一种集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法

一种集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法
【专利摘要】本发明涉及一种集成流路板合成18F-FDG的方法，该方法具有合成效率高、制备方法简单，成本低的优点。本发明集成流路板本体由捕获树脂连接块201、捕获树脂块202、下层盖板203、下板204、上板205、上层盖板206、微反应器105、水解块207、纯化块208、纯化连接块209组成。中下板的半“T”型通道与上板对应部位的半“T”型通道共同形成“T”型通道，捕获树脂块通过“T”型通道定位插入下板和上板形成的内圆锥接口内，捕获树脂连接块通过“T”型通道定位插入捕获树脂块，下板的半“T”型通道与上板对应部位的半“T”型通道共同形成“T”型通道。
【专利说明】
一种集成流路板合成18f-fdg的方法 一、
技术领域：
[0001] 本发明涉及正电子发射断层显像用放射性药物，特别涉及1SF标记2-lsF-2-脱 氧-D-葡萄糖（ 1SF-FDG)的制备方法，具体为一种集成流路板合成1SF-FDG的方法。 二、
【背景技术】：
[0002] 正电子发射计算机断层显像（Positron Emission Tomography, PET)是一种利用 正电子放射性核素示踪进行活体功能成像的技术，目前常与CT、MRI等解剖形态成像技术 相结合，形成PET-CT/PET-MRI等高端影像设备，同时完成功能与解剖成像，以无创伤、定 量、动态、可视化的方式在体外从分子水平观察活体内的生理、生化、病理变化，是目前生命 科学研究中最灵敏和特异的重要分子影像工具，也是临床实践中，用于肿瘤、心脑血管、神 经和精神等疾病的诊断、疗效观察、预后评估等方面的重要手段。
[0003] 目前临床上最常用的PET显像药物是1SF (T1/2= 110分钟）标记的2- 1SF- β -D-脱 氧葡萄糖（1SF-FDG)，它可以准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平，揭开了功能影像 的新纪元，被誉为"世纪分子"。 1SF-FDG是葡萄糖C-2位的0H被1SF取代形成的衍生物，在 机体内，葡萄糖转运蛋白将 1SF-FDG转运进入细胞，己糖激酶对C-2位结构的改变不敏感，在 细胞内己糖激酶的作用下，1SF-FDG被转化为6-磷酸- 1SFDG (lsF-FDG-6-P04)，磷酸己糖异构 酶不能催化lsF-FDG-6-P0 4转变为相应的果糖，lsF-FDG-6-P04&不会有效地穿越细胞膜而滞 留在细胞内，造成其在细胞内的大量积聚。在不同的生理、病理条件下，机体内不同组织细 胞的葡萄糖代谢变化状态不一，注射 1SF-FDG后就会产生细胞内差异性的lsF-FDG-6-P0jP、 聚，此时使用PET探测成像，可以反映出机体葡萄糖代谢水平的改变。所以， 1SF-FDG是基于 细胞糖代谢的功能分子显像剂。
[0004] 1SF-FDG的合成方法大致可以分为两类：使用有载体的[，]匕的亲电取代法和 使用无载体的[ 1SF]F的亲核取代法。当前1SF标记显像药物研究大多采用亲核取代，原 因主要有：在 1SF核素的制备上避免了使用复杂的气体靶系统且亲核反应产率较高；可以 获得高比活度的无载体产品；很多配基、激动剂、拮抗剂及其类似物分子中含有芳环，可通 过亲核取代法标记。现在常用的亲核取代标记 1SF-FDG的方法是由德国科学家Hamacher 等(Hamacher K,Coenen HH, Stocklin G.Efficient stereospecific synthesis of n〇-carrier_added2-[18F] fluor〇-2_deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution. J. Nucl. Med. , 1986, 27 (2) : 235-238.)在 1986 年建立的经典 路线。用水溶解靶内产生的1SF-HF气体，加入含有氨基聚醚K2. 2. 2(4, 7, 13, 16, 21，24-六 氧杂-1，10-二氮杂双环（8. 8. 8)-二十六烧，又称为穴醚2. 2. 2或隐配体2. 2. 2)和碳酸钾 的乙腈溶液，在105°C共沸蒸干，冷却后加入前体1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-0-三氟甲磺酰 基-β -D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）发生亲核反应，C-2位的三氟甲磺酰基被1SF取 代，空间重排后获得 1SF标记的四乙酰基葡萄糖酯，在1M盐酸溶液中130°C水解15分钟获 得1SF-FDG。加入K2. 2. 2与碳酸钾，钾离子进入K2. 2. 2的穴状结构中形成[K2. 2. 2/K]+复 合物，由于该复合物带有1个正电荷，所以干燥后与1SF结合成离子复合物。Κ2. 2. 2的作用 是承担相转移任务，使1SF由水相进入有机相（前体溶解在乙腈中）才能发生反应。干燥 过程的目的是共沸除水。
[0005] 由于亲核反应比亲电反应简单，易于控制，而且加速器可以使用H21S0,通过核反应 ls0(p，n)lsF(Ep = 16 - 3MeV)产生1SF，易于推广，并且由于靶系统和加速器离子源的不断 改进，生产10 Ci的1SF已经在很多PET中心实现，使得大剂量的1SF-FDG合成成为可能，满 足了临床上 1SF-FDG PET扫描的需求。使用H21S0产生1SF，然后使用Hamacher建立的经典 亲核反应路线合成 1SF-FDG，很多中国专利（中国专利申请号：01123503. 9、200310105956. X、200320109698. 8、200510101327. 9、200910119295. 3、201020242236. 3、200710129912. 9、 201120427252. 4、201110240828.0、201110191735.3、201210399203.3、201210428457.3、 201210038143. 2)均有描述。
[0006] 目前的合成方法也存在一些需要优化的问题，如：提高反应效率、减少合成时间， 减少前体的用量等。近几年里研究者尝试用多种方法去解决这些问题，其中微流控方法的 使用引人注目。微流控学（microfluidics)是指在几十至几百微米的微管道中，操控纳 升级或更小体积流体的一门科学与技术（Whitesides GM. The origins and the future of microfluidics· Nature. 2006,442 (7101) : 368-373)。1995 年 Manz 等首次报道了将 微流控技术用于化学合成，此后不断有微流控合成用于放射性药物的应用报导或专利申 请。微流控合成在微反应器内进行，通过微加工和精密加工技术制造微反应器，内部微通 道尺寸在亚微米到亚毫米量级，一般在10~300 ym(Haswell SJ，Middleton RJ， Sullivan B, et al. The application of micro reactors to synthetic chemistry. Chem. Commun. ,2001 (5) :391-398) (W.埃尔费尔德，V.黑塞尔，H.勒韦[著]，骆广生，王玉军， 吕成阳[译].微反应器-现代化学中的新技术.北京：化学工业出版社，2004:1)。微流 控合成的优点是：传热、传质效率高；反应效率高；反应易于控制。另外，试剂用量少，尤其 是昂贵的前体，、有毒溶剂等也是微流控合成的优点之一。对于分子水平的反应而言，微反 应器的体积庞大，因此它对反应机理和反应动力学的影响很小，主要是对质量和热量传递 过程的强化以及流体流动方式的改进等方面，所以，微反应器主要强化的是对质量和热量 的传递特性。
