一种绿色环保的合成酰胺键的方法

一种绿色环保的合成酰胺键的方法
【专利摘要】一种绿色环保的合成酰胺键的方法,是用芳基肼类化合物在O2的氧化下，以Pd(OAc)2为催化剂，PPh3为配体，先形成C?Pd键，而后CO气体作为羰基源插入到碳钯键之间形成酰基钯物种，胺作为亲核试剂进攻羰基钯后，再进行一次还原消除得到最后的产物酰胺。本发明实现了用肼类化合物通过插羰基的方法，以CO为羰基源，合成酰胺，并且副产物没有过量的氢卤酸等污染物，这样能更好地实现其潜在应用价值。
【专利说明】
一种绿色环保的合成酰胺键的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机化学、生物化学领域，尤其涉及一种绿色环保的合成酰胺键的方 法。
【背景技术】
[0002] 酰胺键是蛋白质的基本化学键，蛋白质的合成过程就是反复形成酰胺键的过程。 酰胺键也是有机化学中最基本的化学键之一，除了蛋白质之外，它还广泛存在于有机小分 子、多肽、药物及聚合物高分子材料中，与人们的生命活动和日常生活息息相关。酰胺可由 羧酸和胺发生脱水缩合而成，但这一看似简单的反应在常温下却很难发生，通常要加强热 至高温或者借助于偶联试剂的帮助才能形成酰胺。传统的酰胺化学合成方法一般是采用偶 联试剂将羧酸活化，通过活化的羧酸和胺发生缩合反应而完成的，或者是把羧酸转化成反 应活性较高的酰氯或者酸酐后再与胺缩合反应(反应1、2)。另外，通过卤代芳烃在过渡金属 的催化下，插羰基形成酰胺也是一种行之有效的方法(反应3)。在生物体中，酰胺键则是由 复杂的核糖体在酶的催化下于温和的条件下形成。
[0003]
[0004] 虽然依靠偶联试剂的化学合成酰胺的传统方法和用卤代苯插羰基的方法很有效 也很有用，但是化学计量甚至是过量使用有毒的偶联试剂，反应的副产物（当量的氢卤酸） 对环境保护带来了很大的压力，同时也造成了很大的浪费，从"原子经济性"、"绿色合成"战 略方向来看，这些不利将会影响它们的广泛应用。所以寻求一种高效、低毒、条件温和合成 酰胺的方法成了目前基础有机合成中的一大挑战。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一种绿色环保的合成酰胺键的方法，相比现有的制备方 法，本发明可以不需要活化的羧酸类衍生物，当量甚至过量的偶联试剂以及副产物中没有 当量的氢卤酸。
[0006] 本发明是用芳基肼类化合物在O2的氧化下，以Pd(OAc)2为催化剂，PPh3为配体，先 形成C-Pd键，而后CO气体作为羰基源插入到碳钯键之间形成酰基钯物种，胺作为亲核试剂 进攻羰基钯后，再进行一次还原消除得到最后的产物酰胺。其可能的机理如下：
[0007]
[0008] 本发明是这样实现的，因芳基肼类不易保存，所以用芳基肼盐酸盐与碳酸钠组合 取代芳基肼参与反应;反应通式如下：苯基肼类化合物与胺在常压O 2: C0( 1: 3)氛围下，Pd (0Ac)2作为催化剂，PPh3做配体，溶剂为dmso:dioxane(0.1:0.9mL)，在100°C的温度下得到 苯甲酰胺类产物。
[0009] 反应式为：
[0010]
[0011] 其中：式中1表示苯肼类盐酸盐，式中2表示胺，式中3表示产物酰胺;R为吸电子基 或推电子基，如-]^、-〇16、4，-(：1等 ;1?1、1?2为烷基或!1(1?1 = !1，1?2乒!〇，如-]^、^-811等。
[0012] 本发明所述制备方法具体步骤为：
[0013] (A)在干净的反应管中加入0.2mmol胺和0.4mmol的苯肼类盐酸盐，Pd(0Ac )3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入胺及溶剂dmso和dioxane，加温反应，TLC点板检测；
[0014] (B)反应结束后，反应液通过3-5次萃取，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的酰胺 类产物3。
[0015] 上述制备方法中，所用的溶剂dmso:dioxane = 0· 1:0.9mL。
[0016] 上述制备方法中，反应温度100°C，反应时间为12-84小时。
[0017] 本发明的有益效果:本发明实现了用肼类化合物通过插羰基的方法，以CO为羰基 源，合成酰胺，并且副产物没有过量的氢齒酸等污染物，这样能更好地实现其潜在应用价 值。
【具体实施方式】
[0018] 实例 1
[0019]
[0020] 1)在干净的251111^3(3]116111<:管中加入0.41]1111〇1的盐酸苯餅和？(1(04(3)3(1.311^， 3111〇1%)，？？113(10.511^，20111〇1%)，恥2〇)3(21.211^，0.2111111〇1)，在(：0:02 = 3:1的氛围下注入吗 啡啉（17 · 4mg，0 · 2mmol)及混合溶齐丨」（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反应 12h，TLC 点板检测。
[0021 ] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色液体，收率76 %。
[0022] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.45-7.36(m，5H)，3.77-3.46(m，8H).13C 匪R(100MHz, CDC13)S170.5，135.3，129.9，128.6，127.1，66.9(2C)，48.1，42.5.
