一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了福司氟康唑盐水合物，发明还提供了福司氟康唑盐水合物和含福司氟康唑盐水合物的组合物的制备方法。本发明制备的福司氟康唑盐水合物理化性质和稳定性均优于福司氟康唑，而且制备方法简单，制备的组合物稳定性好，临床应用安全性更高。
【专利说明】
一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种化学药物结晶技术领域，及其应用方法，含有福司氟康唑盐水合 物的组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 福司氟康唑是美国辉瑞公司研制开发的新一代氟代三唑类广谱抗真菌药物，抗菌 谱和酮康唑相似，长效，对深部感染真菌药有效，抗真菌作用强，口服吸收良好。主要用于白 色含球，念珠球菌病和隐球菌病，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用机理是抑制 真菌细胞膜必要成分麦角留醇合成酶，使麦角留醇合成受阻，破坏真菌细胞的完整性，从而 影响真菌的生长、繁殖。对白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、 荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。
[0003] 本品在体外没有明显的抗真菌活性，但对全身性感染的念珠菌和隐性球菌的鼠模 型，福司康唑却保持了氟康唑抗真菌的功效。福司康唑能抑制真菌细胞膜中麦角留醇的合 成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相呈现出强大抗菌力。与氟康唑相比，安全性好， 副作用小。
[0004] 福司氟康唑注射液由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif，共 三个规格，分别为1. 25ml: 126. lmg(相当于氟康唑100mg)、2. 5ml:252. 3mg(相当于氟康挫 200mg)和 5ml: 504. 5mg (相当于氣康唑 400mg)。
[0005] 福司氟康唑在不同的溶剂中溶解度为：在氢氧化钠试液中易溶，在二甲基亚砜中 略溶，在水和甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在乙腈中几乎不溶。
[0006] 因为福司氟康唑含有磷酸基团，所以我们根据酸碱反应的原理将其和碱反应成为 磷酸盐，用来考察其理化性质。
[0007] 结果我们奇迹的发现其福司氟康唑成盐后理化性质和福司氟康唑大不相同，福司 氟康唑盐在水中易溶，稳定性更好；我们对所成的福司氟康唑盐结构进一步解析后又惊奇 的发现其结构中带有结晶水。
[0008] 目前，已有专利公开了福司氟康唑的制备方法，例如中国专利CN1210540A，但还未 见任何关于福司氟康唑盐水合物的报道。对于药品而言，不同的结构可能存在不同的理化 性质，如溶解度、熔点、稳定性等，这些性质直接会影响药物制剂的稳定性、溶解性，甚至影 响最终的临床疗效。
[0009] 因此，对福司氟康唑盐水合物以及组合物的制备和研究是非常有意义的。
[0010] 福司氟康唑盐水合物结构式如下：
其中福司氟康唑盐水合物所含的结晶水η为1~6 ;X代表Na、K、Ca、Mg、胆碱、碱性氨 基酸、N- (C)n-D-葡萄糖胺。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种福司氟康唑盐的水合物及其的制备方法。
[0012] 本发明所述的福司氟康唑盐水合物，其含水为1~6个。
[0013] 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法如下： 取福司氟康唑，加入水中，用碱溶液调节溶液pH至9~11，然后将调节好pH的溶液 加入弱极性的溶剂中，搅拌析晶，过滤固体，固体鼓风干燥；取有机溶剂比水体系，加热至 60°C后，在加入干燥的福司氟康唑盐，搅拌溶解，再加入0. 5% (W/V)活性炭脱色，过滤，滤液 搅拌或静置自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌或静置析晶，过滤，干燥，得福司氟康唑 盐水合物。
[0014] 本发明的另一目的提供一种含福司氟康唑盐水合物的组合物及其制备方法。
[0015] 本发明所述含福司氟康唑盐水合物的组合物包括可以制备为胃肠道给药制剂，也 可制备为非胃肠道给药制剂。
[0016] 本发明的胃肠道给药制剂可以是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、□服液、糖浆剂，优 选片剂、分散片、胶囊剂。
[0017] 本发明的非胃肠道给药制剂是注射用冻干粉针和注射液。
[0018] 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的水为福司氟康唑的1~5 倍量，优选1~2. 5倍量。
[0019] 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的碱溶液中的碱包括：氢 氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化胆碱、 氯化胆碱、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺。
[0020] 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的弱极性溶剂包括：甲酰 胺、乙酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙醇、丙酮、丁 酮、乙腈、丙腈的一种或几种混合的溶剂，优选异丙醇、丙酮，最优选异丙醇。
[0021] 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中所用的有机溶剂比水体系有醇 类有机溶剂比水体系、酮类有机溶剂比水体系、腈类有机溶剂比水体系、多种有机溶剂混合 比水体系；优选醇类有机溶剂比水体系、酮类有机溶剂比水体系，最优选醇类有机溶剂比水 体系。