[0007] Brady等（Brady F，Luthra SK，Gillies JM，Geffery NT. Use of microfabricated devices.PCT W0 03/078358 A2)在2003年申请了第一个微流控用于放射性药物合 成的专利，该专利可以用于合成18F-FDG，但需要将加速器靶传来的 18F首先与K2. 2. 2 和1(20)3共沸除水，然后用乙腈溶解后进入微流控芯片合成。Lu等（Lu SY，Watts P，Chin FT, et al. Syntheses of nC_and 18F_labeled carboxylic esters within a hydrodynamically-driven micro-reactor. Lab Chip，2004, 4(6) :523-525)使用 T 型微 反应器（宽220 μ m，深60 μ m，长14mm;，容积0.2 μ L)合成PET药物，这也是微流控分 析和微流控合成常用的反应器。Lee等（Lee CC，Sui (iD，Elizarov A，et al· Multistep synthesis of a radiolabeled imaging probe using integrated microfluidics. Science 310 (5755) : 1793 - 1796)将经典亲核反应的五步高度集成在一个PDMS微流控芯 片上合成18F-FDG，制备出的 18F-FDG注射小鼠进行MicroPET显像，图像清晰，但产率仅为 38 %，合成出的药物仅够完成动物实验Lebedev等（Lebedev A，Miraghaie R，Kotta K，et al.Batch-reactor microfluidic device: first human use of a microfluidically produced PET radiotracer. Lab Chip, 2013, 13:136-145)于 2013 年设计微流控合成装置 合成1SF标记PET药物，微反应器为直径5_，深3mm的圆柱状器件，是第一个用于人体的微 流控装置。
[0008] 微流控合成的核心是微反应器，微反应器由于具有很大的面积体积比，所以具有 传热、传质效率高，反应效率高的特点。对于常用的圆柱状反应器来说，面积体积比等于2/ r (内半径），减小反应器的半径就能提高面积体积比，但反应器容积减小的同时，给相应的 微反应器配套流路设计、试剂加载、纯化等步骤带来困难。同时对于微通道反应器来说，过 长的流路容易产生吸附（试剂用量少不能将吸附的物质冲洗下来），试剂与通道材料反应、 腐蚀等。
[0009] 将临床常规的放射性药物合成方式设计成微流控合成是一种挑战，面临诸多问 题。首先，临床常规合成的试剂用量一般在100 μ L-10mL，而微流控目前通常处理几十微 升的液体，甚至小于5 μ L，而很多阀的死体积都远远大于5 μ L ;其次，加速器传出的靶水 体积在l-3mL，对于微流控合成也是一个负担；再者，临床常规合成的药物活度在几百mCi 到10 Ci，甚至更多，微流控合成处理的液体量小，药物浓度高，需要大量液体稀释并冲洗流 路；此外，制备过程中除去1SF中的水（通常为10%左右）对微反应器和流路设计是极大地 挑占戈和困难（Rensch C, Jackson A, Lindner S, et al. Microfluidics:A groundbreaking technology for PET tracer production? Molecules, 2013, 18:7930_7956)〇 三、
【发明内容】
：
[0010] 本发明的目的在于提供一种集成流路板合成1SF-FDG的方法，该方法具有合成效 率高、耗时短、药物纯度高、制备方法简单，成本低的优点。
[0011] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0012] -种集成流路板，其特征在于：包括集成流路板本体，集成流路板本体由捕获树脂 连接块、捕获树脂块、下层盖板、下板、上板、上层盖板、微反应器、水解块、纯化块、纯化连接 块组成，下板的半"T"型通道与上板对应部位的半"T"型通道共同形成"T"型通道，捕获树 脂块通过"T"型通道定位插入下板和上板形成的内圆锥接口（下板的半个内圆锥接口和上 板的半个内圆锥接口围成的内圆锥接口）内，捕获树脂连接块通过"T"型通道定位插入捕 获树脂块，下板的半"T"型通道与上板对应部位的半"T"型通道共同形成"T"型通道，水解 块通过"T"型通道定位插入下板和上板形成的内圆锥接口内（下板的半个内圆锥接口和上 板的半个内圆锥接口围成的圆锥接口），纯化块通过"T"型通道定位插入水解块，纯化连接 块通过"T"型通道定位插入纯化连接块，下层盖板固定在下板上，上层盖板固定在上板上， 微反应器连接在上层盖板上，各部分之间连接流路为圆柱形通道。
[0013] 捕获树脂连接块通过"T"型梁与下板和上板围成的"T"型通道内滑动定位，采用 螺栓通过螺栓孔将捕获树脂连接块、捕获树脂块固定在下板和上板上，捕获树脂连接块通 过内圆锥接口与外部管路连接，圆柱形接头插入捕获树脂块的圆柱形孔内，封闭捕获树脂 块，圆柱形接头与内圆锥接口通过圆形通道垂直相通。
[0014] 捕获树脂块通过"T"型梁与下板和上板围成的"T"型通道内滑动定位，经过捕获 树脂连接块的两个螺栓，通过螺栓孔将捕获树脂块固定在下板和上板的螺纹孔、螺纹孔内， 捕获树脂连接块的圆柱形接头插入捕获树脂块的圆柱型空腔末端，起到连接并封闭的作 用，阴离子交换树脂装填在圆柱形空腔内，在圆柱形空腔两端放置筛板，捕获树脂块通过外 圆锥接头插入下板的半个内圆锥接口和上板的半个内圆锥接口围成的内圆锥接口内，圆柱 形流路将捕获树脂块与中间层流路连接。
[0015] 下层盖板为圆饼状，下层盖板上的半圆柱形槽与下板下部的半圆柱形槽形成圆柱 形流路，圆柱形流路为集成流路板三层流路中的下层流路，两个螺丝通过下层盖板的两个 螺丝孔固定在下板的螺孔内。
[0016] 下板与上板结合形成集成流路板本体的中间层流路，与下层盖板形成下层流路， 同时所有与外部管路连接的接口在下板上，半个内圆锥接口与上板的半个内圆锥形成一个 内圆锥接口，捕获树脂块的外圆锥接头插入其中，半个内圆锥接口与对应的上板半个内圆 锥接口形成一个内圆锥接口，水解块外圆锥接头插入其中，内圆锥接口、内圆锥接口和内圆 锥接口分别通过圆柱形孔、圆柱形孔和圆柱形孔与中间层流路连接，下板上的半圆柱形槽 与上板上的半圆柱形槽形成一段形状与流路相同的圆柱型流路，微反应器经过这段流路并 经过内圆锥接口与外部连通，下部混液池上部为圆柱形，底部为圆锥形，圆形孔将混液池底 部与下层流路连接，中间层流路在下板上的半圆柱形槽与上板对应的半圆柱形槽形成圆柱 形流路，下板与上板对应的中间层流路进入混液池的部位是腰部正中位置，圆柱形孔、圆柱 形孔连接下层流路与中间层流路，下板上的大圆柱形孔与上板上的大圆柱形孔形成的大圆 柱形孔用于放置微反应器，中间层流路的下基台与上板对应部位形成防止流路内液体漏出 的密封结构，放入下层盖板的圆形凹槽的深度为下层盖板的厚度，半圆柱形槽与下层盖板 的半圆柱形槽结合形成圆柱形流路，采用螺纹孔为固定下层盖板的螺栓固定孔，采用螺栓 通过螺纹孔将捕获树脂连接块和捕获树脂块固定在下板和上板上，半"T"型通道和半"T" 型通道分别与上板对应部位形成"T"型通道后固定捕获树脂连接块、捕获树脂块、水解块、 纯化块和纯化连接块。
[0017] 上板与下板结合形成集成流路板的中间层流路，与上层盖板形成集成流路板的上 层流路，微反应器的连接接口在上板上，半个内圆锥接口与下板的半个内圆锥形成一个内 圆锥接口，捕获树脂块的外圆锥接头插入其中，半个内圆锥接口与对应的下板半个内圆锥 接口形成一个内圆锥接口，水解块的外圆锥接头插入其中，微反应器通过接口固定在上板 上，微反应器通过上板的圆柱形孔和圆柱形孔与内部流路连接，上板上的半圆柱形槽与下 板上的半圆形槽形成一段形状与流路相同的圆柱形流路，混液池的下部为圆柱形，上部为 圆锥形，圆柱形孔将混液池上部与上层流路连接，下板与上板对应的中间层液路进入混液 池的部位为腰部正中位置，中间层流路在上板上的半圆柱形槽与下板对应的半圆柱形槽形 成圆柱形流路，圆柱形孔和圆柱形孔连接上层流路与中间层流路，上板的大圆柱形孔与下 板的大圆柱形孔形成的大圆柱形孔用于放置微反应器，中间层流路的上基台与下板对应部 位形成密封结构，放入上层盖板的圆形凹槽的深度为上层盖板的厚度。螺纹孔是固定上层 盖板的两个螺栓固定孔，上板的半"T"型通道、与下板对应部位形成"T"型通道后固定捕获 树脂连接块、捕获树脂块、水解块、纯化块、纯化连接块，螺纹孔为固定捕获树脂连接块和捕 获树脂块的螺栓在上板上的固定孔，上层盖板为圆饼状，上层盖板上的半圆柱形槽与上板 上部的半圆柱形槽结合形成圆柱形流路，两个螺丝通过上层盖板的两个螺丝孔固定在上板 的螺纹孔内。
