光学活性2－甲基哌嗪的制造方法
【专利摘要】本发明是光学活性2－甲基哌嗪的制造方法，所述方法中，在光学活性2－甲基哌嗪的溶液中加入溶剂，进行溶剂置换后，使其晶析，从而得到光学活性2－甲基哌嗪的结晶。本发明的光学活性2－甲基哌嗪的制造方法中，在晶析时光学活性2－甲基哌嗪被进一步纯化，因此可获得高品质的光学活性2－甲基哌嗪。
【专利说明】
光学活性2-甲基哌嗪的制造方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法。本发明尤其涉及能够收率良好地 获得高纯度的光学活性2-甲基哌嗪、并能够在工业上批量生产的光学活性2-甲基哌嗪的 制造方法。
【背景技术】
[0002] 作为光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，例如，已知有将（±) -2-甲基哌嗪用光 学活性酒石酸进行光学拆分(optical resolution)的方法、或将（± ) - 2-甲基哌嗪用光 学活性2-苯氧基丙酸进行光学拆分的方法。并且，作为从光学拆分得到的光学活性2-甲 基哌嗪与光学拆分剂形成的盐中分离光学活性2-甲基哌嗪的方法，已知有进行蒸馏分离 的方法、或将光学活性2-甲基哌嗪以无机酸盐的形式进行分离的方法。作为将光学活性 2 -甲基哌嗪从光学活性2 -甲基哌嗪的无机酸盐中分离的方法，已知有在低级醇中使其与 碱金属醇盐反应，将过滤得到的滤液浓缩，然后进行晶析的方法(参见专利文献1、2)。
[0003] 对于上述方法而言，由于蒸馏得到的光学活性2 -甲基哌嗪的熔点高达91~93°C， 因此提取出的光学活性2-甲基哌嗪于室温发生固化。因此，在使用光学活性2-甲基哌嗪 时(如进行称量、溶解、移动等），需要进行加热而使其熔融，操作困难。
[0004] 另外，对于将光学活性2-甲基哌嗪以无机酸盐的形式提取、然后使光学活性2 - 甲基哌嗪的无机酸盐与碱金属醇盐反应、使游离的光学活性2-甲基哌嗪进行晶析以结晶 的形式进行分离的方法而言，由于以结晶体的形式操作光学活性2-甲基哌嗪，所以能够解 决进行蒸馏分离时的问题。但是，该方法经由光学活性2 -甲基哌嗪的无机酸盐，因此工序 变长。另外，对于利用醇溶剂中的碱金属醇盐进行的盐分解而言，由于过量的碱金属醇盐、 无机盐溶入游离的光学活性2-甲基哌嗪的溶液中，因此需要实施将过量的碱金属醇盐、无 机盐等杂质除去的工序，操作繁杂。
[0005] 如上所述，在已知的方法中，无法利用工业上能够实施的方法获得操作容易的性 状良好的光学活性2-甲基哌嗪。因此，期望建立工业上能够实施的、可获得操作容易的性 状良好的光学活性2 -甲基哌嗪的方法。
[0006] 专利文献1:日本特开2004 -161749号公报 [0007] 专利文献2:日本特开2002 - 332277号公报
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供工序短、能够在工业上获得操作容易、性状良好的光学活 性2-甲基哌嗪的制造方法。
[0009] 本发明是光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，所述方法中，在光学活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入溶剂，进行溶剂置换后，使其晶析，从而得到光学活性2-甲基哌嗪的结晶。
[0010] 对于本发明而言，由于工序短，所以生产成本低，是在工业上有利的方法。
[0011] 对于本发明的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法而言，与蒸馏得到的光学活性2 - 甲基哌嗪相比，称量、溶解、移动等操作容易。
[0012] 通过本发明，能够在工业上获得称量、溶解、移动等操作容易的结晶体的光学活性 2- 甲基哌嗪。对于本发明的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法而言，由于在晶析时光学活 性2-甲基哌嗪被进一步纯化，所以能够获得高品质的光学活性2-甲基哌嗪。
