一种奥贝胆酸化合物及含有该化合物的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种晶体形式的奥贝胆酸化合物，及其制备方法与药物组合物。本发明对获得的奥贝胆酸化合物的晶型从引湿性、稳定性等方面的考察，发现其符合药用的要求。本发明提供制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。
【专利说明】
一种奥贝胆酸化合物及含有该化合物的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种晶体形式的奥贝胆酸化合物及其 药物组合物与制备方法。
【背景技术】
[0002] 脂肪性肝病现已取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病。我国脂肪肝患者90%以 上为非酒精性脂肪性肝病^4?0))44?0)的患病率约为12%~24%，男性高于女性三倍左 右，且存在着低龄化发展的趋势。根据一项含23965例的成人调查显示，NAFLD中有1/5进 展为脂肪性肝炎。NAFLD至今尚缺乏特效的治疗方法，指南一般建议首先纠正不良生活方式 和行为（减肥、戒酒等），对NAFLD伴随糖尿病、高血压、高血脂的的患者，以控制伴随疾病为 主。
[0003] 原发性胆汁性肝硬化（PBC)是一种慢性自身免疫性肝病，其特点为小叶间胆管破 坏导致逐渐进展的胆管阻塞及胆汁淤积，引起肝纤维化肝硬化并最终导致肝衰竭，PBC的治 疗主要包括针对胆汁淤积的熊去氧胆酸（UDCA)。
[0004] 奥贝胆酸（Obeticholic Acid，式I化合物，简称0CA)，又名6-乙基鹳去氧胆酸， 是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸（CDCA)的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体（FXR)的 天然配体。由Universita di Perugia原研，并许可Intercept公司开发。
[0005]
[0006] 0CA是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核 受体FXR。临床前和临床研究提示，0CA具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。
[0007] 0CA是首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，研究用于那些对旧标准治疗药 物熊去氧胆酸（UDCA)没有充分应答或不能耐受的患者。0CA正在测试用来治疗原发性胆 汁性肝硬化（PBC)、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、胆汁 酸腹泻（BAD)、门静脉高压等。用于治疗非酒精性脂肪性肝病（NASH)适应症的II期临床 和用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC)适应症的III期临床研究结果已被证实具有疗效。 EvaluatePharma预测，2020年将达到29. 92亿美元的销售额。
[0008] PCT专利申请W02013/192097公开了 0CA的无定型、晶型C、晶型G。可见现有技术 中已经公开了 0CA的多种晶型，但药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量 的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会 有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药品研发 中，应全面考虑药品的多晶型问题。因此，进一步研究OCA的晶型以及寻找性能更加优越的 OCA新晶型很有必要。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了奥贝胆酸化合物的一种新晶型，以及该晶型的制备方法，和含有该 晶型的药物组合物。
[0010] 本发明通过如下技术方案实现：
[0011] -种奥贝胆酸化合物，化学结构式如式I所示，
[0012]
[0013] 其特征在于，所述奥贝胆酸化合物为晶体形式。
[0014] 根据本发明，所述晶型的X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具有特征峰：27. 73、 17. 39、16. 47、13. 97、9. 82、8. 80、7. 05、5. 35 埃。晶面间距也可以表示为 d 值。
[0015] 优选地，还在 12. 10、11· 41、9· 36、8· 43、8· 02、6· 62、5· 92、5· 64、5· 55、5· 25 埃处有 特征峰。
[0016] 进一步优选地，还在 6· 34、6· 10、5· 75、5· 14、4· 93、4· 65、4· 56、4· 30、4· 22、4· 16、 3. 60、3. 54埃处有特征峰。
