一种合成d-异谷氨酰胺-d-色氨酸的方法

文档序号:10642540阅读:656来源:国知局
一种合成d-异谷氨酰胺-d-色氨酸的方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成D?异谷氨酰胺?D?色氨酸的方法。该方法以H?D?Glu?OR2(化合物I)为原料,采用三苯甲基或其衍生物(Trt’)作为保护基,合成得到中间体Trt’?D?Glu?OR2(化合物 III)。中间体化合物 III与H?D?Trp?OR3(化合物 IV)缩合后得到Trt’?D?Glu(D?Trp?OR3)?OR2(化合物V)。化合物 V经酸解、氢解或水解中的一步或两步后得到粗肽,经纯化得到D?异谷氨酰胺?D?色氨酸。该方法具有合成路线短、工艺条件要求低、所涉原料试剂成本低、收率高、副产物少等特点,适合大规模生产D?异谷氨酰胺?D?色氨酸。
【专利说明】
一种合成D-异谷氨酰胺-D-色氨酸的方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药合成领域,具体涉及一种合成D-异谷氨酰胺-D-色氨酸的方法。
【背景技术】
[0002] D-异谷氨酰胺-D-色氨酸,英语名称为Thymodepressin或简称为H-D-iGlu-DTrp-OH (CAS号:186087-26-3)。它是一种人工合成的血调二肽,具有以下化学结构式:
[0003] 研究发现,此二肽具有多种生理活性;这些活性可加以利用以实现相关医疗目的。 它可作为免疫抑制剂,在骨髓、组织和器官移植中抑制机体免疫功能和减轻排斥反应(〇. V.Semina, et al. Bulletin of Experimental Biology and Medcinine, 2001, 131 (5),493-5);保护骨髓细胞和免疫系统免受化疗和放疗的伤害(V. I. Deigin,et al. US573519; V. I. Deigin,et al. US6103699;V. I. Deigin,et al. US6410515)和治 疗自身免疫疾病,例如银肩病和遗传过敏性皮炎(S.G. Sapuntsova,et al. Bulletin of Experimental Biology and Medcinine,2002,133(5),488-90)。此二肽不适合制成片 剂或胶囊通过口服形式给药,主要原因是生物利用度不高。目前此二肽被制成二钠盐,通过 静脉注射或鼻腔粘膜给药。此类药物已在俄罗斯销售。
[0004] D-异谷氨酰胺-D-色氨酸的合成此前已有多篇专利报道,以下部分对此简单归纳。 W02008064465中描述的合成方法如下: 其中R1和妒为苄基或Cl~C4烷基。
[0005] US5736519描述的方法以Boc-D-Glu-OH和H-D-Trp-OH为原料,经过DCC缩合和甲酸 去保护后得到H-D-Glu-D-Trp-OH和H-D-iGlu-D-Trp-〇H的混合物。然后经过离子交换色谱 纯化后得到目标产物,收率为12.0 %。该方法缺点是选择性差、副产物多,因此产品的纯化 难度大。
[0006] CN102603609中描述的方法如下:
[0007] 其中R1为Fmoc或Cbz,R2为苄基或Cl~C4烷基。当采用Fmoc或Cbz作为D-异谷氨酸衍 生物的氨基保护基时,最后的保护基脱除会有各种各样的问题。
[0008]综上所述,已有专利报道的方法均为:用适当的保护基将Glu和Trp保护,然后经活 化、偶联、脱保护和纯化,最后得到D-异谷氨酰胺-D-色氨酸。其中Glu的保护形式可用通式 R1-Glu-OR2来表示;Trp的保护形式可用通式H-Trp(R4)-OR 3来表示。R1保护基选择Boc、Fmoc 或Cbz;R2选择苄基、烷基或不保护;R3选择苄基、烷基或不保护;R4通常选择不保护;其中烷 基一般选择苯基或者Cl~C4烷基。
[0009]以Boc作为Rl保护基,其优点是去保护比较方便;缺点是与含芳环类保护基相比酯 溶性较差,因此在合成程中萃取洗涤损失相对较大,合成收率相对较低。此外,Boc保护基脱 保护时产生大量对Trp侧链具有加成作用的叔丁基正离子,需加入一定量具有恶臭的乙二 硫醇添加剂以抑制此副反应,这不利于大规模生产且对环境有影响。以Fmoc或Cbz作为D-异 谷氨酸衍生物的氨基保护基,虽然萃取洗涤过程中产物损失比Boc保护基小、也不存在去保 护时对Trp侧链加成的副反应,但是这两个保护基的脱除均不方便。Fmoc的脱除需要在具有 一定碱性的溶液中进行,存在消旋风险且脱保护后产生大量的副产物二苯芴烯。二苯芴烯 在液相合成中除去较为困难且容易聚合。Cbz的脱除需要Pd/C催化剂且在氢气氛围下进行, 反应过程中使用较为昂贵的催化剂、反应后Pd/C处理较为麻烦且对环境有影响;另外氢化 条件对设备有一定要求、存在一定的安全隐患。
[0010] 保护基的选择对此二肽合成非常重要,它决定了起始原料成本、中间体合成收率 和工艺流程。如果在整个合成过程中,每步反应均能达到较高收率;且在肽链偶联完毕后, 所有保护基均能方便快捷地被脱除,副产物少,这将对简化工艺流程、降低生产成本和实现 大规模生产D-异谷氨酰胺-D-色氨酸具有重要意义。

【发明内容】