[0013] 利用本发明的光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法制造的光学活性2 -甲基哌嗪作 为药用原料是有用的。
【附图说明】
[0014] [图1 ]图1是从参考例1到实施例1的工序流程图。
[0015][图2]图2是比较例2的工序流程图。
【具体实施方式】
[0016] 以下，详细地说明本发明。
[0017] 本发明是光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，所述方法中，在光学活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入溶剂，进行溶剂置换后，使其晶析，从而得到光学活性2-甲基哌嗪的结晶。
[0018] 在本发明中，关于作为原料的光学活性2-甲基哌嗪的溶液的溶剂，例如可举出 苯、甲苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯乙烯、氯苯、萘等芳香族烃类，戊烷、己 烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷等脂肪族烃类，四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙 烷等含卤素溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、2 -戊醇、 己醇、庚醇、辛醇等醇类，乙酸烯丙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸乙酯、乙 酸乙烯酯、乙酸苯酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸苄酯、乙酸甲酯、甲酸异丁酯、甲酸丁酯、丙 酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸异丙酯、丁酸丁酯、丁酸异丁酯、丁 酸戊酯、丁酸异戊酯、异丁酸乙酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯等脂肪族酯类，苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯等芳香族酯类，四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二 苯基醚等醚类，丙酮、乙酰丙酮、甲基乙基酮、环戊酮、环己酮、3 -庚酮、4 一庚酮、2 -戊酮、 3- 戊酮等酮类，乙腈等腈类等。光学活性2 -甲基哌嗪的溶液的溶剂优选为甲苯、乙基苯、 邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、环戊基甲 基醚、乙醚、二异丙基醚、甲基乙基酮，更优选为甲苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲 苯、四氢呋喃、环戊基甲基醚。光学活性2 -甲基哌嗪的溶液例如也可使用包含水的光学活 性2-甲基哌嗪的溶液，水的含量相对于光学活性2-甲基哌嗪优选为50重量倍以下。另外， 在光学活性2-甲基哌嗪的溶液中还可以包含羧酸的碱金属盐(alkali salt)、无机碱、无 机盐。
[0019] 对于光学活性2 -甲基哌嗪的溶液而言，可以使用通过下述方式得到的包含光学 活性2-甲基哌嗪的溶液作为原料，所述方式为:例如根据日本特开2004 -161749号公报中 记载的方法，将外消旋体的2 -甲基哌嗪用光学活性酒石酸进行光学拆分，将得到的光学活 性2 -甲基哌嗪与光学活性酒石酸形成的非对映异构体盐在水溶剂中利用氢氧化钙进行盐 分解。或者，也可以使用通过蒸馏进行分离后的光学活性2-甲基哌嗪的块状物作为原料。