[0018] 水解块通过"T"型梁与下板和上板围成的"T"型通道内滑动定位，水解块的外圆 锥接头插入下板的半个内圆锥接口和上板的半个内圆锥接口围成的内圆锥接口内，水解块 的圆柱形孔内填装C18固相萃取填料，末端被纯化块的圆柱形接头封闭，C18固相萃取填料 的两端安装有两个筛板，圆柱形流路将C18固相萃取填料与内圆锥接口垂直连接。
[0019] 纯化块通过"T"型梁与下板和上板围成的"T"型通道内滑动定位，纯化块的圆柱 形接头插入水解块的圆柱形孔的尾部，纯化块的圆柱形孔内从前至后分别填装Η型阳离子 交换树脂、中性Α1 203固相萃取填料和C18固相萃取填料，末端被纯化连接块的圆柱形接头 封闭，在圆柱形孔的两端安装两个筛板，圆柱形孔的末端被纯化连接块的圆柱形接头封闭， 圆柱形流路将水解块、纯化块以及纯化连接块连通，纯化连接块通过"Τ"型梁与下板和上板 围成的"Τ"型通道内滑动定位，纯化连接块通过圆柱形接头插入纯化块内，圆柱形接头与内 圆锥接口通过圆柱形流路垂直相通。
[0020] 内圆锥接口为6%内圆锥接口，连接流路为0. 5-3_圆柱形通道，混液池的容积为 0. 5-10mL，集成流路板中的微反应器为微反应环或微反应管或微反应池，集成流路板为一 层或多层。
[0021] -种采用权利要求1所述的集成流路板合成1SF_FDG的方法，其特征在于：回旋加 速器轰击过的 18〇水经过6 %内圆锥接口进入集成流路板，1SF被阴离子交换树脂捕获，回 收180水通过6%内圆锥接口进入外部回收水收集瓶；含K2. 2. 2、0H的乙腈溶液通过6% 内圆锥接口进入集成流路板，将阴离子交换树脂上的1SF交换下来被溶液载带进入混液池； 前体三氟甘露糖（1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-0-三氟甲基磺酰基-β -D-吡喃甘露糖，CAS 号：92051-23-5)通过6%内圆锥接口进入混液池，氮气（Ν2)通过6%内圆锥接口进入集成 流路板，将前体与 1SF混匀，注射栗通过6 %内圆锥接口将混液池内的液体吸入微反应器完 成反应，反应后的液体由注射栗经6 %内圆锥接口推出，与预先经6 %内圆锥接口进入混液 池的水混合后经集成流路板接口进入废液瓶，1SF标记的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取 树脂保留，使用大量水冲洗上的杂质；经6%内圆锥接口进入的NaOH溶液被推入C18固相 萃取树脂并浸泡；水经6%内圆锥接口进入，载带入C18固相萃取树脂上水解下来的 1SF-FDG 经过Η型阳离子交换树脂，溶液中的阳离子被树脂交换成H+进入溶液，尤其是水解用NaOH 溶液中的Na+，H+与0H结合生成Η 20,溶液的pH由强碱性变成弱酸性或中性，未反应的1SF 被中性A1203固相萃取填料吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取填料保留，纯 化后的 1SF-FDG经过6 %内圆锥接口进入产品瓶。
[0022] 与现有技术相比，本发明具有的优点和效果如下：
[0023] 本发明解决了临床常规合成和微流控合成中存在的悬而未决的问题，设计了一种 集成流路板合成 1SF_FDG的方法，该方法既具备微流控合成所具有的流路反应面积体积比 大，反应效率高，耗时短的优点，又能满足临床常规合成液体量大的要求，可以直接与回旋 加速器连接应用于临床常规生产，并且易于操作、易于控制。 四、【附图说明】：
[0024] 图1为集成流路板上部的结构不意图；
[0025] 图2为集成流路板下部的结构示意图；
[0026] 图3为集成流路板前部的结构示意图；
[0027] 图4为集成流路板后部的结构不意图；
[0028] 图5为捕获树脂连接块前部的结构示意图；
[0029] 图6为捕获树脂连接块后部的结构示意图；
[0030] 图7为捕获树脂连接块下部的结构示意图；
[0031] 图8为捕获树脂块前部的结构示意图；
[0032] 图9为捕获树脂块后部的结构不意图；
[0033] 图10为捕获树脂块下部的结构不意图；
[0034] 图11为下层盖板上部的结构示意图；
[0035] 图12为下层盖板下部的结构示意图；
[0036] 图13为下板上部的结构示意图；
[0037] 图14为下板下部的结构示意图；
[0038] 图15为下板前部的结构示意图；
[0039] 图16为下板后部的结构示意图；
[0040] 图17为上板上部的结构示意图；
[0041] 图18为上板下部的结构示意图；
[0042] 图19为上板前部的结构示意图；
[0043] 图20为上板后部的结构示意图；
[0044] 图21为上层盖板上部的结构示意图；
[0045] 图22为上层盖板下部的结构示意图；
[0046] 图23为水解块前部的结构示意图；
[0047] 图24为水解块后部的结构示意图；
[0048] 图25为水解块下部的结构示意图；
[0049] 图26为纯化块前部的结构示意图；
[0050] 图27为纯化块后部的结构示意图；
[0051] 图28为纯化块下部的结构示意图；
[0052] 图29为纯化连接块前部的结构示意图；
[0053] 图30为纯化连接块后部的结构示意图；
[0054] 图31为纯化连接块下部的结构示意图；
[0055] 图32为集成流路板的原理图；
[0056] 图33为集成流路板合成1SF_FDG的原理图。 五、【具体实施方式】：
[0057] 参见图1、图2、图3和图4,集成流路板本体由捕获树脂连接块201、捕获树脂块 202、下层盖板203、下板204、上板205、上层盖板206、微反应器105、水解块207、纯化块 208、纯化连接块209共10部分组成。下板204的半"T"型通道241与上板205对应部位 的半"T"型通道262共同形成"T"型通道，捕获树脂块202通过"T"型通道定位插入下板 204和上板205形成的6%内圆锥接口内，捕获树脂连接块201通过"T"型通道定位插入捕 获树脂块202 ;下板204的半"T"型通道236与上板205对应部位的半"T"型通道261共 同形成"T"型通道，水解块207通过"T"型通道定位插入下板204和上板205形成的6%内 圆锥接口内，纯化块208通过"T"型通道定位插入水解块207,纯化连接块209通过"T"型 通道定位插入纯化连接块209。下层盖板203固定在下板204上。上层盖板206固定在上 板205上。微反应器105连接在上层盖板206上。各部分之间连接流路115为0. 5-3mm圆 柱形通道。
[0058] 参见图5、图6和图7,捕获树脂连接块201通过"T"型梁210与下板204和上板 205围成的"T"型通道内滑动定位，使用两个螺栓通过螺栓孔211将捕获树脂连接块201、 捕获树脂块202固定在下板204和上板205上，包括螺栓沉头孔212。捕获树脂连接块201 通过6%内圆锥接口 101与外部管路连接，圆柱形接头213插入捕获树脂块202圆柱形孔 215内，封闭捕获树脂块202。圆柱形接头213与6%内圆锥接口 101通过圆形通道115垂 直相通。
[0059] 参见图8、图9和图10,捕获树脂块202通过"T"型梁210与下板204和上板205 围成的"T"型通道内滑动定位，经过捕获树脂连接块201的两个螺栓，通过螺栓孔211将捕 获树脂块202固定在下板204和上板205的螺纹孔249、螺纹孔269内。捕获树脂连接块 201的圆柱形接头213插入捕获树脂块202的圆柱型空腔215末端，起到连接并封闭的作 用。阴离子交换树脂102装填在圆柱形空腔215内，为了防止树脂随气液流运动，通常在两 端放置筛板。捕获树脂块202通过6%外圆锥接头214插入下板204的半个内圆锥接口 242 和上板205的内圆锥266围成的6%内圆锥接口内。圆柱形流路115将捕获树脂块202与 中间层流路115连接。