[0017] 更进一步优选地，所述的奥贝胆酸化合物，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍 射图。图1中2 Θ、d值和相对强度数据如表1所示。
[0018] 表 1
[0019]
[0020] 本发明提供的奥贝胆酸化合物的新晶型，经K-F法测定，水分含量约为0. 02%。
[0021] 本发明还提供了一种制备所述的奥贝胆酸化合物的新晶型的方法，将奥贝胆酸在 脂类溶剂加热溶解，再静置冷却至室温，过滤干燥即得；所述脂类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸 正丁酯或其组合，优选乙酸乙酯。
[0022] 上述制备新晶型的方法中所述加热溶解的温度为50_70°C，优选60°C。
[0023] 上述制备新晶型的方法中所述脂类溶剂的量为奥贝胆酸质量的1. 2-2倍（V/m，即 每lg奥贝胆酸使用1. 2-2ml脂类溶剂溶解）。
[0024] 上述制备新晶型的方法中所述干燥的温度为40°C。
[0025] 本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有本发明的奥贝胆酸 化合物新晶型。
[0026] 本发明的奥贝胆酸化合物的晶型可以制成适当的制剂形式口服给药，口服给药的 制剂形式有片剂、颗粒剂、胶囊剂和混悬剂等。
[0027] 根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常 是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规 混合、造粒、形成胶囊、压片等工艺制造本发明的药物组合物。可将本发明组合物制成用于 各种给药途径的形式，
[0028] 本发明提供的奥贝胆酸化合物新晶型可以按照现有技术制备成适于药用的药物 组合物。该药物组合物为口服制剂形式，优选片剂形式。所述药物组合物的每剂量单位中， 含有奥贝胆酸化合物新晶型5mg至50mg，优选10mg至50mg，更优选10mg、25mg、50mgJil·^ 物另外还含有现有技术中用于相应的剂型的医药上可接受的载体。
[0029] 本发明还提供了一种含有上述奥贝胆酸晶体化合物片剂。优选地，所述片剂中还 含有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；
[0030] 进一步地，奥贝胆酸片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁的质 量比为（1 ~25) : (170 ~190) : (10 ~15) : (1 ~3);
[0031] 优选地，奥贝胆酸片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁的质量 比为为 10 :180 :12 :2。
[0032] 上述所述片剂中还可以含有二氧化钒和包覆材料等适宜的药用辅料，包覆材料可 以为欧巴代（Opa.d:ry?_ )。
[0033] 本发明对获得的奥贝胆酸化合物的晶型从引湿性和稳定性等方面的考察。依据 《中国药典》2010版二部附录XIX J，本发明提供的奥贝胆酸化合物新晶型几乎无引湿性。 加速稳定性试验表明所述晶型稳定性效果好，含水量与活性物质无显著变化，晶型及总杂 无显著增加。
[0034] 本发明还提供所述奥贝胆酸化合物的晶型在制备治疗脂肪性肝病和原发性胆汁 性肝硬化（PBC)药物中的应用。优选地，主要用于非酒精性脂肪性肝病（NASH)和原发性胆 汁性肝硬化（PBC)的治疗。
[0035] 本发明提供的奥贝胆酸化合物的晶型在引湿性和稳定性等方面都符合药用的要 求。本发明提供的奥贝胆酸化合物的晶型的制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的 要求。
【附图说明】
[0036] 图1 :实施例1制得奥贝胆酸晶型的X-射线粉末衍射（XRD)图谱。
[0037] 图2 :奥贝胆酸晶型的差示扫描量热（DSC)图谱。
[0038] 图3 :奥贝胆酸晶型的热重分析（TGA)图谱。
【具体实施方式】
[0039] 下面通过实施例的方式进一步说明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对 本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围 之内。
[0040] 本发明的奥贝胆酸可以通过文献W02006/122977公开的流程4中的制备方法制备 获得。
[0041] 实施例1奥贝胆酸晶型的制备
[0042] 将 3 α，7 α -二羟基-6 α -乙基-5 β -胆烷-24-酸甲酯（65. 9g，0. 152mol)、甲醇 (152ml)、20% (质量分数）的氢氧化钠水溶液（36ml)混合，在55~60°C下反应2h。反 应完全后减压蒸除甲醇，残留物用150ml纯化水溶解，搅拌下滴加浓盐酸调节pH至2~3。 溶液中加入乙酸乙酯（200ml)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h后旋干，得到黄色油 状物约60. 6g，再加入乙酸正丁酯（73ml)于60°C使全部溶解，降至室温后析出白色固体，过 滤，滤饼40°C干燥得奥贝胆酸固体41.9g。固体经检测X-射线粉末衍射（XRD)图谱、差示 扫描量热（DSC)图谱、热重分析（TGA)图谱分别如附图1、2、3所示。