[0020] 在本发明的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法中，在光学活性2-甲基哌嗪的溶液 中加入溶剂，从进行了溶剂置换后的溶液中使其晶析。特别是在原料为包含水的光学活性 2-甲基哌嗪的溶液的情况下，优选添加与水具有共沸组成的溶剂，进行溶剂置换而将水除 去，然后通过晶析从溶液中以结晶体的形式分离光学活性2-甲基哌嗪。此时，为了提高生 产效率，更优选的是，预先进行浓缩而将水馏去，直到光学活性2 -甲基哌嗪的浓度成为25 重量％以上，然后添加与水具有共沸组成的溶剂，由此更有效率地进行溶剂置换。
[0021] 在本发明中，优选在溶剂置换中使用与水具有共沸组成的溶剂。作为与水具有共 沸组成的溶剂，可使用苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯、萘等芳香族烃类，戊烷、己 烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷等脂肪族烃类，四氯化碳、氯仿、1，2 -二氯乙烷等含卤素 溶剂，乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇、庚醇、辛醇等 醇类，乙酸烯丙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸苯 酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸苄酯、乙酸甲酯、甲酸异丁酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、 丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸异丙酯、丁酸丁酯、丁酸异丁酯、丁酸戊酯、丁酸异戊 酯、异丁酸乙酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯等脂肪族酯类，苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯等芳香族 酯类，四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚类，乙 酰丙酮、甲基乙基酮、环戊酮、环己酮、3 -庚酮、4 一庚酮、2-戊酮、3-戊酮等酮类等。
[0022] 在本发明中优选使用的与水具有共沸组成的溶剂更优选为非水溶性有机溶剂，进 一步优选为甲苯或环戊基甲基醚。此处，所谓非水溶性有机溶剂，是指在水中的溶解度为 10%以下、优选为2%以下的有机溶剂。
[0023] 在使用非水溶性有机溶剂作为在本发明中优选使用的与水具有共沸组成的溶剂 的情况下，通过使用迪安-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)，从而馏出的液体的水层和 非水溶性有机溶剂层分离为2层，因此能够将仅水层除去至体系外，并能够循环使用非水溶 性有机溶剂层，因而在经济方面是优选的。
[0024] 在溶剂置换时，与水具有共沸组成的溶剂的使用量优选相对于光学活性2-甲基 哌嗪而言为20重量倍以下。与水具有共沸组成的溶剂的使用量相对于光学活性2 -甲基哌 嗪而言为20重量倍以下时，有光学活性2-甲基哌嗪的生产效率变得良好的趋势。
[0025] 溶剂置换的方法优选为下述方法:在光学活性2-甲基哌嗪的溶液中加入进行溶 剂置换的溶剂，进行浓缩，进一步加入进行溶剂置换的溶剂、进行浓缩，将该操作重复进行， 进行溶剂置换的方法;使用迪安-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)而进行溶剂置换的 方法。如果使用迪安-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)，则生产成本降低，故而更优选。 在使用与水具有共沸组成的非水溶性有机溶剂的情况下，进行浓缩而共沸脱水后的馏出液 分成2层，因此，将仅水层除去至体系外、而将非水溶性有机溶剂返回浓缩液，将该操作重复 进行直到水层不再馏出，由此能够容易地进行脱水。此时，如果在共沸脱水时过度浓缩，则 光学活性2-甲基哌嗪缓慢馏出，收率降低，因此共沸脱水时的浓缩液中的光学活性2-甲 基哌嗪的浓度优选保持为10~70重量％。