[0022] 本发明所述的福司氟康唑盐水合物的制备方法中使用有机溶剂比水体系的倍量 为1~50倍量，优选5~20倍量，最优选8~15倍量。
[0023] 本发明所述的非胃肠道给药制剂中注射用冻干粉针的制备方法如下： 在配液容器中加入注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑盐水合物，搅拌溶解后再 用酸调节pH到8~10,补加水至全量，然后加入0. 05% (W/V)的活性炭，搅拌30分钟，砂滤 棒粗滤脱炭，再用〇. 22 μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分 装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，压塞，乳盖。
[0024] 本发明所述的非胃肠道给药制剂中注射液的制备方法如下： 在配液容器中加入注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑盐水合物，搅拌溶解后再 用酸调节pH到8~10,补加水至全量，然后加入0. 05% (W/V)的活性炭，搅拌30分钟，砂滤 棒粗滤脱炭，再用〇. 22 μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分 装于西林瓶中，压塞，乳盖。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
[0026] 实施例1 :福司氟康唑钠六水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入l〇ml水中，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入异丙醇中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50 °C鼓风干燥；取80%异丙醇 水溶液80ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钠8g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/ V)活性炭脱色，过滤，滤液静置自然冷却至室温，再于冰浴条件下静置析晶，过滤，干燥，得 福司氟康唑钠六水合物7. lg。
[0027] 实施例2 :福司氟康唑钠五水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用碳酸钠溶液调节溶液pH至9~11，然后将调节 好pH的溶液加入丙酮中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50°C鼓风干燥；取90%乙醇水溶 液100ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钠8. 7g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/ V)活性炭脱色，过滤，滤液静置自然冷却至室温，再于冰浴条件下静置析晶，过滤，40°C减压 干燥至测得水分为17. 47%，约含5个结晶水。
[0028] 实施例3 :福司氟康唑钾六水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入16ml水中，用氢氧化钾溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入乙腈中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50°C鼓风干燥；取85%丙酮水溶 液100ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钾7. 7g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/ V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，干燥，得 福司氟康唑钾六水合物7. 2g。
[0029] 实施例4 :福司氟康唑钠四水合物制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入丙酮中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50 °C鼓风干燥；取90%甲醇水溶 液120ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钠8. 6g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/ V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C减压 干燥至测得水分为14. 43%，约含4个结晶水。
[0030] 实施例5 :福司氟康唑钠三水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入异丙醇中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50 °C鼓风干燥；取90%异丙醇 水溶液110ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钠8. 2g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C 减压干燥至测得水分为11. 10%，约含3个结晶水。
[0031] 实施例6 :福司氟康唑钠二水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入丙酮中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50 °C鼓风干燥；取90%乙醇水溶 液120ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钠8. 3g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/ V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C减压 干燥至测得水分为7. 79%，约含2个结晶水。