[0060] 参见图11和图12,下层盖板203为圆饼状。下层盖板203上的半圆柱形槽222 与下板下部的半圆柱形槽246形成圆柱形流路115,这一段流路即为集成流路板三层流路 中的下层流路。两个螺丝通过下层盖板203的两个螺丝孔221固定在下板204的螺孔247 内，即将下层盖板203固定在下板204上，包括螺栓沉头孔220。
[0061] 参见图13、图14、图15和图16,下板204与上板205结合形成集成流路板的中间 层流路，与下层盖板203形成下层流路，同时所有与外部管路连接的接口在下板上。半个 6 %内圆锥接口 242与上板205的半个6 %内圆锥266形成一个6 %内圆锥接口，捕获树脂块 202的6%外圆锥接头214插入其中。半个6%内圆锥接口 239与对应的上板半个6%内圆 锥接口 263形成一个6 %内圆锥接口，水解块207外圆锥接头272插入其中。6 %内圆锥接 口 103、内圆锥接口 104和内圆锥接口 106分别通过圆柱形孔230、圆柱形孔231和圆柱形 孔238与中间层流路连接。下板204上的半圆柱形槽250与上板205上的半圆柱形槽265 形成一段圆柱型流路，形状与圆柱形流路115相同，主要作用是将微反应器105经过这段流 路，然后经过6%内圆锥接口 104与外部连通。下部混液池248的上部为圆柱形，底部为圆 锥形，圆形孔237将混液池底部与下层流路连接。中间层流路在下板上的半圆柱形槽234 与上板205对应的半圆柱形槽267形成圆柱形流路115。下板204与上板205对应的中间 层流路115进入混液池的部位是腰部正中位置。圆柱形孔240、圆柱形孔237连接下层流 路与中间层流路。下板204上的大圆柱形孔232与上板205上的大圆柱形孔232形成的大 圆柱形孔用于放置微反应器105。根据下板材料的不同，中间层流路的下基台233的材料也 不同，对于大部分聚合物材料的下板来说，下基台与下板材料相同。下基台与上板对应部位 上基台形成密封结构，防止流路内液体漏出。如果下板是刚性材料，如不锈钢、陶瓷等，下基 台材料为可以为密封的橡胶、聚四氟乙烯等材料。下基台的高度根据密封需求调节。放入 下层盖板的圆形凹槽245的深度为下层盖板的厚度。半圆柱形槽246与下层盖板203的半 圆柱形槽222结合形成圆柱形流路115。螺纹孔247为固定下层盖板的螺栓固定孔。采用 螺栓固定螺纹孔249作为固定捕获树脂连接块201和捕获树脂块202的螺栓固定螺纹孔。 半"T"型通道236和半"T"型通道241分别与上板对应部位形成"T"型通道后固定捕获树 脂连接块201、捕获树脂块202、水解块207、纯化块208、纯化连接块209。固定上下板螺栓 孔235共12个，还包括固定上下板的12个螺母孔244。
[0062] 参见图17、图18、图19和图20,上板205与下板204结合形成集成流路板的中间 层流路，与上层盖板形成集成流路板的上层流路，同时微反应器105的连接接口在上板上。 半个6 %内圆锥接口 266与下板205的半个6 %内圆锥242形成一个6 %内圆锥接口，捕获 树脂块202的6%外圆锥214接头插入其中。半个6%内圆锥接口 263与对应的下板半个 6%内圆锥接口 239形成一个6%内圆锥接口，水解块207的6%外圆锥接头的272插入其 中。微反应器105通过接口 251固定在上板上，通常情况接口 251使用1/4英寸28牙UNF 螺纹孔或6mm公制螺纹孔，或者6 %内圆锥接口。微反应器105通过上板的圆柱形孔252和 圆柱形孔253与内部流路连接。上板205上的半圆柱形槽265与下板204上的半圆形槽250 形成一段圆柱形流路，形状与流路115相同，主要作用是将微反应器105经过圆柱形孔252 这段圆柱形流路，然后经下板圆柱形孔231与6%内圆锥接口 104连通。上部混液池264的 下部为圆柱形，上部为圆锥形，圆柱形孔256将混液池264上部与上层流路连接。下板204 与上板205对应的中间层液路115进入混液池的部位是腰部正中位置。中间层流路在上板 上的半圆柱形槽267与下板204对应的半圆柱形槽234形成圆柱形流路115。圆柱形孔256 和圆柱形孔259连接上层流路与中间层流路。上板205的大圆柱形孔232与下板204的大 圆柱形孔232形成的大圆柱形孔用于放置微反应器105。根据上板材料的不同，中间层流路 的上基台268的材料也不同，对于大部分聚合物材料的上板来说，上基台与上板材料相同， 与下板对应部位形成密封结构以防止液体泄漏。如果上板是刚性材料，如不锈钢、陶瓷等， 上基台材料为可以为密封用的橡胶、聚四氟乙烯等材料。上基台的高度根据密封需求调节。 放入上层盖板的圆形凹槽260的深度为上层盖板206的厚度。螺纹孔258是固定上层盖板 206的两个螺栓固定孔。上板204的半"T"型通道26U262与下板对应部位形成"T"型槽 后固定捕获树脂连接块201、捕获树脂块202、水解块207、纯化块208、纯化连接块209。螺 纹孔269为固定捕获树脂连接块201和捕获树脂块202的螺栓在上板206上的固定孔。
[0063] 参见图21和图22,上层盖板206与下层盖板203结构相同，为圆饼状。上层盖板 206上的半圆柱形槽273与上板205上部的半圆柱形槽257结合形成圆柱形流路115。两 个螺丝通过上层盖板206的两个螺丝孔271固定在上板205的螺纹孔258内，即将上层盖 板206固定在上板205上，包括螺栓锥形沉头孔272。
[0064] 参见图23、图24和图25,水解块207通过"T"型梁271与下板204和上板205围 成的"T"型通道内滑动定位。水解块207的6%外圆锥接头272插入下板204的半个内圆 锥接口 239和上板205的的半个内圆锥接口 263围成的6%内圆锥接口内。水解块207的 圆柱形孔273内填装C18固相萃取填料108,末端被纯化块208的圆柱形接头276封闭，为 了防止C18固相萃取填料108随气流液流移动，通常安装两个筛板在C18固相萃取填料108 的两端。圆柱形流路115将C18固相萃取填料108与6%内圆锥接口 109垂直连接。
[0065] 参见图26、图27和图28,纯化块208通过"T"型梁271与下板204和上板205围 成的"T"型通道内滑动定位。纯化块208的圆柱形接头276插入水解块207的圆柱形孔 273的尾部。纯化块208的圆柱形孔277内从前至后分别填装Η型阳离子交换树脂110、中 性Α1203固相萃取填料111和C18固相萃取填料112,末端被纯化连接块209的圆柱形接头 281封闭，为了防止填料随气流液流移动，通常在圆柱形孔277的两端安装两个筛板。圆柱 形孔277的末端被纯化连接块209的圆柱形接头281封闭。圆柱形流路115将水解块207、 纯化块208以及纯化连接块209连通。
[0066] 参见图29、图30和图31，纯化连接块209通过"Τ"型梁271与下板204和上板 205围成的"Τ"型通道内滑动定位。纯化连接块209通过圆柱形接头281插入纯化块208 内。圆柱形接头281与6%内圆锥接口 113通过圆柱形流路115垂直相通。
[0067] 上述内圆锥接口为6%内圆锥接口，连接流路115为0. 5-3mm圆柱形通道，混液池 的容积为〇. 5-10mL，集成流路板中的微反应器为微反应环或微反应管或微反应池，集成流 路为一层或多层。