[0011] 本发明提供一种合成D-异谷氨酰胺-D-色氨酸方法。该方法以H-D-Glu-OR2 (化合 物I)为原料,采用三苯甲基或其衍生物(Trt')作为保护基,合成得到Trt'-D-Glu-〇R2(化 合物III)。化合物III与H-D-Trp-〇R 3(化合物IV)发生缩合反应,得到Trt'-D-Glu(D-Trp-〇R3)-〇R2(化合物V)。(化合物V)根据保护基R 2或R3的不同,可以经过下述之一的方法 处理得到粗肽1)酸解2)氢解3)先经酸解,然后水解或氢解4)先经水解,然后酸解;粗肽 经纯化后得到H-D-iGlu-D-Trp-OH。该方法具有合成路线短、工艺条件要求低、所涉原料试 剂成本低、收率高、副产物少和环境污染小的特点。
[0012] 为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案。
[0013]以H-D-Glu-〇R2(化合物I)为原料,先用R13SiX 1和有机碱处理,然后与连有X2的三 苯甲基及其衍生物(化合物II)反应,后处理后得到Trt'-D-Glu-OR2化合物III。后者在缩 合试剂、或加活化试剂的条件下与H-D-Trp-OR 3(化合物IV)发生缩合反应,得到Trt '-D-Glu(D-Trp-〇R3)-〇R2(化合物V)。化合物V根据其保护基R2或R 3的不同,可经过酸解或氢解 后直接得到粗肽;也可经酸解、水解或氢解后得到粗肽;也可经水解、酸解后得到粗肽。上述 所得粗肽经纯化后得到H-D-iGlu-D-Trp-OH。该方法具有合成路线短、工艺条件要求低、所 涉原料试剂成本低、收率高、副产物少和环境污染小的特点。
[0014] 反应路线图如下:
[0015] 作为优选,所述方法中R2可以是氢、甲基、乙基、丙基、异丙、正丁基、异丁基、2-丁 基、叔丁基、2'-苯基异丙基、三苯甲基或、2-氯三苯甲基、三苯甲基、C5~ClO烷基、C3~ClO 环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基中的一种,但不仅限于此。
[0016] 作为优选,所述方法中三个R1基团各自独立地为Cl~ClO烷基、C3~ClO环烷基、苯 基或取代苯基、苄基或取代苄基中的一种或几种的组合,但不仅限于此。在本发明的实施例 中,更优选为三个R1基团都是甲基。
[0017] 作为优选,X1为F、Cl、Br、I、CN、SCN和三氟甲磺酸酯基中的一种,但不仅限于此。在 本发明的实施例中,X1更优选为Cl。
[0018] 作为优选,所用有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉和1,8_二氮杂 双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)中的一种或多种,但不仅限于此。在本发明的实施例中,更优 选为三乙胺。
[0019] 作为优选,Y可以是H,0H,SH,NH2;可以是?、(:1』匕1、0~、30~或三氟甲磺酸酯基; 可以是Cl~ClO烷基、C3~ClO环烷基、苯基和取代苯基;可以是Cl~ClO烷氧基、C3~ClO环 烷氧基、苯基和取代苯基氧基;可以是Cl~ClO烷氨基、C3~ClO环烷氨基、苯基和取代苯基 氨基;所述苯环上带有的取代基可以是上述取代基中的一种或多种的组合;这些取代基可 以在同一个苯环上或者不同苯环上,但不仅限于此。在本发明的实施例中,Y优选为H。
[0020] 作为优选,X2为?、(:1、8^1、^50~和三氟甲磺酸酯基中的一种,但不仅限于此。在 本发明的实施例中,X2更优为C1。
[0021] 作为优选,所述合成Trt'-D-Glu-〇R2(化合物III)所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲 烷、四氯化碳、氯乙烷、I,2-二氯乙烷、氯丙烷、戊烷和取代戊烷、己烷和取代己烷,环己烷和 取代环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、 己醚、甲基叔丁基醚、烷基苯基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4_二氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷 基酯、丙酸烷基酯、丁酸烷基酯、苯甲酸烷基酯、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、 丁腈、苯乙腈、N,N'_二甲基甲酰胺、N,N'_二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫 醚、乙硫醚、噻吩、二甲亚砜、二甲砜、丙酮、丁酮和戊酮等,反应可以在单一溶剂中进行,也 可在由上述几种溶剂组成的混合溶剂中进行,但不仅限于此。在本发明的实施例中更优选 为三氯甲烷。
[0022]作为优选,所述方法中缩合试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-二环己基碳 二亚胺(DCC)、1-(3_二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCIHCl)、2-(7-偶氮苯并三 氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) /有机碱、0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷 酸酯(HBTU) /有机碱、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐(BOP)/有机 碱、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)/有机碱、和0-苯并三氮唑-N,N, Ν',N'_四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)/有机碱中的一种或多种。所用有机碱为N,N-二异丙基 乙胺、三乙胺或N-甲基吗啡啉中的一种或多种,但不仅限于此。在本发明的实施例中更优选 为EDCIHC1。