[0032] 实施例7 :福司氟康唑钠一水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入乙腈中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50 °C鼓风干燥；取90%丙酮水溶 液150ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钠8. lg，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/ V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C减压 干燥至测得水分为4. 10%，约含1个结晶水。
[0033] 实施例8 :福司氟康唑钙三水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用氢氧化钙溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入异丙醇中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50 °C鼓风干燥；取90%异丙醇 水溶液120ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑钙8. 9g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C 减压干燥，得福司氟康唑钙三水合物。
[0034] 实施例9 :福司氟康唑镁二水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用氢氧化镁溶液调节溶液pH至9~11，然后将调 节好pH的溶液加入丙酮中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50 °C鼓风干燥；取90%甲醇水溶 液120ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑镁8. 2g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/ V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C减压 干燥，得福司氟康唑镁二水合物。
[0035] 实施例10 :福司氟康唑胆碱四水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用氢氧化胆碱溶液调节溶液pH至9~11，然后将 调节好pH的溶液加入正丁醇中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50°C鼓风干燥；取90%乙 醇水溶液l〇〇ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑胆碱8. lg，搅拌溶解后，再加入 0. 5% (W/V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤， 40°C减压干燥，得福司氟康唑胆碱四水合物。
[0036] 实施例11 :福司氟康唑精氨酸五水合物的制备 取福司氟康唑15g，加入25ml水中，用精氨酸溶液调节溶液pH至9~11，然后将调节 好pH的溶液加入异丙醇中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50°C鼓风干燥；取80%乙醇水溶 液180ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑精氨酸14. 9g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C 减压干燥，得福司氟康唑精氨酸五水合物。
[0037] 实施例12 :福司氟康唑葡甲胺三水合物的制备 取福司氟康唑l〇g，加入20ml水中，用葡甲胺溶液调节溶液pH至9~11，然后将调节 好pH的溶液加入丙酮中，搅拌析晶，过滤固体，固体30~50°C鼓风干燥；取90%甲醇水溶 液120ml，加热至60°C后，在加入干燥的福司氟康唑葡甲胺9. 7g，搅拌溶解后，再加入0. 5% (W/V)活性炭脱色，过滤，滤液搅拌自然冷却至室温，再于冰浴条件下搅拌析晶，过滤，40°C 减压干燥，得福司氟康唑葡甲胺三水合物。
[0038] 实施例13 :福司氟康唑钠六水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑钠六水合物8. 8g，搅 拌溶解后再用枸橼酸调节pH到8. 5~9. 5,补加水至100ml，然后加入0. 05% (W/V)的活性 炭，搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间 体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，压塞，乳盖。
[0039] 实施例14 :福司氟康唑钾六水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑钾六水合物9. 0g，搅 拌溶解后再用盐酸调节pH到8. 5~9. 5,补加水至100ml，然后加入0. 05%(W/V)的活性炭， 搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含 量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，压塞，乳盖。