[0068] 参见图32,集成流路板原理如图32所示，图中包括6%内圆锥接口 101、6%内圆 锥接口 103、6%内圆锥接口 104、6%内圆锥接口 106、6%内圆锥接口 109和6%内圆锥接口 113(参照GB/T1962. 1-2001)，阴离子交换树脂102,微反应器105,混液池107, C18固相萃 取填料108，C18固相萃取填料112，H型阳离子交换树脂110,中性A1203固相萃取填料111。 集成流路板完成5个功能，分别是： 1SF捕获、1SF洗脱、氟化、水解、纯化。回旋加速器轰击 过的18〇水经过6%内圆锥接口 101进入集成流路板，1SF被阴离子交换树脂102捕获，回收 180水通过6%内圆锥接口 103进入外部回收水收集瓶；含K2. 2. 2、0H的乙腈溶液通过6% 内圆锥接口 101进入集成流路板，将阴离子交换树脂102上的1SF交换下来被溶液载带进入 混液池107 ;前体三氟甘露糖（1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-0-三氟甲基磺酰基-β -D-吡 喃甘露糖，CAS号：92051-23-5)通过6%内圆锥接口 103进入混液池，氮气（Ν2)通过6%内 圆锥接口 109进入集成流路板，将前体与1SF混匀，注射栗通过6 %内圆锥接口 104将混液 池内的液体吸入微反应器105完成反应，反应后的液体由注射栗经104推出，与预先经103 进入混液池的水混合后经集成流路板接口 109进入废液瓶，1SF标记的四乙酰基葡萄糖酯被 C18固相萃取树脂108保留，使用大量水冲洗108上的杂质；经103进入的NaOH溶液被推 入C18固相萃取树脂108并浸泡一段时间；水经6%内圆锥接口 103进入，载带入C18固相 萃取树脂108上水解下来的1SF-FDG经过Η型阳离子交换树脂，溶液中的阳离子被树脂交换 成Η +进入溶液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na +，Η+与0Η结合生成Η 20,溶液的pH由强 碱性变成弱酸性或中性，未反应的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙 酰基葡萄糖酯被C18固相萃取填料112保留，纯化后的1SF-FDG经过6 %内圆锥接口 113进 入广品瓶。
[0069] 参见图33,集成流路板与外部管道和设备连接后合成1SF_FDG，具体原理如图33所 示，图中包括回旋加速器靶 1，电磁阀 2、3、5、11、12、14、16、21、23、24、29、30、32、33、39、42、 43、44，试剂瓶4、6、13、15、17，注射栗7，二位五通电磁阀8，气缸9，注射器10，放射性探测器 18、19,压力传感器20,真空栗22,无菌滤膜25,产品收集瓶26,流量计27,氮气瓶28, H21S0 回收瓶31，温控器34,温度传感器35,电热器36,压缩空气涡流管37,空气喷嘴38,空气压 缩机40,流量计41，废液瓶45,6%内圆锥接头101、103、104、106、109、113,阴离子交换树脂 102,微反应器105,混液池107, C18固相萃取填料108、112, Η型阳离子交换树脂110,中性 Α1203固相萃取填料111。
[0070] 合成过程如下：
[0071] 1、两通电磁阀2、32、30，真空栗22通电，回旋加速器靶1将轰击过的氏180传出， 1SF被阴离子交换树脂102捕获，剩余H21S0进入回收瓶31。放射性探测器18的读数不再增 加，说明 1SF被完全捕获。为了最大程度地回收Η 2180,通常在放射性探测器18的读数不再 增加时，继续等待30-90s。关闭两通电磁阀2、32、30,真空栗22。
[0072] 2、两通电磁阀3、33、44，真空栗22通电6〇8，试剂瓶4中的2-511^无水乙腈溶液经 过阴离子交换树脂102进入废液瓶45,阴离子交换树脂102上的残留水被乙腈载带进入废 液瓶45。关闭两通电磁阀3、33、44，真空栗22。
[0073] 3、电磁阀5、21，真空栗22通电30s，6号瓶中的相转移催化剂氨基聚醚Κ2. 2. 2和 Κ0Η的乙腈溶液0. 2-0. 5mL经过阴离子交换树脂102,将阴离子交换树脂102上保留的1SF 载带进入混液池107。放射性探测器18读数减小，放射性探测器19读数增大。关闭两通电 磁阀5、21，真空栗22。
[0074] 4、电磁阀12、21，真空栗22通电30s，13号瓶中的5-10mg三氟甘露糖的0· 1-0. 3mL 乙腈溶液进入混液池107。
[0075] 5、两通电磁阀21、29,真空栗22通电10s，流量计27设置流量200mL/min，氮气瓶 28中的氮气进入混液池混匀液体。关闭两通电磁阀21、真空栗22。延时5s后关闭电磁阀 29,流量计27设置OmL/min。
[0076] 6、注射栗7左通（左通连接微反应器105,右通连接大气）并移动至3mL位置处； 两通电磁阀24通电，流量计27设置200mL/min，混液池107中的液体进入微反应器105,注 射栗7左通并从3mL处往下运动至3. 5-4mL位置处，此时压力传感器读数为lOOkPa ;注射 栗7向上运动0. 3-0. 5mL，所有液体处于微反应器105的中心位置。关闭电磁阀24,流量计 27 设置 OmL/min。
[0077] 7、电磁阀39通电，压缩空气经喷嘴38,将加热器36产生的热量带给微反应器 105,流量计41的读数在200-400mL/min ;温控器34设置温度90°C，电热器36由温控器34 控制加热，温度传感器35反馈温度给温控器34 ;加热60s后，温控器设置温度0°C，电磁阀 42通电，压缩空气进入涡流管37,冷气端产生的冷气进入微反应器105,给微反应器降温； 延时l〇s后，关闭电磁阀39、42。通常为了使微反应器内温度迅速到达设置温度，避免温度 波动，在本步骤开始前120s即开始加热。在90°C，lOOkPa的条件下溶液中的 1SF攻击前体 三氟甘露糖的2位三氟甲磺酰基，生成了 1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF- β -D-吡 喃葡萄糖。
[0078] 8、电磁阀14、43、44、真空栗通电，注射栗7缓慢向上运动直至〇11^处，微反应器 105中的液体与试剂瓶15中的水混合，然后通过C18固相萃取填料108后进入废液瓶45。 反应生成的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF- β -D-吡喃葡萄糖被C18保留，溶液中 的极性分子随水进入废液。60s后关闭电磁阀14、43、44、真空栗22。
[0079] 9、电磁阀11、23通电，二位五通阀8线圈2通电，气缸9将注射器10中的NaOH溶 液推入混液池107,并通过C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正好浸泡C18 固相萃取填料108,保留的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF-i3 -D-吡喃葡萄糖在 NaOH作用下发生水解，脱去1、3、4、6位的四个乙酰基，生成2-lsF-i3-D-脱氧葡萄糖。30s 后，关闭电磁阀11、23、二位五通阀8线圈2。
[0080] 10、电磁阀16、21，真空栗22通电5s，试剂瓶17中的水约3mL进入混液池107 ;关 闭电磁阀16、21，真空栗22 ;电磁阀23、24通电，流量计27设置200mL/min，20s后关闭电 磁阀23、24,流量计27设置OmL/min。混液池中的水通过C18固相萃取填料108将水解后 的粗产品载带，然后经过Η型阳离子交换树脂110,溶液中的阳离子被树脂胶换成H +进入溶 液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na+，H+与0H结合生成Η 20,溶液的pH由强碱性变成弱 酸性或中性，未反应的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯 被C18固相萃取填料112保留，纯化后的1SF-FDG经过无菌滤膜25进入产品瓶26收集。
[0081] 11、重复上步动作三次。
[0082] 实施例1 :
[0083] 集成流路板的加工：
[0084] 环烯烃共聚物（C0C)板材，用铣床和车床按照图7-图31的描述加工集成流路板 的各个部分，下板204和上板205的基台高度各为0. 25mm，在基台上加工半圆柱形，按照图 1-图4所示组装，使用12个M4螺栓和螺母配合固定。捕获树脂块202内填装50mg Waters QMA阴离子交换树脂，水解块207内填装400mg Waters C18固相萃取填料，纯化块208内依 次装入各350mg Grace IC-H离子交换树脂、Waters中性A1203固相萃取填料、Waters C18 固相萃取填料。使用外径为1/16英寸内径为1/32英寸1000mm长的聚四氟乙烯管在一模 板上绕成直径为260mm的螺旋状，螺距2mm，两端插入1/4英寸28牙UNF螺纹倒锥接头，将 两个接头拧入集成流路板上板205的1/4英寸28牙UNF螺纹孔251内，即为微反应器105， 放置在上下板围成的大圆柱孔232内。按照图32连接与外围管路和设备的接口。
[0085] 1SF_FDG 的制备
