一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药中间体的制备，特别涉及一种2?苯甲撑?3?氧代?4?甲基?N?苯基戊酰胺的制备方法。4?甲基?3氧代?N?苯基戊酰胺和过量的苯甲醛在有机酸催化下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2?苯甲撑?3?氧代?4?甲基?N?苯基戊酰胺。本发明以过量的苯甲醛代替专门的有机溶剂，反应时间短，操作简便，后处理简单，收率达80%以上，得到的产物杂质少，含量在99.0%以上，同时苯甲醛易回收利用。
【专利说明】
一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺制备阿托伐他汀主环4-氟-€(-(2-甲基-1-氧丙基)-1-γ-氧-Ν，β_ 二苯基苯丁酰胺的关键中间体。
[0003]专利US5，097，045公开了2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成:以环己烷为反应溶剂，β-丙氨酸和冰醋酸为催化剂，4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和苯甲醛进行反应，反应过程中不断加热回流带出反应生成的水，回流带水20小时;补加环己烷和冰乙酸继续带水回流一小时，降温，过滤;后处理滤饼用环己烷打浆、水打浆各一次，减压真空干燥得产物。
[0004]武汉工程大学学报第32卷第12期《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》中描述了 2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成，在N2气保护下将20.5g(0.1mol)4-甲基-氧代-N-苯基戊酰胺，10ml环己烷，油浴加热至回流分水(约70-85°C)，至无水分出，约6-8h，降温至40 0C ;加入0.9gf1-丙氨酸，I.7g冰醋酸,11.6g苯甲醛(0.1 Imo I)，升温回流分水，回流分水至TCL检测至原料反应完全(约24小时)，降温至常温，过滤，加入环己烷，水，萃取分层，取有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去环己烷，得白色固体21.0g，收率71%。
[0005]研究专利US5，097，045可以发现，为使生成的水及时蒸出，采用大量的环己烷做带水溶剂，且反应时间长达20多小时，收率为77%。武汉工程大学学报《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》工艺做了同样研究，收率只有71%。两个文献中反应过程使用大量低闪点溶剂作为带水溶剂，危险系数较高;过程需要不断提高反应温度，而原材料和产物在长时间受热情况下产生分解，致使产物中杂质增多、质量差，含量为85?92%，收率低，只有70%左右;后处理繁琐，不易控制；溶剂环己烷的回收为减压浓缩，回收的环己烷需要重新蒸馏至优等品后才能使用，而重新蒸馏时会留有大量高沸废液需要处理;溶剂的体积大，使在固定反应釜中的产能无法提高。这都不利于工业化操作与生产，也带来了一定的环保压力。
[0006]因此需要一种高效、经济、快速、产品杂质少、操作简单、成本低、污染少的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺制备方法。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，收率高，产物杂质少，成本低，污染少，且便于工业化生产，产能较高。
[0008]本发明采取了如下技术方案:
4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和过量的苯甲醛在有机酸催化下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺。
[0009]本发明省去专门的溶剂，以加入过量的反应原料为溶剂，同时过量的原料还能促使反应向产物生成方向进行，反应过程中还可进一步将生成的水蒸出，更有利于反应向生成产物得方向进行以提高收率，得到的产物杂质少，含量高。同时4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和苯甲醛易回收套用，克服了环己烷等有机溶剂的诸多缺点，大大缩短反应时间。
[0010]从节约成本以及未反应完的原料的回收成本方面，同时考虑最大限度提高收率，
4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺与苯甲醛的投料物质的量比为1:1.5-15。
[0011]缩合反应优选有机酸催化剂的作用下进行，所述的有机酸催化剂优选为丙酸、苯甲酸。其中又以苯甲酸为最佳催化剂，催化剂与4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺物质的量比为
0.05-20:100 ο
[0012]反应温度为50-200°C，优选100?150°C，反应过程中常压回流或蒸馏出水。
[0013]所述的后处理为反应结束后于80-110°C真空减压蒸馏回收苯甲醛，剩余物纯化结晶即得4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺。得到的4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺含量(HPLC)在99.0%以上，收率不低于80%。
【具体实施方式】
[0014]以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
[0015]实施例1
一种4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制备方法具体步骤如下:
向I OOOmL干燥结晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、420g苯甲醛、20g冰甲酸。缓慢开启搅拌，加热至内温100°C，保温反应10小时，保温分馏出反应生成的水。停止加热并自然降温至60°C左右再缓慢加热减压浓缩回收苯甲醛以及未反应完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度为-0.09Mpa，至蒸馏顶温60 V时停止加热，蒸馏过程用循环水降温回收苯甲醛；内温60°C时加入异丙醇40g，降温至10°C搅拌结晶，过滤，烘干得产物16.5g，HPLC分析含量99.8%，收率82.0%。回收苯甲醛315g，含量99.1%，回收率90%。
[0016]实施例2
一种4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制备方法具体步骤如下:
向I OOOmL干燥结晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、420g苯甲醛、20g苯甲酸。缓慢开启搅拌，加热至内温100°C，保温反应10小时。停止加热并自然降温至60°C左右再缓慢加热减压浓缩回收苯甲醛以及未反应完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度为-0.09Mpa，至蒸馏顶温60°C时停止加热，蒸馏过程用循环水降温回收苯甲醛，回收苯甲醛320g;内温60°C时加入异丙醇40g，降温至10°C搅拌结晶，过滤，烘干得产物17g，HPLC分析含量99.8%，收率85.0%，苯甲醛回收率91%。
[0017]实施例3
一种4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制备方法具体步骤如下:
向100mL干燥结晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基_3氧代-N-苯基戊酰胺、350g苯甲醛、1g苯甲酸。缓慢开启搅拌，加热至内温100°C，保温反应10小时，保温分馏出反应生成的水。停止加热并自然降温至60°C左右再缓慢加热减压浓缩回收苯甲醛以及未反应完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度为-0.09Mpa，至蒸馏顶温60 V时停止加热，蒸馏过程用循环水降温回收苯甲醛；内温60°C时加入异丙醇40g，降温至10°C搅拌结晶，过滤，烘干得产物16.6g，HPLC分析含量99.8%，收率83.0%。回收苯甲醛250g，含量99.2%，回收率90%。
[0018]实施例4
一种4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制备方法具体步骤如下:
向I OOOmL干燥结晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、480g苯甲醛、20g冰甲酸。缓慢开启搅拌，加热至内温100°C，保温反应10小时，保温分馏出反应生成的水。停止加热并自然降温至60°C左右再缓慢加热减压浓缩回收苯甲醛以及未反应完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度为-0.09Mpa，至蒸馏顶温60 V时停止加热，蒸馏过程用循环水降温回收苯甲醛；内温60°C时加入异丙醇40g，降温至10°C搅拌结晶，过滤，烘干得产物17g，HPLC分析含量99.8%，收率85.0%。回收苯甲醛375g，含量99.0%，回收率92%。
【主权项】
1.一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和过量的苯甲醛在有机酸做催化剂条件下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺，本方法省去了专门的有机溶剂，以过量的反应原料苯甲醛为溶剂。2.如权利要求1所述的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺与苯甲醛的投料物质的量比为1:1.5-15。3.如权利要求1或2所述的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于缩合反应在有机酸催化剂的作用下进行。4.如权利要求3所述的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于所述的有机酸催化剂为冰乙酸、丙酸、丁酸、己二酸、苯甲酸。5.如权利要求4所述的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于催化剂与4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺的物质的量比为0.05-20: 1006.如权利要求5所述的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于反应温度为50-200 °C。7.如权利要求6所述的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于缩合反应过程中常压回流或蒸馏出水。8.如权利要求7所述的2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于所述的后处理为反应结束后于80-110°C真空减压蒸馏回收苯甲醛，剩余物纯化结晶即得2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺。
【文档编号】C07C235/78GK106008251SQ201610332076
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】王心久, 郭学超, 路明, 宫海伟, 周涛, 刘玉层
【申请人】河南豫辰药业股份有限公司