[0040] 实施例15 :福司氟康唑镁二水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑镁二水合物7. 5g，搅 拌溶解后再用磷酸调节pH到8. 5~9. 5,补加水至100ml，然后加入0. 05%(W/V)的活性炭， 搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含 量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，压塞，乳盖。
[0041] 实施例16 :福司氟康唑钙三水合物冻干粉针的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑钙三水合物8. 5g，搅 拌溶解后再用乙酸调节pH到8. 5~9. 5,补加水至100ml，然后加入0. 05%(W/V)的活性炭， 搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含 量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，压塞，乳盖。
[0042] 实施例17 :福司氟康唑钠六水合物注射液的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑钠六水合物8. 8g，搅 拌溶解后再用枸橼酸调节pH到8. 5~9. 5,补加水至100ml，然后加入0. 05% (W/V)的活性 炭，搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间 体含量后定装量并分装于西林瓶中，压塞，乳盖。
[0043] 实施例18 :福司氟康唑钾六水合物注射液的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑钾六水合物9. 0g，搅 拌溶解后再用乙酸调节pH到8. 5~9. 5,补加水至100ml，然后加入0. 05%(W/V)的活性炭， 搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含 量后定装量并分装于西林瓶中，压塞，乳盖。
[0044] 实施例19 :福司氟康唑葡甲胺三水合物注射液的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑葡甲胺三水合物 11. 〇g，搅拌溶解后再用盐酸调节pH到9. 0~10. 0,补加水至100ml，然后加入0. 05%(W/V) 的活性炭，搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测 定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，压塞，乳盖。
[0045] 实施例20 :福司氟康唑精氨酸五水合物注射液的制备 在配液容器中加入80ml注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑精氨酸五水合物 10. 5g，搅拌溶解后再用磷酸调节pH到8. 0~9. 0,补加水至100ml，然后加入0· 05% (W/V) 的活性炭，搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测 定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，压塞，乳盖。
[0046] 实施例21 :福司氟康唑与福司氟康唑钠六水合物有关物质比较 色谱柱：C18 柱（150mmX4.6mm 5μηι) 流动相：20mmol/l磷酸二氢钾(磷酸调节ρΗ=3. 0):乙腈=85:15 柱温：30°C 流速：0. 5ml/min 检测波长：260
【主权项】
1. 福司氣康挫盐水合物结构式如下：其中X表示化、K、Ca、Mg、胆碱、碱性氨基酸、N- (C) n-D-葡萄糖胺；n表示1~6。2. 福司氣康挫盐水合物的制备方法如下： 取福司氣康挫，加入水中，用碱溶液调节溶液抑至9~11，然后将调节好抑的溶液 加入弱极性的溶剂中，揽拌析晶，过滤固体，固体鼓风干燥；取有机溶剂比水体系，加热至 60°C后，在加入干燥的福司氣康挫盐，揽拌溶解，再加入0. 5% (W/V)活性炭脱色，过滤，滤液 揽拌或静置自然冷却至室溫，再于冰浴条件下揽拌或静置析晶，过滤，干燥，得福司氣康挫 盐水合物。3. 含福司氣康挫盐水合物的组合物包括可W制备为胃肠道给药制剂，也可制备为非胃 肠道给药制剂。4. 根据权利要求2中福司氣康挫盐水合物的制备方法中，其特征在于所用的水为福司 氣康挫的1~5倍量，优选1~2. 5倍量。5. 根据权利要求2中福司氣康挫盐水合物的制备方法中，其特征在于所用的碱溶液 中的碱包括：氨氧化钢、碳酸钢、碳酸氨钢、氨氧化钟、碳酸钟、碳酸氨钟、氨氧化巧、氨氧化 儀、氨氧化胆碱、氯化胆碱、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺。6. 根据权利要求2中福司氣康挫盐水合物的制备方法中，其特征在于所用的弱极性溶 剂包括：甲酯胺、乙酷胺、二甲基亚讽、乙醇、甲醇、异丙醇、正下醇、下醇、异下醇、叔下醇、丙 醇、丙酬、下酬、乙腊、丙腊的一种或几种混合的溶剂，优选异丙醇、丙酬，最优选异丙醇。7. 根据权利要求2中福司氣康挫盐水合物的制备方法中，其特征在于所用的有机溶剂 比水体系有醇类有机溶剂比水体系、酬类有机溶剂比水体系、腊类有机溶剂比水体系、多种 有机溶剂混合比水体系；优选醇类有机溶剂比水体系、酬类有机溶剂比水体系，最优选醇类 有机溶剂比水体系。8. 根据权利要求2中福司氣康挫盐水合物的制备方法中，其特征在于使用有机溶剂比 水体系的倍量为1~50倍量，优选5~20倍量，最优选8~15倍量。9. 根据权利要求3中所述的胃肠道给药制剂，其特征在于胃肠道给药制剂可W是片 剂、分散片、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆剂，优选片剂、分散片、胶囊剂。10. 根据权利要求3中所述的非胃肠道给药制剂，其特征在于非胃肠道给药制剂是注 射用冻干粉针和注射液。
【文档编号】A61K31/675GK105985377SQ201510064388
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月9日
【发明人】张起愿
【申请人】陕西合成药业股份有限公司