[0086] 1、试剂瓶4内装入5mL无水乙腈，6内装入0. 4mL K2. 2. 2和K0H的乙腈溶液，注射 器10内吸入0. 3mL 2M NaOH溶液，试剂瓶12内装入5mg三氟甘露糖的0. 2mL无水乙腈溶 液，试剂瓶15内装入30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液，试剂瓶17内装入10mL注射用水。 连接相应管道。
[0087] 2、两通电磁阀2、32、30,真空栗22通电，回旋加速器靶1将轰击过的H2 1S0活度为 5. ICi传出，1SF被阴离子交换树脂102捕获，剩余H 21S0进入回收瓶31。放射性探测器18 的读数不再增加，说明1SF被完全捕获。为了最大程度地回收!1 2180,通常在放射性探测器18 的读数不再增加时，继续等待30s。关闭两通电磁阀2、32、30，真空栗22。
[0088] 3、两通电磁阀3、33、44，真空栗22通电6〇8，试剂瓶4中的511^无水乙腈溶液经过 阴离子交换树脂102进入废液瓶45,阴离子交换树脂102上的残留水被乙腈载带进入废液 瓶45。关闭两通电磁阀3、33、44，真空栗22。
[0089] 4、电磁阀5、21，真空栗22通电30s，6号瓶中的0. 4mL K2. 2. 2和K0H的乙腈溶液 经过阴离子交换树脂102,将阴离子交换树脂102上保留的1SF载带进入混液池107。放射 性探测器18读数减小，19读数增大。关闭两通电磁阀5、21，真空栗22。
[0090] 5、电磁阀12、21，真空栗22通电30s，13号瓶中的5mg三氟甘露糖的0. 2mL乙腈溶 液进入混液池107。
[0091] 6、两通电磁阀21、29,真空栗22通电10s，流量计27设置流量200mL/min，氮气瓶 28中的氮气进入混液池混匀液体。关闭两通电磁阀21、真空栗22。延时5s后关闭电磁阀 29,流量计27设置OmL/min。
[0092] 7、注射栗7左通并移动至3mL位置处；两通电磁阀24通电，流量计27设置200mL/ min，混液池107中的液体进入微反应器105,注射栗7左通并从3mL处往下运动至4mL位置 处，此时压力传感器读数为lOOkPa ;注射栗7向上运动0. 5mL，所有液体处于微反应器105 的中心位置。关闭电磁阀24，流量计27设置OmL/min。
[0093] 8、电磁阀39通电，压缩空气经喷嘴38,将加热器36产生的热量带给微反应器 105,流量计41的读数在400mL/min ;温控器34设置温度90°C，电热器36由温控器34控制 加热，温度传感器35反馈温度给温控器34 ;加热60s后，温控器设置温度0°C，电磁阀42通 电，压缩空气进入涡流管37,冷气端产生的冷气进入微反应器105,给微反应器降温；延时 10s后，关闭电磁阀39、42。为了使微反应器内温度迅速到达设置温度，避免温度波动，在合 成开始时即开始加热。在90°C，lOOkPa的条件下溶液中的 1SF攻击前体三氟甘露糖的2位 三氟甲磺酰基，生成了 1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF-i3 -D-吡喃葡萄糖。
[0094] 9、电磁阀14、43、44、真空栗通电，注射栗7缓慢向上运动直至〇11^处，微反应器 105中的液体与试剂瓶15中30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液混合，然后通过C18固相萃取 填料108后进入废液瓶45。反应生成的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF- β -D-吡 喃葡萄糖被C18保留，溶液中的极性分子随水进入废液。60s后关闭电磁阀43、44、14、真空 栗22。
[0095] 10、电磁阀11、23通电，二位五通阀8线圈2通电，气缸9将注射器10中的0. 3mL 2M NaOH溶液推入混液池107,并通过C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正 好浸泡C18固相萃取填料108,保留的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF- β -D-吡喃 葡萄糖在NaOH作用下发生水解，脱去1、3、4、6位的四个乙酰基，生成2-lsF- β -D-脱氧葡萄 糖。30s后，关闭电磁阀11、23、二位五通阀8线圈2。
[0096] 11、电磁阀16、21，真空栗22通电5s，试剂瓶17中的水约3mL进入混液池107 ;关 闭电磁阀16、21，真空栗22 ;电磁阀23、24通电，流量计27设置200mL/min，20s后关闭电 磁阀23、24,流量计27设置OmL/min。混液池中的水通过C18固相萃取填料108将水解后 的粗产品载带，然后经过Η型阳离子交换树脂110,溶液中的阳离子被树脂胶换成H +进入溶 液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na+，H+与0H结合生成Η 20,溶液的pH由强碱性变成弱 酸性或中性，未反应的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯 被C18固相萃取填料112保留，纯化后的1SF-FDG经过无菌滤膜25进入产品瓶26收集。
[0097] 12、重复上步动作三次。
[0098] 测量产品瓶中收集到的1SF_FDG共3. 98Ci
[0099] 不校正合成效率78 %。取少量收集到的1SF_FDG在硅胶板上点样，85 %乙腈水溶 液展开后放射性TLC测定，Rf = 0. 46处面积％为99. 89%，即放射化学纯度99. 89%。测 量K2. 2. 2含量为10 μ g/mL。pH = 7. 0,无色澄明液体。其余项目测试符合1SF-FDG国标。
[0100] 实施例2 :
[0101] 集成流路板的加工：
[0102] 氮化硅陶瓷，用激光切割机按照图7-图31的描述加工集成流路板的各个部分， 下板204和上板205的基台高度各为0mm，在基台上加工半圆柱形槽，按照基台的形状加工 〇.5_氟橡胶垫，按照图1-图4所示组装，使用12个M4螺栓和螺母配合固定。捕获树脂 块202内填装100mg Waters QMA阴离子交换树脂，水解块207内填装400mg Waters C18固 相萃取填料，纯化块208内依次装入各350mg Grace IC-H离子交换树脂、Waters中性A1203 固相萃取填料、Waters C18固相萃取填料。使用80mm长外径为4mm内径为3mm的聚醚醚 酮管绕成波浪状，高1〇_，放置在上下板围成的大圆柱孔232内，即为微反应器105。在微 反应器105两端接入6%外圆锥接头，插入集成流路板上板205的6%内圆锥接口 251内。 按照图18连接与外围管路和设备的接口。
[0103] 1SF_FDG 的制备：
[0104] 1、试剂瓶4内装入5mL无水乙腈，6内装入0. 4mL K2. 2. 2和Κ0Η的乙腈溶液，注射 器10内吸入0. 3mL 2M NaOH溶液，试剂瓶12内装入8mg三氟甘露糖的0. 2mL无水乙腈溶 液，试剂瓶15内装入30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液，试剂瓶17内装入10mL注射用水。 连接相应管道。
[0105] 2、两通电磁阀2、32、30,真空栗22通电，回旋加速器靶1将轰击过的H2 1S0活度为 2. 2Ci传出，1SF被阴离子交换树脂102捕获，剩余H 21S0进入回收瓶31。放射性探测器18 的读数不再增加，说明1SF被完全捕获。为了最大程度地回收!1 2180,通常在放射性探测器18 的读数不再增加时，继续等待30s。关闭两通电磁阀2、32、30，真空栗22。
[0106] 3、两通电磁阀3、33、44，真空栗22通电6〇8，试剂瓶4中的511^无水乙腈溶液经过 阴离子交换树脂102进入废液瓶45,阴离子交换树脂102上的残留水被乙腈载带进入废液 瓶45。关闭两通电磁阀3、33、44，真空栗22。
