米屈肼的制备方法及其关键中间体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了治疗心衰竭药米屈肼制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：化合物I、化合物II反应得到中间体III，化合物III氢解，得到米屈肼。通过本发明的制备方法，得到了一种新的关键中间体III，其能明显改进的米屈肼的产率和质量。
【专利说明】
米屈肼的制备方法及其关键中间体
技术领域
[0001] 本发明涉及治疗心衰竭药米屈肼的制备方法及其关键中间体。
【背景技术】
[0002] 米屈肼(又称THP，MET-88和mildronate)为一种新型心脏保护药。是由拉托维亚有 机合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前苏联上市销售，是卡尼汀的结构类似物。后 相继在俄罗斯、土耳其、印度、罗马尼亚等20多个国家注册上市。
[0003] 米屈肼是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱 的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。抑制肉毒碱的生物合成可减 少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积。因此对心肌具有 明显的保护作用，在产生这种保护作用的同时对血流动力学参数无明显影响，心脏供血和 心脏氧耗无明显变化。
[0004] 米屈肼:化学名为3-(2,2,2_三甲基联氨)丙酸盐二水合物。
[0005]原研的合成方法如下[1]:
反应第一步，所使用的氯甲烷为易燃易爆气体，反应不易控制，第二步水解产生大量的 无机盐，米屈肼水溶性好，最终产品分离困难，终产品的质量难以合格，处理成本高，不利于 产业化。
[0006] 专利101973909[2]使用高压加氢，反应的安全性存在隐患，不利于产业化。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的米屈肼的制备方法，其能明显改 进的米屈肼的产率和质量。
[0008] 本发明的米屈肼的制备方法，其包含下述步骤： ① 化合物I、化合物II反应得到关键中间体III; ② 关键中间体III氢解，得到米屈肼； 反应方程式如下：
XTI TM: 其中，化合物I为3-(2,2-二甲基肼基)丙酸-α-萘甲酯，其合成以偏二甲肼和丙烯酸-α-萘甲酯为起始原料制得3-(2,2_二甲基肼)丙酸-α-萘甲酯。
[0009]化合物II为溴甲烷、碘甲烷、氯甲烷。
[0010] 化合物III为3_(2,2,2_三甲基联氨）丙酸-α-萘甲酯氯铵盐、3_(2,2,2_三甲基联 氨)丙酸-α_萘甲酯溴铵盐、3_( 2，2，2-三甲基联氨)丙酸-α-萘甲酯碘铵盐，结构式为
[0011] 化合物TM为米屈肼，3-( 2，2，2-三甲基联氨)丙酸盐二水合物。
[0012] 步骤①可采用本领域常规的缩合反应的方法和条件进行，优选下述条件:步骤① 的反应温度为较佳的为-15~100°C，更佳的为50~80°C ;反应时间较佳的以检测反应完全 为止，一般为2~22h，更佳的为2~4h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物I 和化合物II的溶剂，较佳的为四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、四氯化 碳、乙醚、异丙醚中的一种或多种，优选四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲苯;溶剂的用量为化合物I 的1~15倍，更佳的为8~10倍(此处的比例为体积质量比）。
[0013] 步骤②为氢化反应，优选下述条件:化合物III在催化剂存在下，进行氢解反应，反 应的温度为常温，压力为常压，时间较佳的为（以检测反应完全为止），一般为2~24h，优选2 ~4h。催化剂为镍、钯、铂中一种或多种，优选钯催化剂。
[0014]较佳的为氢氧化钠。
[0015] 本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
[0016] 本发明所用的试剂和原料均市售可得，本发明的积极进步效果在于提供了一种新 的米屈肼的制备方法，提供了一种新的米屈肼中间体，能明显改进的米屈肼产品的质量。
【具体实施方式】
[0017] 下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[0018] 实施例1:3-(2,2,2-三甲基联氨)丙酸-€[-萘甲酯溴铵盐(化合物111)的制备：
于500mL三口烧瓶中，加入250mL甲苯、27.2克化合物I (IOOmmol)、9.7克化合物II (IIOmmol)，搅拌，加热至60°C，2.5h。TLC监控反应进度，反应完毕。减压蒸掉溶剂，IOOmL乙 醇洗涤，烘干得到白色固体35.8g，TLC单点，收率:97.81 %。
[0019] ESI-MS(m/z): [Μ+Η]288· 2(不含溴离子）。