[0026]溶剂置换中的反应体系内的压力优选调整为常压~50Torr，更优选为常压~ 1 OOTorr。溶剂置换中的反应体系内的温度优选为40~110°C，更优选为50~100°C。
[0027]将水除去至体系外、并置换为与水具有共沸组成的溶剂后的光学活性2 -甲基哌 嗪的溶液中的水分优选为2重量％以下，进一步优选为1重量％以下。水分越低，则晶析时光 学活性2 -甲基哌嗪在晶析滤液中的损失越小，收率越高，故而优选。
[0028] 对于已除去水的光学活性2-甲基哌嗪溶液而言，优选以2-甲基哌嗪浓度成为30 ~60 %的方式进行浓缩并调整浓度。
[0029] 对于进行了共沸脱水、溶剂置换的光学活性2 -甲基哌嗪的溶液而言，在包含羧酸 的碱金属盐、无机碱、无机盐的情况下，这些物质会析出，因此能够进行固液分离而将它们 除去至体系外。
[0030] 在光学活性2 -甲基哌嗪的溶液中加入溶剂，进行溶剂置换后，使其晶析，从而得 到光学活性2-甲基哌嗪的结晶。关于晶析的方法，例如可举出冷却晶析法、蒸发晶析法、不 良溶剂添加晶析法、压力晶析法、反应晶析法，优选为冷却晶析法、蒸发晶析法、不良溶剂添 加晶析法，更优选为冷却晶析法。
[0031] 在本发明的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法中，与水具有共沸组成的溶剂与用 于晶析的溶剂优选为相同溶剂。
[0032] 在本发明的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法中，更优选的是，加入至光学活性 2-甲基哌嗪的溶液中的溶剂为与水具有共沸组成的溶剂，与水具有共沸组成的溶剂与用 于晶析的溶剂优选为相同溶剂。
[0033] 关于本发明中优选使用的用于晶析的溶剂，可举出苯、甲苯、乙基苯、邻二甲苯、间 二甲苯、对二甲苯、苯乙烯、氯苯、萘等芳香族烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二 烷等脂肪族烃类，四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等含卤素溶剂，甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇、庚醇、辛醇等醇类，乙酸烯 丙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸苯酯、乙酸丁酯、 乙酸丙酯、乙酸苄酯、乙酸甲酯、甲酸异丁酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁 酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸异丙酯、丁酸丁酯、丁酸异丁酯、丁酸戊酯、丁酸异戊酯、异丁酸乙 酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯等脂肪族酯类，苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯等芳香族酯类，四氢呋 喃、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚类，丙酮、乙酰丙酮、 甲基乙基酮、环戊酮、环己酮、3 -庚酮、4 一庚酮、2 -戊酮、3-戊酮等酮类，乙腈等腈类等。 用于晶析的溶剂优选为甲苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异丙醇、丁醇、异丁 醇、仲丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙醚、二异丙基醚、甲基乙基酮，更优选为甲 苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、环戊基甲基醚。
[0034] 对于用于晶析的溶剂而言，在将通过晶析析出的光学活性2-甲基哌嗪分离时的 温度下的光学活性2-甲基哌嗪的溶解度优选为40重量％以下的溶剂，若考虑到生产效率， 则更优选为30重量％以下。