[0023] 实例2，
[0024]
[0025] 1)在干净的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的间甲基苯肼盐酸盐和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入吗啡啉（17 ·4mg，0· 2mmol)及混合溶剂(dmso:dioxane = 0 · 1:0· 9mL)，在100°C下反应 12h，TLC点板检测；。
[0026] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色液体，收率79 %。
[0027] 1H 匪R(400MHz，CDC13)S7.31-7 ·16(ι?，4H) ,3.73-3.45(m，8H)，2· 37(s，3H) .13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.6,138.5,135.5,130.6,128.4,127.7,124.0,66.9(2C)，48·2， 42.4,21.4.
[0028] 实例3，
[0029]
[0030] I)在干净的25mL SchIenk管中加入0.4mmo 1的4-叔丁基苯肼盐酸盐和Pd (OAc) 3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入吗啡啉（17 ·4mg，0· 2mmol)及混合溶剂(dmso:dioxane = 0 · 1:0· 9mL)，在100°C下反应 12h，TLC点板检测；。
[0031] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色固体，收率90 %。
[0032] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.42((1, J = 8.3Hz，2H)，7.34(d，J = 8.3Hz，2H) ,3.69-3.51 (m，8H)，1.32(s，9H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.7,153.2,132.3,127.0,125.5,66.9 (20,48.4,42.4,34.8,31.2.
[0033] 实例4，
[0034]
[0035] 1)在干净的251111^3(31116111<:管中加入0.41]11]1〇1的3,4-二甲基苯餅盐酸盐和?(1(0八(3)3 (1.3mg，3mol%)，PPh 3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入吗啡啉（17 ·4mg，0· 2mmol)及混合溶剂(dmso:dioxane = 0 · 1:0· 9mL)，在100°C下反应 12h，TLC点板检测；。
[0036] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色液体，收率91 %。
[0037] 4^^(40011^,0)(:13)37.12(8,110,7.09-7.03(111,210,3.6^3.42(111,810,2.2^ 2.18(m，6H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.8，138.7，137.0，132.8，129.6，128.4，124.5， 66.9(20,48.3,42.6,19.7,19.7.
[0038] 实例5，
[0039]
[0040] I)在干净的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的2-萘肼盐酸盐和Pd(0Ac)3( 1.3mg, 3111〇1%)，？？113(10.511^，20111〇1%)，恥2〇)3(21.211^，0.2111111〇1)，在(：0:02 = 3:1的氛围下注入吗 啡啉（17 · 4mg，0 · 2mmol)及混合溶齐丨」（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反应 12h，TLC 点板检测；。
[0041 ] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，红色固体，收率83 %。
[0042] Red SolidjielchSS^11H NMR(400MHz，CDCl3)S7.91-7.89(m，4H)，7.55-7.48(m， 3H)，3.93-3.44(s，8H). 13C NMR(100MHz，CDC13)S170.5,133.8,132.7,132.6,128.5,128.4， 127.8，127.2，127.1，126.8，124.2,67.0(2C),48.3,42.7.
[0043] 实例6，
[0044]
[0045] I)在干净的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的4-甲氧基苯餅盐酸盐和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入正丁胺（14 · 6mg，0 · 2mmoI)及混合溶剂（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反应 12h，TLC点板检测；。
[0046] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色液体，收率80 %。
[0047] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.73(d，J = 8.5Hz，2H)，6.90(d，J = 8.5Hz，2H)，6.19(bs， 1H),3.84(s,3H),3.45-3.40(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.45-1,35(m,2H),0.95(t,J= 7·3Hz，3H)· 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 167 · I，162·0，128·6，127·I，113·7，55·4，39·8，31·8， 20.2,13.8.
[0048] 实例7，
[0049]
[0050] I)在干净的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅盐酸盐和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入对甲氧基节胺（27.4mg，0.2mmol)及混合溶剂(dmso:dioxane = 0.1:0.9mL)，在 100°C 下反应12h，TLC点板检测；。
[0051] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色固体，收率72 %。
[0052] 1H NMR(400MHz,CDCl3)57.74(d,J = 8.8Hz,2H),7.26(d,J = 8.5Hz,2H),6.90-6.85 (m,4H) ,6.45(bs,lH),4.53(d,J = 5.5Hz,2H) ,3.82(s,3H) ,3.78(s,3H) .13C NMR(100MHz, ΟΧη3)δ166.8,162.2,159.I,130.5,129.3,128.8,126.7,114.I,113.7,55.4,55.3,43.5.