[0020] 1HNMR: (400MHz，DMSO-Cl6，δρρπι): 7 · 77-7 · 78(IH，d，Ph-H)，7 · 64-7 · 65(IH d，Ph-H)， 7.51(lHd，Ph-H)，7.29-7.31(2H，m，Ph-H)，7.19-7.20(lH，m，Ph-H)，7.09-7.10(lH，d，Ph-H)，5·78(2H，s，Ph-CH 2)，3.68(s，3H，-CH3)，3.04-3.06(t，2H，-CH2-N)，2.91(s，9H，3XCH 3)， 2.51-2.53(t，2H，-CH2_C0)，2.2-2.3(br，lH，-NH)。
[0021] 实施例2:3-( 2，2，2-三甲基联氨)丙酸盐二水合物(化合物TM，米屈肼)的制备：
于500mL三口烧瓶中，加入化合物III 27.5克(75mmoI)、200mL乙醇、钯碳（10% )3g，通 入氢气，保持正压，搅拌，反应5h，TLC跟踪反应进度，显示反应完毕。过滤去掉催化剂，蒸掉 90 %的乙醇，冷却，析出固体，抽滤，干燥，得到类白色固体11.2g，收率82.1 %。
[0022] ESI-MS(m/z):[M+H]147.1。
[0023] 1HNMI^400MHz，DMS〇-d6，δρρπι): 10 · 50(br，4H，2H2〇)，3 · 05-3 · 07(t，2H，-CH2-N)， 2.92(s，9H，3XCH3)，2.51-2.53(t，2H，-CH2_C0)，2· 2-2.3(br，lH，-NH)。
[0024] 实例3:3-(2,2,2_三甲基联氨)丙酸-α-萘甲酯碘铵盐(化合物III)的制备。
I IT III 于500mL三口烧瓶中，加入250mL甲苯、27.2克化合物I (IOOmmol)、15.6克化合物II (I IOmmol )，搅拌，加热至60 °C，反应2.5h。TLC监控反应进度，反应完毕。减压蒸掉溶剂， 120mL乙醇洗涤，烘干得到白色固体38.7g，TLC单点，收率:93.5 %。
[0025] ESI-MS(m/z):[M+H]288.1(不含碘离子）。
[0026] 1HNMR:(400MHz,DMS0-d6,5ppm):7.79-7.81(lH,d,Ph-H),7.6,6-7.67(lH,d,Ph-H)，7.5,3(lH，d，Ph-H)，7.31-7.33(2H，m，Ph-H)，7.2h7.22(lH，m，Ph-H)，7.09-7.10(lH，d， Ph-H)，5·81(2H，s，Ph-CH2)，3.69(s，3H，-CH3)，3.06-3.08(t，2H,-CH 2-N)，2.93(s，9H，3X CH3)，2.52-2.54(t，2H，-CH2-C0)，2.2-2.4(br，lH，-NH)。
[0027] 实施例4:3-(2,2,2_三甲基联氨)丙酸盐二水合物(化合物TM，米屈肼)的制备
于500mL三口烧瓶中，加入化合物III 31.2克（75mmol)、250mL乙醇、钯碳（10%)3g，持 续通入氢气，保持正压，搅拌，反应5h，TLC跟踪反应进度，显示反应完毕。过滤去掉催化剂， 蒸掉90%的乙醇，冷却，析出固体，抽滤，干燥，得到类白色固体10.9g，收率79.9%。
[0028] 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人 士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 米屈肼的制备方法，其特征在于:包含下述步骤： ① 化合物I、化合物II反应得到关键中间体III; ② 关键中间体III氢解，得到米屈肼； 上述步骤中涉及的反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述关键中间体III，其特征在于:所述关键中间体III结构式为：其中R=氯、溴、碘。3. 如权利要求1所述的米屈肼的制备方法，其特征在于:步骤①的反应温度为-50~100 cC。4. 如权利要求1所述的米屈肼的制备方法，其特征在于:步骤①或②步骤中的有机溶剂 为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、吡啶、四氯化碳、乙醚、异丙醚 等中一种或多种。5. 如权利要求1所述的米屈肼的制备方法，其特征在于:步骤①中化合物II为氯甲烷、 溴甲烷、碘甲烷等烷基化试剂，化合物I、化合物II摩尔比为1:1~1:1.5之间。6. 如权利要求1所述的米屈肼的制备方法，其特征在于:步骤①的反应方法为，化合物 I、化合物Π 进行成季铵盐反应。7. 如权利要求1所述的米屈肼的制备方法，其特征为氢化催化剂为钯碳、铂、镍等中一 种或几种;催化剂用量为化合物III的〇.1_1〇%(质量比）。8. 如权利要求1所述的米屈肼的制备方法，其特征在于:TM由化合物III加氢所得，反应 为常温常压。9. 如权利要求1所述的米屈肼关键中间III体用于制备米屈肼以及其它心衰竭药。
【文档编号】C07C241/02GK106008257SQ201610150963
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年3月16日
【发明人】翟富民, 胡玉乾
【申请人】江苏悦兴药业有限公司