[0035] 从进行了溶剂置换的光学活性2-甲基哌嗪的溶液中使光学活性2-甲基哌嗪晶 析。优选对通过晶析而析出的光学活性2-甲基哌嗪进行固液分离，由此得到光学活性2 - 甲基哌嗪的结晶。根据需要，如果将滤液浓缩而调整光学活性2-甲基哌嗪的浓度，并再次 进行晶析，则能够进一步获得光学活性2-甲基哌嗪的结晶。若与由第一次晶析得到的光学 活性2 -甲基哌嗪合并，则能够以高收率获得光学活性2-甲基哌嗪。滤液既能够作为溶剂 循环使用，也能够作为使光学活性2 -甲基哌嗪再次晶析时的溶剂使用。
[0036] 添加光学活性2 -甲基哌嗪的晶种的温度因光学活性2 -甲基哌嗪的浓度而异，但 通常低于光学活性2-甲基哌嗪的熔点，为60°C以下，更优选为15~55°C。将析出了光学活 性2 -甲基哌嗪结晶的楽:体（s 1 u r r y)溶液进一步冷却。进行固液分离前的冷却温度优选 为一20~10°C，更优选为一 15~5°C。为了以稳定的收率获得光学活性2 -甲基哌嗪的结晶， 需要在进行固液分离前的冷却温度下确保充分的熟化时间。通常为ο. 5~24小时，更优选为 1~20小时。使用离心脱液机、加压过滤器等对所述浆体溶液进行固液分离，并进行干燥，由 此得到光学活性2-甲基哌嗪的结晶。
[0037] 对于如此得到的光学活性2 -甲基哌嗪的结晶而言，与原料中的光学活性2 -甲基 哌嗪相比，能够得到高纯度的光学活性2-甲基哌嗪。在包含光学异构体的2-甲基哌嗪的 情况下，难以利用蒸馏将其除去。但是，通过本发明的方法，也能够除去这些光学异构体的 2-甲基哌嗪。另外，通过蒸馏进行分离后的光学活性2-甲基哌嗪发生固化，形成块状物， 因此操作繁杂。由本发明得到的光学活性2 -甲基哌嗪的结晶具有流动性，称量、溶解、移动 等操作容易。
[0038] 以下，例举使用了甲苯或者环戊基甲基醚的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法。
[0039] 首先开始时，装入作为原料的光学活性2-甲基哌嗪的溶液。进行浓缩使光学活性 2-甲基哌嗪的浓度为25重量％以上。光学活性2-甲基哌嗪的浓度为25重量％以上时，可 以省略该操作。接下来，加入甲苯或者环戊基甲基醚，使用迪安-斯塔克装置进行溶剂置换。 溶剂置换中的反应体系内的压力优选调整为常压~50Torr，更优选为常压~lOOTorr。溶剂 置换中的反应体系内的温度优选为40~110 °C，更优选为50~100 °C。将馏出的液体中的仅 水层除去至体系外，进行共沸，直到水的馏出停止。在进行了脱水、溶剂置换后的光学活性 2-甲基哌嗪的溶液中析出羧酸的碱金属盐、无机碱、无机盐的情况下，冷却后进行固液分 离，从而将羧酸的碱金属盐、无机碱、无机盐除去至体系外。对于已除去水的光学活性2-甲 基哌嗪的甲苯或者环戊基甲基醚溶液而言，以2-甲基哌嗪浓度成为30~60%的方式进行 浓缩并调整浓度。
[0040] 将析出了光学活性2-甲基哌嗪结晶的浆体溶液进一步冷却。为了以稳定的收率 获得光学活性2-甲基哌嗪的结晶，需要在进行固液分离前的冷却温度下确保充分的熟化 时间。使用离心脱液机、加压过滤器等对所述浆体溶液进行固液分离，并进行干燥，由此得 到光学活性2-甲基哌嗪的结晶。
[0041 ] 实施例
[0042]以下，利用实施例对本发明进一步详细地说明。以光学活性2-甲基哌嗪为例进行 以下说明。
[0043 ]光学活性2 -甲基哌嗪的化学纯度的测定
[0044]光学活性2-甲基哌嗪的化学纯度使用气相色谱法(GC)来实施。分析条件如下所 述。
[0045]
[0046] 光学活性2 -甲基哌嗪的光学纯度的测定
[0047] 得到的结晶中的光学活性2-甲基哌嗪的光学纯度的测定利用液相色谱法进行， 由R-异构体峰与S-异构体峰的面积比进行计算。在选择性生成S异构体的情况下，按照下 式进行计算。
[0048] 光学纯度（％^) = (5异构体峰的面积值一1?异构体峰的面积值)/(5异构体峰的 面积值+R异构体峰的面积值）X100
[0049] 分析条件如下所述。
[0050]
[0051 ] 制备样品
[0052] 在50ml容量瓶中量取约40mg光学活性2-甲基哌嗪的结晶，用乙腈稀释至容量瓶 刻度线。将其中的0.1ml采集至2ml样品瓶中，加入0.8%0,0'一二对甲苯甲酰基一L一酒石 酸酐的乙腈溶液0.5ml，于50°C的温浴中静置1小时。最后加入0. lml的0.05 %磷酸水溶液， 于室温静置10分钟。
