 晶型，其 XRPD 图谱在 2Θ = 7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90，20.38，21.98，22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，31.66，31.98处有衍射峰，其中2 Θ值误差范围为0.2。
[0008]在上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。
[0009]本发明还提供了一种制备上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型的方法，包括以下步骤:将1500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料升温溶解于70毫升水中，溶解温度在70°C以上，再进行热过滤，加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一种，或者上述任意两种以任意比例混合后的溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时得到黄色固体，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型。
[0010]本发明还提供了一种制备上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型的方法，包括以下步骤:将1500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料升温溶解于70毫升水中，溶解温度在70°C以上，加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一种，或者上述任意两种以任意比例混合后的溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时得到黄色固体，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型。
[0011]本发明还提供了上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
[0012]本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型，具有良好的高温和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。
【附图说明】
[0013]图1为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型的XRPD图谱；
[0014]图2为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；
[0015]图3为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；
[0016]图4为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。
【具体实施方式】
[0017]本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型及其制备方法和用途，其中吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型具有良好的高温和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
[0018]如图1所示，本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型，其XRPD图谱在 2 Θ =7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90，20.38，21.98，22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，31.66，31.98 处有衍射峰，其中2 Θ值误差范围为0.2。
[0019]本发明还提供了的上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型的制备方法。
[0020]实施例1。
[0021]将1500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料升温溶解于70毫升水中，溶解温度保持在70°C以上，最好是70°C到90°C，该升温溶解过程既可以是先升温再溶解，也可以是边升温边溶解，然后再趁热(即保持在70°C以上，最好是70°C到90°C )过滤，加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一种，或者上述任意两种以任意比例混合后的溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时得到黄色固体，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型。
[0022]本实施例中，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯的纯度级别均为分析纯级别。
[0023]实施例2。
[0024]将1500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料升温溶解于70毫升水中，溶解温度保持在70°C以上，最好是70°C到90°C，该升温溶解过程既可以是先升温再溶解，也可以是边升温边溶解，缓慢加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一种，或者上述任意两种以任意比例混合后的溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时得到黄色固体，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型。
[0025]本实施例中，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯的纯度级别均为分析纯级别。
[0026]本发明提供的上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型，可用于制备治疗肿瘤的药物。
[0027]本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型具有较好的高温稳定性和光照稳定性，具体实验结果如下:
[0028](I)高温稳定性考察。
[0029]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型样品置于60°C烘箱内，分别在5天、10天后将样品取出进行XRH)测试，测试结果如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型具有良好的高温稳定性。
[0030](2)尚湿稳定性考察。
[0031]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型样品置于92.5%湿度条件下，分别在5天、10天后将样品取出进行XRPD测试，测试结果如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型在高湿条件下不稳定。
[0032](3)光照稳定性考察。
[0033]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型样品置于45001UX光照强度下，分别在5天、10天后将样品取出进行XRH)测试，测试结果如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型具有良好的光照稳定性。
[0034]本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2Θ = 7.30，11.06，12.96，14.64，15.36，15.96，17.18，17.70，19.56，19.90,20.38,21.98,22.76，24.46，25.28，26.02，27.02，27.37，28.16，28.74，30.16，3L 66，3L 98 处有衍射峰，其中2 Θ值误差范围为0.2。2.如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。3.制备如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤:将1500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料升温溶解于70毫升水中，溶解温度在70°C以上，再进行热过滤，加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一种，或者上述任意两种以任意比例混合后的溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时得到黄色固体，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型。4.制备如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤:将1500毫克吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料升温溶解于70毫升水中，溶解温度在70°C以上，加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、二氯甲烷以及甲苯中的任一种，或者上述任意两种以任意比例混合后的溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时得到黄色固体，然后过滤、真空干燥得到的即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型。5.如权利要求1或2所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐B晶型在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
【文档编号】C07D471/04GK105985339SQ201510086414
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月16日
【发明人】于迎渌, 陈金瑶, 弋东旭
【申请人】上海宣创生物科技有限公司