[0023]作为优选,所述方法中活化试剂为N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1_羟基苯并三唑 (HOBt)、1_羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、3_羟基_1,2,3_苯并三嗪-4(3H)_酮(HODhBt)或 N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(HONb)中的一种或多种,但不仅限于此。在本发明的 实施例中更优选为HOBt。
[0024]作为优选,所述方法中R3可以选择氢、甲基、乙基、丙基、异丙、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基、2'-苯基异丙基、三苯甲基或、2-氯三苯甲基、三苯甲基、C5~ClO烷基、C3~ ClO环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基中的一种,但不仅限于此。
[0025]作为优选,所述方法中合成Trt'-D-Glu(D-Trp-〇R3)-〇R2所用溶剂为。
[0026]二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯丙烷、戊烷和取代戊烷、 己烷和取代己烷,环己烷和取代环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯、乙醚、 丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、甲基叔丁基醚、烷基苯基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4_二 氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷基酯、丙酸烷基酯、丁酸烷基酯、苯甲酸烷基酯、硝基甲烷、硝基 乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁腈、苯乙腈、N,N'_二甲基甲酰胺、N,N'_二甲基乙酰胺、N甲基 吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫醚、乙硫醚、噻吩、二甲亚砜、二甲砜、丙酮、丁酮、戊酮、水、甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等。反应可以在单一溶剂中进行,也可在由上述几种溶剂组成的混 合溶剂中进行,但不仅限于此。在本发明的实施例中更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
[0027]作为优选,所述方法中缩合反应所用的碱为选自N,N_二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲 基吗啡啉、1,8_二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、 碳酸铯中的一种或多种,但不仅限于此。作为优选,所述方法中酸解使用的酸解液酸解液为 以下成分组成的混合溶液:a)选自甲酸、乙酸、三氟乙酸,三氟甲磺酸、氟化氢、氯化氢、溴化 氢或碘化氢一种或多种化合物;b)选自苯甲硫醚、苯甲醚、乙二硫醇、三异丙基硅烷、苯酚、 吲哚中的一种或几种化合物;和c)选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯乙烷、1,2_二氯乙 烷、氯丙烷、戊烷和取代戊烷、己烷和取代己烷,环己烷和取代环己烷、正庚烷、甲苯、二甲 苯、硝基苯、各种卤代苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、甲基叔丁基醚、烷基苯基 醚、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4_二氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷基酯、丙酸烷基酯、丁酸烷基 酯、苯甲酸烷基酯、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁腈、苯乙腈、N,N'_二甲基 甲酰胺、N,N'_二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫醚、乙硫醚、噻吩、二甲亚砜、 二甲砜、丙酮、丁酮、戊酮、水、甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸的一种或几种溶剂组成的混合溶 剂,但不仅限于此。
[0028]作为优选,所述方法中氢解为在20~100°C,氢气压在2~5大气压条件下,在催化剂 的作用下进行;也可在环己烯、甲酸、甲酸铵或四氢化萘的一种或几种试剂和催化剂的作用 下进行。所述催化剂为 Pd/C、Pd/BaS〇4、PdCl2、Pd(OH)2、RaneyNi、Pt、Pt/C、Pt〇2、(Ph3P)3· RhCU(Ph3P)3 · RuCl2中的一种或几种,但不仅限于此。