[0043] 实施例2奥贝胆酸晶型的制备
[0044] 反应瓶中加入奥贝胆酸（82g)，加入乙酸乙酯（100ml)加热至60°C使全部溶解，静 置并自然降温至室温，析出白色固体，过滤，滤饼40°C干燥，得固体60g。X-射线粉末衍射 (XRD)图谱同附图1基本相同。
[0045] 实施例3奥贝胆酸晶型的制备
[0046] 反应瓶中加入奥贝胆酸（98. 0g)，加入乙酸乙酯（195ml)并加热至60°C下溶清， 静置并降至室温，析出白色固体，过滤，滤饼于40°C干燥，得产物66. 6g。X-射线粉末衍射 (XRD)图谱同附图1基本相同。
[0047] 实施例4奥贝胆酸晶型的制备
[0048] 取奥贝胆酸（10g)，加入乙酸正丁酯（20ml)加热至60°C溶解，静置冷却至室温下， 析出白色固体，过滤，滤饼40°C干燥，得固体6. 5g。X-射线粉末衍射（XRD)图谱同附图1基 本相同。
[0049] 实施例5
[0050] 取按照实施例1方法获得晶型，30°C真空干燥至恒重测定含水量，并进行引湿性 实验。
[0051] 取按照实施例1方法获得晶型，取样测定含水量，并进行引湿性实验。
[0052] 含水量：0· 02 % (K-F 法）。
[0053] 引湿性：0.07%，几乎无引湿性（《中国药典》2010版二部附录XIX J)。实施例6
[0054] 取按照实施例1方法获得的晶型流动性良好，将其放置在温度为40±2°C，相对湿 度（RH) 75 ± 5 %条件下进行稳定性试验。
[0055] 表 2 加速试验（40°C，RH75% )
[0056]
[0057] 从稳定性试验结果来看，本发明所获得的晶型稳定性效果较好，适合制药用途。
【主权项】
1. 一种奥贝胆酸化合物，其结构如式I所示，其特征在于，所述奥贝胆酸化合物为晶体形式，X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具 有特征峰：27. 73、17. 39、16. 47、13. 97、9. 82、8. 80、7. 05、5. 35 埃。2. 根据权利要求1所述的奥贝胆酸化合物，其特征在于，X-射线粉末衍射还在下列晶 面间距处具有特征峰：12. 1〇、11. 41、9. 36、8. 43、8. 02、6. 62、5. 92、5. 64、5. 55、5. 25 埃。3. 根据权利要求1或2所述的奥贝胆酸化合物，其特征在于具有基本如图1所示的 X-射线粉末衍射图。4. 一种制备权利要求1~3中任一项所述的奥贝胆酸化合物的方法，其特征在于，将奥 贝胆酸在脂类溶剂加热溶解，再静置冷却至室溫，过滤干燥即得；所述脂类溶剂选自乙酸乙 醋、乙酸正下醋或其组合；优选乙酸乙醋。5. 根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，所述加热溶解的溫度为50-70°C ;优选 60 °C ； 所述脂类溶剂的用量为奥贝胆酸质量的1. 2-2倍（V/m)。6. -种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求1~5中任一项所述的奥贝 胆酸化合物。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂形式。8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，组合物中还含有现有技术中用 于相应的剂型的医药上可接受的载体；每剂量单位中，含有奥贝胆酸化合物新晶型5mg至 SOmg ;优选 IOmg 至 SOmg ;更优选 10mg、25mg、50mg。9. 根据权利要求7-8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂形式； 优选地，所述片剂中还含有微晶纤维素、簇甲基淀粉钢、硬脂酸儀； 进一步地优选地，所述片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、簇甲基淀粉钢与硬脂酸儀的质量 比为（1 ~25) : (170 ~190) : (10 ~15) : (1 ~3); 更优选地，所述片剂中奥贝胆酸、微晶纤维素、簇甲基淀粉钢与硬脂酸儀的质量比为为 10 :180 :12 :2。10. 根据权利要求1~5中任一项所述的奥贝胆酸化合物在制备治疗脂肪性肝病和原 发性胆汁性肝硬化任BC)药物中的应用；优选地，主要用于制备治疗非酒精性脂肪性肝病 (NASH)和原发性胆汁性肝硬化任BC)药物中的应用。
【文档编号】A61K31/575GK105985395SQ201510080009
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月13日
【发明人】赵俊, 宗在伟, 赵骞, 杨瑞峰, 朱海溪, 李淦
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司