[0053] (参考例1)
[0054] 在安装有温度计、真空搅拌器(vacuum stirrer)、冷凝管的2L四颈瓶中，加入270g (1.8mol)L-酒石酸、108g(1.8mol)乙酸、270g水，使其完全溶解。接下来，加入300g (3. Omol) ( ± ) - 2 -甲基哌嗪、300g水，将反应液加热至85°C以上，使其完全溶解。接下来， 冷却至68~74°C，添加(R) - 2-甲基哌嗪与L 一酒石酸形成的非对映异构体盐，使结晶析 出，于该温度使其熟化1小时。之后，经5小时冷却至12~18°C，将析出的结晶过滤，湿体的非 对映异构体盐为440g，含液率为22.7wt %，光学纯度为92.3 % e. e .，获得的盐中的R异构体 相对于装入的（± ) -2-甲基哌嗪中的R异构体而言的收率为88%。
[0055]接下来，在2L四颈瓶中装入644g的水，添加得到的结晶440g(纯（日文为"純分"） (R) - 2-甲基哌嗪=132g)。进一步添加162g(2.2mol)氢氧化妈，之后加热至80°C，于该温 度熟化5小时。经2小时冷却至25°C，将析出的结晶滤出，除去586g的湿体结晶（主要是L一酒 石酸钙）。获得660g滤液，在滤液中存在L一酒石酸和游离的(R) - 2 -甲基哌嗪130g。
[0056] (实施例1)
[0057] 在安装有温度计、真空搅拌器、冷凝管的1L四颈瓶中，在减压下将参考例1中获得 的滤液330g (滤液中的（R) - 2 -甲基哌嗪为65g)浓缩，将水馏去，直到(R) - 2 -甲基哌嗪的 浓度成为30%。接下来，向浓缩液中加入356g甲苯，对混合溶液进行加热，在常压下于84~ 87°C使水和甲苯共沸，从而将水除去。接下来，在减压下将212g甲苯馏去。将浓缩液冷却至 47 °C，添加0.01 g(R) - 2 -甲基哌嗪作为晶种从而使结晶析出，于47°C熟化1小时。经5小时 冷却至0~5°C，于0~6°C熟化2小时。通过减压过滤将析出的结晶取出，进行真空干燥，获得 45g结晶体的(R) - 2-甲基哌嗪。得到的结晶体的(R) - 2 -甲基哌嗪的品质如下，化学纯度 为100%，光学纯度为99.5%e . e .，获得结晶的R异构体相对于装入的滤液中的(R) - 2-甲 基哌嗪而言的收率为69%。
[0058] 在图1中，图示从参考例1到实施例1的工序。是从最初的晶析(记为"1晶析"）到最 后的晶析(记为"晶析"）的6个工序。与比较例2的工序相比，工序短，能够获得操作容易的性 状良好的光学活性2-甲基哌嗪。
[0059](实施例2)
[0060] 在安装有温度计、真空搅拌器、冷凝管的1L四颈瓶中，在减压下将参考例1中获得 的滤液330g (滤液中的（R) - 2 -甲基哌嗪为65g)浓缩，将水馏去，直到(R) - 2 -甲基哌嗪的 浓度成为30%。接下来，向浓缩液中加入356g环戊基甲基醚，对混合溶液进行加热，在常压 下于84~87 °C使水和环戊基甲基醚共沸，从而将水除去。接下来，在减压下馏去205g环戊基 甲基醚。将浓缩液冷却至47°C，添加0.01 g(R) - 2 -甲基哌嗪作为晶种使结晶析出，于47°C 熟化1小时。经5小时冷却至0~5°C，于0~6°C熟化2小时。通过减压过滤将析出的结晶取出， 进行真空干燥，获得结晶体的(R) - 2-甲基哌嗪44g。得到的结晶体的(R) - 2-甲基哌嗪的 品质如下，化学纯度为1〇〇%，光学纯度为99.6%e.e.，获得结晶的R异构体相对于装入的滤 液中的(R) - 2 -甲基哌嗪而言的收率为68 %。
[0061] (实施例3)