[0107] 4、电磁阀5、21，真空栗22通电30s，6号瓶中的0. 4mL K2. 2. 2和Κ0Η的乙腈溶液 经过阴离子交换树脂102,将阴离子交换树脂102上保留的1SF载带进入混液池107。放射 性探测器18读数减小，19读数增大。关闭两通电磁阀5、21，真空栗22。
[0108] 5、电磁阀12、21，真空栗22通电30s，13号瓶中的8mg三氟甘露糖的0. 2mL乙腈溶 液进入混液池107。
[0109] 6、两通电磁阀21、29,真空栗22通电10s，流量计27设置流量200mL/min，氮气瓶 28中的氮气进入混液池混匀液体。关闭两通电磁阀21、真空栗22。延时5s后关闭电磁阀 29,流量计27设置OmL/min。
[0110] 7、注射栗7左通并移动至3mL位置处；两通电磁阀24通电，流量计27设置200mL/ min，混液池107中的液体进入微反应器105,注射栗7左通并从3mL处往下运动至4mL位置 处，此时压力传感器读数为lOOkPa ;注射栗7向上运动0. 5mL，所有液体处于微反应器105 的中心位置。关闭电磁阀24，流量计27设置OmL/min。
[0111] 8、电磁阀39通电，压缩空气经喷嘴38,将加热器36产生的热量带给微反应器 105,流量计41的读数在400mL/min ;温控器34设置温度90°C，电热器36由温控器34控制 加热，温度传感器35反馈温度给温控器34 ;加热60s后，温控器设置温度0°C，电磁阀42通 电，压缩空气进入涡流管37,冷气端产生的冷气进入微反应器105,给微反应器降温；延时 10s后，关闭电磁阀39、42。为了使微反应器内温度迅速到达设置温度，避免温度波动，在合 成开始时即开始加热。在90°C，lOOkPa的条件下溶液中的 1SF攻击前体三氟甘露糖的2位 三氟甲磺酰基，生成了 1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF-i3 -D-吡喃葡萄糖。
[0112] 9、电磁阀14、43、44、真空栗通电，注射栗7缓慢向上运动直至〇11^处，微反应器 105中的液体与试剂瓶15中30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液混合，然后通过C18固相萃取 填料108后进入废液瓶45。反应生成的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF- β -D-吡 喃葡萄糖被C18保留，溶液中的极性分子随水进入废液。60s后关闭电磁阀43、44、14、真空 栗22。
[0113] 10、电磁阀11、23通电，二位五通阀8线圈2通电，气缸9将注射器10中的0. 3mL 2M NaOH溶液推入混液池107,并通过C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正 好浸泡C18固相萃取填料108,保留的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脱氧-2-lsF- β -D-吡喃 葡萄糖在NaOH作用下发生水解，脱去1、3、4、6位的四个乙酰基，生成2-lsF- β -D-脱氧葡萄 糖。30s后，关闭电磁阀11、23、二位五通阀8线圈2。
[0114] 11、电磁阀16、21，真空栗22通电5s，试剂瓶17中的水约3mL进入混液池107 ;关 闭电磁阀16、21，真空栗22 ;电磁阀23、24通电，流量计27设置200mL/min，20s后关闭电 磁阀23、24,流量计27设置OmL/min。混液池中的水通过C18固相萃取填料108将水解后 的粗产品载带，然后经过Η型阳离子交换树脂110,溶液中的阳离子被树脂胶换成H +进入溶 液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na+，H+与0H结合生成Η 20,溶液的pH由强碱性变成弱 酸性或中性，未反应的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯 被C18固相萃取填料112保留，纯化后的1SF-FDG经过无菌滤膜25进入产品瓶26收集。
[0115] 12、重复上步动作三次。
[0116] 测量产品瓶中收集到的1SF_FDG共1. 69Ci
[0117] 不校正合成效率76. 8%。取少量收集到的1SF_FDG在硅胶板上点样，85%乙腈水溶 液展开后放射性TLC测定，Rf = 0. 44处面积％为99. 92%，即放射化学纯度99. 92%。测 量K2. 2. 2含量为4 μ g/mL。pH = 7. 0,无色澄明液体。其余项目测试符合1SF-FDG国标。
【主权项】
1. 一种集成流路板，其特征在于：包括集成流路板本体，集成流路板本体由捕获树 脂连接块（201)、捕获树脂块（202)、下层盖板（203)、下板（204)、上板（205)、上层盖板 (206)、微反应器（105)、水解块（207)、纯化块（208)、纯化连接块（209)组成，下板（204) 的半"T"型通道（241)与上板（205)对应部位的半"T"型通道（262)共同形成"T"型通 道，捕获树脂块（202)通过"T"型通道定位插入下板（204)和上板（205)形成的内圆锥接 口内，捕获树脂连接块（201)通过"T"型通道定位插入捕获树脂块（202)，下板（204)的半 "T"型通道（236)与上板（205)对应部位的半"T"型通道（261)共同形成"T"型通道，水 解块（207)通过"T"型通道定位插入下板（204)和上板（205)形成的内圆锥接口内，纯化 块（208)通过"T"型通道定位插入水解块（207)，纯化连接块（209)通过"T"型通道定位 插入纯化连接块（209)，下层盖板（203)固定在下板（204)上，上层盖板（206)固定在上板 (205)上，微反应器（105)连接在上层盖板（206)上，各部分之间连接流路（115)为圆柱形 通道。2. 根据权利要求1所述的一种集成流路板，其特征在于：捕获树脂连接块（201)通过 "T"型梁（210)与下板（204)和上板（205)围成的"T"型通道内滑动定位，采用螺栓通过 螺栓孔（211)将捕获树脂连接块（201)、捕获树脂块（202)固定在下板（204)和上板（205) 上，捕获树脂连接块（201)通过内圆锥接口（101)与外部管路连接，圆柱形接头（213)插入 捕获树脂块（202)圆柱形孔（215)内，封闭捕获树脂块（202)，圆柱形接头（213)与内圆锥 接口（101)通过圆形通道（115)垂直相通。3. 根据权利要求1或2所述的一种集成流路板，其特征在于：捕获树脂块（202)通过 "T"型梁（210)与下板（204)和上板（205)围成的"T"型通道内滑动定位，经过捕获树脂 连接块（201)的两个螺栓，通过螺栓孔（211)将捕获树脂块（202)固定在下板（204)和上 板（205)的螺纹孔（249)、螺纹孔（269)内，捕获树脂连接块（201)的圆柱形接头（213)插 入捕获树脂块（202)的圆柱型空腔（215)末端，阴离子交换树脂（102)装填在圆柱形空腔 (215)内，在圆柱形空腔（215)两端放置筛板，捕获树脂块（202)通过外圆锥接头（214)插 入下板（204)的半个内圆锥接口（242)和上板（205)的内圆锥（266)围成的内圆锥接口内， 圆柱形流路（115)将捕获树脂块（202)与中间层流路（115)连接。4. 根据权利要求3所述的一种集成流路板，其特征在于：下层盖板（203)为圆饼状， 下层盖板（203)上的半圆柱形槽（222)与下板下部的半圆柱形槽（246)形成圆柱形流路 (115)，圆柱形流路（115)为集成流路板三层流路中的下层流路，两个螺丝通过下层盖板 (203)的两个螺丝孔（22)1固定在下板（204)的螺孔（247)内。5. 