[0053] 实例8
[0054]
[0055] I)在干净的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的4-甲氧基苯肼盐酸盐和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入对氟节胺（25mg，0 · 2mmoI)及混合溶剂（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反应 12h，TLC点板检测；。
[0056] 2)反应结束后，反应液加 2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色固体，收率89 %。
[0057] Yellowsolid，yield:89%，1HNMR(400MHz，CDCl 3)S7.75(d，J = 8.7Hz，2H)，7.32-7.49(m,2H) ,7.03-6.99(m,2H) ,6.90(d ,J = 8.7Hz ,2H) ,6.47(bs , 1H), 4.58(d ,J = 5.7Hz , 2H) ,3.84(s,3H). 13C NMR(100MHz, CDC13)S166.9,162.3,162.2(d,Jc-F = 245.0),134.3(d, Jc-F = 3.0),129.5(d ,Jc-F = 8.0),128.8,126.5,115.56(d ,Jc-f = 22.0),113.8,55.4,43.3.
[0058] 实例9，
[0059]
[0060] I)在干净的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅盐酸盐和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入四氢吡略（14 · 2mg，0 · 2mmoI)及混合溶剂（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反 应60h，TLC点板检测；。
[0061 ] 2)反应结束后，反应液加 2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色固体，产率80 %。
[0062] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.51(d，J = 8.8Hz，2H)，6.90(d，J = 8.7Hz，2H)，3.83(s， 3H)，3·65-3·62(m，2H)，3·49-3·46(m，2H)，I·98-1·93(m，2H)，I·88-1·85(m，2H)· 13C NMR (100MHz，CDCl3)Sl69.5，160.8，129.4，129.1，113.4,55.3,49.8,46.3,26.5,24.4.
[0063] 实例10，
[0064]
[0065] I)在干净的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅盐酸盐和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入四氢异喹啉（26·6mg，0 · 2mmol)及混合溶剂（dmso:dioxane = 0· 1:0 ·9mL)，在 100°C下 反应12h，TLC点板检测；。
[0066] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色液体，收率57 %。
[0067] 4^^(40010^,0)(:13)37.44((1,1 = 8.7^,211),7.19-7.15(111,411),6.93((1,1 = 8.7Hz，2H)，4.83-4.70(m，2H),3.89-3.71(m，5H)，2.98-2.93(m，2H).13C 匪R(H)OMHz, αχη3)δ170.8,160.9,133.2,129.I,128.9,128.8,128.2,126.7,126.5，113.8(2C)，55.4， 49.9,45.1,29.9.
[0068] 实例11，
[0069]
[0070] I)在干净的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅盐酸盐和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛围 下注入硫代吗啡啉（20·6mg，0 · 2mmol)及混合溶剂(dmso:dioxane = 0· 1:0 ·9mL)，在 100°C下 反应12h，TLC点板检测；。
[0071 ] 2)反应结束后，反应液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有机层浓缩并经过柱层析得到 纯的酰胺类化合物，黄色液体，收率73 %。
[0072] 1H NMR(400MHz,CDCl3)57.35(d,J = 8.6Hz,2H),6.92(d,J = 8.6Hz,2H),3.86-3.81 (m，7H)，2.70-2.60(m，4H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.8，160.8，128.9，127.8，113.9， 55.4,48.6,45.7,27.7.
[0073] 以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范 围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方 案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种合成酰胺键的方法，其特征在于： (1) 所述合成酰胺键的反应式为：其中：式中1表示苯肼类盐酸盐，式中2表示胺，式中3表示产物酰胺;R为吸电子基或推 电子基;R2为烷基； (2) 所述合成酰胺键制备方法具体步骤为： (A) 在干净的反应管中加入O · 2mmol胺和O · 4mmol的苯肼类盐酸盐，1 · 3mg、3mol %的Pd (OAc) 3，IO · 5mg、20mo 1 % 的PPh3，21 · 2mg、O · 2mmo 1 的Na2CO3，在CO: O2 = 3:1 的氛围下注入胺及 溶剂dmso和dioxane，加温反应，TLC点板检测； (B) 反应结束后，反应液通过3-5次萃取，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的酰胺类产 物3。2. 根据权利要求1所述的一种合成酰胺键的方法，其特征在于:所述溶剂dmso: dioxane =0.1:0.9mL〇3. 根据权利要求1所述的一种合成酰胺键的方法，其特征在于:所述反应温度100°C，反 应时间为12-84小时。
【文档编号】C07D217/06GK106008125SQ201610343729
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月22日
【发明人】王涛, 黄阳妃, 赵军锋, 袁淋, 范立文
【申请人】江西师范大学