[0062]在安装有温度计、真空搅拌器、迪安-斯塔克装置的1L四颈瓶中，装入33% (S) - 2-甲基哌嗪水溶液300.0g( (S) -2-甲基哌嗪100.0g，品质：化学纯度99.9%，光学纯度 80.0 % e. e.)。接下来，加入甲苯586.0g(5.86wt倍/(S) - 2-甲基哌嗪)并进行搅拌。对溶液 进行加热，在常压下于84~87°C使水与甲苯共沸，仅将水除去。接下来，在减压下馏去286g 甲苯。将浓缩液冷却至43~50°C，加入0.01 g(S) - 2 -甲基哌嗪作为晶种使结晶析出，于43 ~50°C熟化1小时。经2小时冷却至0~5°C，于0~5°C熟化2小时。利用减压过滤将析出的结 晶取出，进行真空干燥，获得结晶体的（S) - 2-甲基哌嗪66.8g(收率67%)。得到的结晶体 的(S) - 2 -甲基哌嗪的品质如下，化学纯度为100 %，光学纯度为99.4 % e. e.。
[0063](比较例1)
[0064]在具备温度计、冷凝器、搅拌机的1L四颈瓶中，装入33% (S) - 2-甲基哌嗪水溶液 300.(^((3)-2 -甲基哌嗪100.(^(1.0111〇1)，品质：化学纯度99.9%，光学纯度80.0% e. e.)，进行浓缩、蒸馏，得到（S) - 2-甲基哌嗪13.3g(0.13摩尔）。（收率：13%)得到的 (S) - 2-甲基哌嗪发生固化，为块状。使块状物的（S) - 2-甲基哌嗪完全熔融，进行取样， 进行(S) - 2-甲基哌嗪的分析评价。（S) - 2-甲基哌嗪的品质如下，化学纯度为99.9%，光 学纯度为80.0 % e. e .，即纯度没有变化，包含约10 %的水分。
[0065](实施例4)
[0066]在安装有温度计、真空搅拌器、冷凝管的1L四颈瓶中，装入30% (S) - 2-甲基哌嗪 水溶液500.0g((S) - 2-甲基哌嗪150.0g，品质:化学纯度99.9%，光学纯度99.7%6.6.)。 接下来，加入甲苯525. lg(3.5wt倍/(S) - 2 -甲基哌嗪)并进行搅拌。在48°C、147mmHg的条 件下对溶液进行减压浓缩，馏去501.3g。将馏出的液体分液为甲苯层和水层，除去56.0g水 层，445.3g甲苯层与浓缩液混合。
[0067] 接下来，在48°C、136~138mmHg的条件下对溶液进行减压浓缩，馏去535.0g。将馏 出的液体分液为甲苯层和水层，除去61.9g水层，473. lg甲苯层与浓缩液混合。
[0068] 接下来，加入甲苯10(^(0.7"倍八5) - 2-甲基哌嗪）并进行搅拌。在47°(：、 137mmHg的条件下对溶液进行减压浓缩，馏去565.8g。将馏出的液体分液为甲苯层和水层， 除去64.8g水层，501.0g甲苯层与浓缩液混合。
[0069]接下来，在48°C、138mmHg的条件下对溶液进行减压浓缩，馏去492.7g。将馏出的液 体分液为甲苯层和水层，除去52.5g水层，甲苯层440.2g与浓缩液混合。
[0070] 接下来，加入甲苯100g (0.7"倍八S) - 2 -甲基哌嗪）并进行搅拌。在48 °C、 138mmHg的条件下对溶液进行减压浓缩，馏去469.7g。将馏出的液体分液为甲苯层和水层， 除去54.4g水层，甲苯层415.3g与浓缩液混合。
[0071] 接下来，在50~51°C、147~149mmHg的条件下对溶液进行减压浓缩，馏去456.7g。 将馏出的液体分液为甲苯层和水层，除去57.2g水层，甲苯层399.5g与浓缩液混合。
[0072] 接下来，加入甲苯100g(0.7wt倍/(S) - 2-甲基哌嗪）并进行搅拌。在56°C、147~ 153mmHg的条件下对溶液进行减压浓缩，馏去98.4g。将馏出的液体分液为甲苯层和水层，除 去11.3g水层，甲苯层为87. lg。
[0073] 经5小时将浓缩液冷却至10°C。此时，于30°C结晶析出。之后，于10~15°C熟化1小 时，利用减压过滤将析出的结晶取出，进行真空干燥，获得结晶体的2-甲基哌嗪87.7g(收 率58.3%)。得到的结晶体的（S) - 2 -甲基哌嗪的品质如下，化学纯度为100%，光学纯度为 100%e.e. 〇
[0074] 在56°C，147~153mmHg的条件下对过滤后滤液进行减压浓缩，馏去611.7g。经5小 时将浓缩液冷却至5°C。此时，于45°C结晶析出。之后，于5~10°C熟化1小时，利用减压过滤 将析出的结晶取出，进行真空干燥，获得结晶体的2-甲基哌嗪28.2g(收率18.8%)。得到的 结晶体的（S) - 2-甲基哌嗪的品质如下，化学纯度为100%，光学纯度为100%e. e.。通过两 次晶析回收的(S) - 2 -甲基哌嗪为115.9g，收率为77.3 %。
