磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，提供一种磺达肝癸钠杂质化合物A及其制备方法，其由式C化合物还原氢化，然后与SO3反应，产物通过制备色谱纯化，收集RRT＝1.58杂质峰的物质，过树脂脱盐即得。该化合物在磺达肝癸钠粗品中含量较大，是磺达肝癸钠原料质量研究有必要使用的杂质对照品。
【专利说明】
磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和在磺 达肝癸钠质量研究中的应用。
【背景技术】
[0002] 横达肝癸钠注射液（Fondaparinux sodium Injection)系法国Sanofi公司研制 生产的第一个靶向的抗Xa因子抑制剂，是一种全合成的戊糖化合物。本品于2001年12月 13日获得EMEA批准，2002年初获美国FDA批准上市。其无血小板减少的副作用，临床应用 药品无需监测的优良品种抗凝血药。
[0003] 磺达肝癸钠是一个新型的高选择性Xa因子抑制剂，是纯化学合成的戊聚糖钠的 甲基衍生物，它的作用主要通过抗凝血酶（AT III)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。磺达肝癸 钠含5个糖单位，它的硫酸盐基团能与AT III牢固且专一的结合（其解离常数为50nM)，是凝 血过程的主要内源性调节物。磺达肝癸钠注射液具有生物利用度高、起效快、半衰期长、不 良反应少等特点，临床应用更简便。对预防术后静脉血栓形成更有效、更安全。治疗急性冠 脉综合征的疗效至少与低分子肝素等同。随着肝素的产量的减少，肝素、低分子肝素的价格 在不断地上升，化学合成磺达肝癸钠在整个抗凝领域的份额必将不断扩大。
[0004] 常用的磺达肝癸钠合成方法包括如下步骤：
[0005]
[0006] 由于磺达肝癸钠化合物结构复杂，在合成反应过程中，特别是催化氢化反应中，多 个位置反应，会有多种杂质生成，具体哪些杂质会实际影响产品质量难以预测，有必要进行 全面研究和严格的质量控制。
【发明内容】
[0007] 本发明一方面的在于，提供一种磺达肝癸钠杂质化合物。
[0008] 发明人经过研究发现，磺达肝癸钠的原料成品中会出现该杂质化合物，其相对保 留时间RRT在约1. 58的位置。
[0009] 经研究确证，所述杂质化合物结构如式A所示：
[0010]
[0011] 为了对该杂质化合物A进行定性和定量的研究，以严格稳定地控制磺达肝癸钠原 料的质量，有必要提供该杂质化合物A纯品作为杂质对照品。
[0012] 本发明的另一方面在于，提供所述磺达肝癸钠杂质化合物A的制备方法，由式C化 合物还原氢化，然后与S0 3反应，产物通过制备色谱纯化，收集RRT = 1. 58杂质峰的物质， 过树脂脱盐即得。
[0013]
[0014] 所述树脂优选为D254树脂。
[0015] 所述制备色谱纯化方法与磺达肝癸钠及杂质化合物A的检测方法相同，HPLC条件 如下：色谱柱：Dionex CarboPac PA 1色谱柱4X250mm适用
[0016] 柱温：25°C
[0017] 流动相A:水
[0018] 流动相B : 11. 69 %氯化钠溶液
[0019] 流速：1.0ml/min
[0020] 检测波长：210nm
[0021] 洗脱梯度：
[0022]
[0024] 本发明的再一方面在于，提供所述磺达肝癸钠杂质化合物在磺达肝癸钠质量研究 中的应用，其作为磺达肝癸钠质量研究的对照品。
[0025] 本发明提供了一种新的磺达肝癸钠化合物及其制备方法，该化合物在磺达肝癸钠 粗品中含量较大，是磺达肝癸钠原料质量控制中必须研究的。
【具体实施方式】
[0026] 为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是 对本
【发明内容】
的限制。
[0027] 实施例1 :式B化合物的制备
[0028] 将式C化合物（5g)溶于Me0H/H20 (25mL/25mL)中，将此溶液加入氢化爸，加入10g Pd/C，充入0. 4mPd的H2，在温度35~40°C下氢化12h后，停止反应。反应液过滤，滤液真 空浓缩，得式B化合物（3g)。
[0029] 实施例2 :式A化合物的制备
[0030] 式B化合物（3g)溶于30mL的纯水中，10%的氢氧化钠调节PH9. 0左右，加入3g 的三氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25°C加氮气搅拌过夜。反应液加甲醇150mL，静 止后过滤得固体9. 2g (包含式A化合物）。
[0031] 将上述固体通过制备色谱纯化，制备方法同磺达肝癸钠所通用的分析检测方法， 收集RRT = 1.58的杂质峰。
[0032] 合并收集液，过D254树脂除氯化钠后，收集液冷冻干燥，得式A化合物180mg，纯度 98.6%。结构检测数据如下：
[0037] 参考例1 :磺达肝癸钠粗品制备方法
[0038] 将式C化合物（5g)溶于Me0H/H20 (25mL/25mL)中，将此溶液加入氢化爸，加入10g Pd/C，充入0. 7mPd的H2，在温度35~40°C下氢化48h后，停止反应。反应液过滤，滤液真 空浓缩，得中间体1 (3g)。中间体1 (3g)溶于30mL的纯水中，10%的氢氧化钠调节PH9. 0左 右，加入3g的三氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25°C加氮气搅拌过夜。反应液加甲 醇，静止后过滤得磺达肝癸钠粗品10. lg。
[0039] 液相检测数据如下：
[0040] 〈峰表〉
[0041] 检测器 A 210nm
[0042]
[0043] 其中保留时间为28. 853min的杂质即为式A化合物。
【主权项】
1. 一种横达肝癸钢杂质化合物，在HPLC检测中，其相对于横达肝癸钢RRT为I. 58。2. 如权利要求1所述的化合物，结构如下式A所示：),3. 权利要求2所述化合物的制备方法，由式C化合物还原氨化，然后与SO 3反应，产物 通过 曲I么伍禅姊化.lKr隹RRT = 1 W甚席峰的物!席.讨M脂脱技邮俱.4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述树脂为D254树脂。5. 权利要求1或2所述的化合物在横达肝癸钢质量研究中的用途。6. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述化合物作为横达肝癸钢质量研究中的 杂质对照品。
【文档编号】C07H1/00GK105985388SQ201510056228
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月4日
【发明人】张健, 王润卿
【申请人】苏州朗科生物技术有限公司