根据权利要求4所述的一种集成流路板，其特征在于：下板（204)与上板（205)结 合形成集成流路板本体的中间层流路，与下层盖板形成下层流路，同时所有与外部管路连 接的接口在下板上，下板（204)的半个内圆锥接口（242)与上板（205)的半个内圆锥（266) 形成一个内圆锥接口，捕获树脂块（202)的外圆锥接头（214)插入其中，下板上半个内圆锥 接口（239)与对应的上板半个内圆锥接口（263)形成一个内圆锥接口，水解块（207)外圆 锥接头（272)插入其中，内圆锥接口（103)、内圆锥接口（104)和内圆锥接口（106)分别通 过圆柱形孔（230)、圆柱形孔（231)和圆柱形孔（238)与中间层流路连接，下板（204)上的 半圆柱形槽（250)与上板（205)上的半圆柱形槽（265)形成一段形状与流路（115)相同的 圆柱型流路，将微反应器（105)经过这段流路并经过内圆锥接口（104)与外部连通，下部混 液池（248)上部为圆柱形，底部为圆锥形，圆形孔（237)将混液池底部与下层流路连接，中 间层流路在下板上的半圆柱形槽（234)与上板（205)对应的半圆柱形槽（267)形成圆柱形 流路（115)，下板（204)与上板（205)对应的中间层流路（115)进入混液池的部位是腰部正 中位置，圆柱形孔（240)、圆柱形孔（237)连接下层流路与中间层流路，下板上大圆柱形孔 (232)与上板上的大圆柱形孔（232)形成的大圆柱形孔用于放置微反应器（105)，中间层流 路的下基台（233)与上板对应部位形成防止流路内液体漏出的密封结构，放入下层盖板的 圆形凹槽（245)的深度为下层盖板（203)的厚度，半圆柱形槽（246)与下层盖板（203)的 半圆柱形槽（222)结合形成圆柱形流路（115)，采用螺纹孔（247)为固定下层盖板的螺栓固 定孔，采用螺栓通过螺纹孔（249)将捕获树脂连接块（201)和捕获树脂块（202)固定在下 板（205)和上板（205)上，半"T"型通道（236)和半"T"型通道（241)分别与上板对应部 位形成"T"型通道后固定捕获树脂连接块（201)、捕获树脂块（202)、水解块（207)、纯化块 (208)和纯化连接块（209)。6. 根据权利要求5所述的一种集成流路板，其特征在于：上板（205)与下板（204)结 合形成集成流路板的中间层流路，与上层盖板（206)形成集成流路板的上层流路，微反应 器（105)的连接接口在上板上，上板（205)半个内圆锥接口（266)与下板（204)的半个内 圆锥（242)形成一个内圆锥接口，捕获树脂块（202)的外圆锥（214)接头插入其中，上板 (205)半个内圆锥接口（263)与对应的下板（204)半个内圆锥接口（239)形成一个内圆锥 接口，水解块（207)的外圆锥接头（272)插入其中，微反应器（105)通过接口（251)固定在 上板上，微反应器（105)通过上板的圆柱形孔（252)和圆柱形孔（253)与内部流路连接， 上板（205)上的半圆柱形槽（265)与下板（204)上的半圆形槽（250)形成一段形状与流路 (115)相同的圆柱形流路，混液池（264)的下部为圆柱形，上部为圆锥形，圆柱形孔（256)将 混液池（264)上部与上层流路连接，下板（204)与上板（205)对应的中间层液路（115)进 入混液池（264)的部位为腰部正中位置，中间层流路在上板上的半圆柱形槽（267)与下板 (204)对应的半圆柱形槽（234)形成圆柱形流路（115)，圆柱形孔（256)和圆柱形孔（259) 连接上层流路与中间层流路，上板（205)的大圆柱形孔（232)与下板（204)的大圆柱形孔 (232)形成的大圆柱形孔用于放置微反应器（105)，中间层流路的上基台（268)与下板对应 部位形成密封结构，放入上层盖板的圆形凹槽（260)的深度为上层盖板（206)的厚度。螺 纹孔（258)是固定上层盖板（206)的两个螺栓固定孔，上板（204)的半"T"型槽（261)、 (262)与下板对应部位形成"T"型槽后固定捕获树脂连接块（201)、捕获树脂块（202)、水 解块（207)、纯化块（208)、纯化连接块（209)，螺纹孔（269)为固定捕获树脂连接块（201) 和捕获树脂块（202)的螺栓在上板（206)上的固定孔，上层盖板（206)为圆饼状，上层盖 板（206)上的半圆柱形槽（273)与上板（205)上部的半圆柱形槽（25) 7结合形成圆柱形流 路（115)，两个螺丝通过上层盖板（206)的两个螺丝孔（271)固定在上板（205)的螺纹孔 ( 258)内。7. 根据权利要求6所述的一种集成流路板，其特征在于：水解块（207)通过"T"型梁 (271)与下板（204)和上板（205)围成的"T"型通道内滑动定位，水解块（207)的外圆锥接 头（272)插入下板（204)的半个内圆锥接口（239)和上板（205)的半个内圆锥接口（263) 围成的内圆锥接口内，水解块（207)的圆柱形孔（273)内填装C18固相萃取填料（108)，末 端被纯化块（208)的圆柱形接头（276)封闭，C18固相萃取填料（108)的两端安装有两个 筛板，圆柱形流路（115)将C18固相萃取填料（108)与内圆锥接口（109)垂直连接。8. 根据权利要求7所述的一种集成流路板，其特征在于：纯化块（208)通过"T"型梁 (271)与下板（204)和上板（205)围成的"T"型通道内滑动定位，纯化块（208)的圆柱形接 头（276)插入水解块（207)的圆柱形孔（273)的尾部，纯化块（208)的圆柱形孔（277)内 从前至后分别填装Η型阳离子交换树脂（110)、中性A1 203固相萃取填料（111)和C18固相 萃取填料（112)，末端被纯化连接块（209)的圆柱形接头（281)封闭，在圆柱形孔（277)的 两端安装两个筛板，圆柱形孔（277)的末端被纯化连接块（209)的圆柱形接头（281)封闭， 圆柱形流路（115)将水解块（207)、纯化块（208)以及纯化连接块（209)连通，纯化连接块 (209)通过"T"型梁（271)与下板（204)和上板（205)围成的"T"型通道内滑动定位，纯化 连接块（209)通过圆柱形接头（281)插入纯化块（208)内，圆柱形接头（281)与内圆锥接 口（113)通过圆柱形流路（115)垂直相通。9. 根据权利要求8所述的一种集成流路板，其特征在于：内圆锥接口为6 %内圆锥接 口，连接流路（115)为0. 5-3_圆柱形通道，混液池的容积为0. 5-10mL，集成流路板中的微 反应器为微反应环或微反应管或微反应池，集成流路为一层或多层。10. -种采用权利要求1所述的集成流路板合成1SF-FDG的方法，其特征在于：回旋 加速器轰击过的 18〇水经过6%内圆锥接口（101)进入集成流路板，1SF被阴离子交换树脂 (102)捕获，回收 180水通过6%内圆锥接口（103)进入外部回收水收集瓶；含K2. 2. 2、OH的 乙腈溶液通过6%内圆锥接口（101)进入集成流路板，将阴离子交换树脂（102)上的1SF交 换下来被溶液载带进入混液池（107);前体二氟甘露糖（1，3, 4, 6-四-〇-乙酰基-2-0-二氟 甲基磺酰基-β-D-吡喃甘露糖，CAS号：92051-23-5)通过6%内圆锥接口（103)进入混液 池，氮气（N 2)通过6%内圆锥接口（109)进入集成流路板，将前体与1SF混匀，注射栗通过 (104)将混液池内的液体吸入微反应器（105)完成反应，反应后的液体由注射栗经6%内圆 锥接口（104)推出，与预先经6%内圆锥接口（103)进入混液池的水混合后经集成流路板接 口（109)进入废液瓶， 1SF标记的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取树脂（108)保留，使用 大量水冲洗（108)上的杂质；经6%内圆锥接口（103)进入的NaOH溶液被推入C18固相萃 取树脂（108)并浸泡；水经6%内圆锥接口（103)进入，载带入C18固相萃取树脂（108)上 水解下来的 1SF-FDG经过Η型阳离子交换树脂，溶液中的阳离子被树脂交换成H+进入溶液， 尤其是水解用的NaOH溶液中的Na +，H+与0H结合生成Η 20,溶液的pH由强碱性变成弱酸性 或中性，未反应的1SF被中性A120 3固相萃取填料（111)吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被 C18固相萃取填料（112)保留，纯化后的1SF-FDG经过6%内圆锥接口（113)进入产品瓶。
【文档编号】C07H1/00GK105985385SQ201510230591
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年5月7日
【发明人】吕家根, 梁万胜, 邵珠杰, 朱翔, 胡晓平, 王博, 刘静, 邵亚辉, 于生民
【申请人】甘肃圣普诺生物技术有限公司, 北京派特生物技术有限公司