[0075](比较例2)
[0076] 将15.0g(0.15mol)(±)-2-甲基哌嗪、69.8g(0.42mol)(R) - 2 - 苯氧基丙酸、 250ml 2-丙醇混合，对内容物进行加热回流，使其溶解。溶解后，将溶液冷却一夜直至25 °C。将产生的结晶分离，并进行干燥，从而得到48.0g粗非对映异构体盐。[a] D:+21.2°(C = 1.0甲醇）。
[0077] 将该粗非对映异构体盐在2-丙醇中进行两次重结晶（在图2中记为2晶析、3晶 析），得到纯化的非对映异构体盐(R) - 2-甲基哌嗪三（（R) - 2-苯氧基丙酸)41.3g(3[a]D: +23.0°(0=1.0甲醇)熔点149°(：。
[0078] 将 41.3g(69mmol)纯化的非对映异构体盐、140ml 二氯甲烷、25.0g(0.24mol)35% 盐酸、25ml蒸馏水混合并进行盐分解，固态成分溶解后，静置后进行分液。将得到的水层浓 缩干固，得到11.7g(R) -2-甲基哌嗪二盐酸盐。[a]D:+5.33°(C=1.0甲酸）
[0079] 将10.0g(58mmol)的（R) - 2-甲基哌嗪二盐酸盐和28%甲醇钠的甲醇溶液23.2g (0.12mol)于25°C搅拌1小时，进行游离化。将不溶成分过滤分离后，将溶剂馏去。向残渣中 加入30ml环己烷，进行加热、回流后，对不溶成分进行热过滤，冷却至20°C。将产生的结晶分 尚，进行干燥，得到(R) - 2-甲基哌嗪4 · 5g (收率60.0%)。[<1]〇: 一20.3° (C=1.0叔丁基甲 基醚），光学纯度为99.6 % e. e.，熔点为90°C。
[0080]图2表示比较例2中的工序流程图。比较例2需要许多工序，操作繁杂。
[0081 ] 产业上可利用性
[0082] 对于本发明的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法而言，由于工序短因此生产成本 低，是工业上有利的方法。本发明的光学活性2-甲基哌嗪的制造方法中，在晶析时光学活 性2-甲基哌嗪被进一步纯化，因此可获得高品质的光学活性2-甲基哌嗪。
[0083] 利用本发明的光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法制造的光学活性2 -甲基哌嗪作 为药用原料有用。
【主权项】
1. 一种光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，在光学活性2 -甲基哌嗪的溶液中加 入溶剂，进行溶剂置换后，使其晶析，从而得到光学活性2-甲基哌嗪的结晶。2. 如权利要求1所述的光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，在光学活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入的溶剂是与水具有共沸组成的溶剂。3. 如权利要求1所述的光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，在光学活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入并进行溶剂置换的溶剂与用于晶析的溶剂是相同的溶剂。4. 如权利要求2所述的光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，与水具有共沸组成的 溶剂是非水溶性有机溶剂。5. 如权利要求2所述的光学活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，与水具有共沸组成的 溶剂是甲苯或环戊基甲基醚。
【文档编号】C07D241/04GK105992760SQ201580006693
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年8月3日
【发明人】森井清二, 西川健
【申请人】东丽精细化工株式会社