[0029] 作为优选,所述方法中水解使用的水解液为以下成分组成的混合溶液a)选自 恥0!1、1(0!1、1^0!1、〇80!1、1,8-二氮杂双环(5.4.0)^-7-烯(DBU)、K 2C〇3、Cs2C03中的一种或 几种,b)水,和c)选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯乙烷、1,2_二氯乙烷、氯丙烷、戊烷 和取代戊烷、己烷和取代己烷,环己烷和取代环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤 代苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、甲基叔丁基醚、烷基苯基醚、四氢呋喃、四氢 吡喃、1,4_二氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷基酯、丙酸烷基酯、丁酸烷基酯、苯甲酸烷基酯、硝 基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁腈、苯乙腈、N,N'_二甲基甲酰胺、N,N'_二甲基 乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫醚、乙硫醚、噻吩、二甲亚砜、二甲砜、丙酮、丁酮和 戊酮中的一种或几种,但不仅限于此。
[0030] 作为优选,所述方法中纯化采用离子色谱,C18或C8高效液相反相色谱,或者由 H20、乙腈、甲酸、磷酸、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种溶剂组成的混合溶剂重结 晶来进行,但不仅限于此。在本发明的实施例中更优选为离子色谱对粗肽进行纯化。
[0031] 该方法与之前专利所述方法相比具有以下优点:1)工艺条件要求低。本方法中所 有步骤所需条件温和对设备无特殊要求;2)收率高。由于三苯甲基及其衍生物与B 〇C、Fm〇C 或Cbz相比酯溶性更好,因此相应原料或中间体由Trt'保护与后几种基团保护相比,各步反 应后处理过程中损失相对更小,收率更高;3)生产成本低。本方法中涉及的所有原料和试剂 均已大规模商品化、简单易得且价格较低;4)副反应少。Trt保护基在脱除后所产生的三苯 基正离子对Trp侧链无加成副反应且酯溶性较好。由于产物的水溶性较好,因此副产物可以 方便地除去。
【附图说明】
[0032] 图IiTrt-Glu-OtBu1H NMRi普图。
[0033]图2:D-异谷氨酰胺-D-色氨酸1H NMR谱图。
[0034]图3:D-异谷氨酰胺-D-色氨酸HPLC谱图。
[0035] 图4:D_异谷氨酰胺-D-色氨酸质谱图。
【具体实施方式】
[0036] 本发明公开具有一种合成D-异谷氨酰胺-D-色氨酸的方法。本领域技术人员可以 借鉴本
【发明内容】
,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本 领域技术人员来说都是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。本发明的方法已经通 过较佳实例进行描述,相关人员明显不能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文内所 述方法和应用进行改动、适当变更和组合来实现和应用本发明技术。
[0037] 下面结合实施例,进一步阐述本发明。
[0038] 实施例1。
[0039] l.l:Trt-Glu-0 t Bu的合成。
[0040] 500 ml三颈瓶中加入H-D-Glu-O t Bu (10.0 g,49.2 mmol),然后抽真空、充氮 气反复三次;在氮气氛围下依次加入三氯甲烷(150 ml)、三甲基氯硅烷(25.0 ml,197 mmol)和三乙胺(61.7 ml, 443 mmol);所得混合物在室温下搅拌15分钟后,在氮气氛围下 加入氯代三苯甲基(13.7 g,49.2 mmol);所得溶液在室温下搅拌过夜后,加入甲醇(10 ml)并在室温下搅拌30分钟。将三颈瓶中的溶液倒入1000 ml分液漏斗中,用10%的磷酸 (200 ml)洗涤三次,饱和食盐水(200 ml)洗涤一次,分离得到有机相。用无水硫酸钠干燥 所得有机相30分钟。过滤除去固体后,所得滤液浓缩蒸干,得到白色固体为Trt-D-Glu-O t Bu (20.47 g,收率89.9%;? NMR (图 1,CDC13) δ7·378-7·397 (6H,m),7.180-7.216 (6H, m), 7.103-7.139 (3H, m), 3.396-3.418 (1H, t, / = 4.4 Hz), 2.425-2.485 (1H, m), 2.215-2.292 (1H, m), 1.830-1.860 (2H, t, / = 6.0 Hz), 1.144 (9H, s); HPLC 纯度:96.3%)。
[0041 ] 1.2:Trt-D-Glu(D-Trp-0 t Bu)-0 t Bu的合成。
[0042] 500 ml单口烧瓶中加入依次加入DMF (200 ml), Trt-Glu-OiBu (10.36 g, 22.4 mmol,纯度96.3%), H-D-Trp-O t Bu (5.83 g, 22.4 mmol)和HOBt (3.03 g, 22.4 mmol)。搅拌至所得溶液澄清后,加入EDCIHC1 (4.29 g, 22.4 mmol)和三乙胺(3.12 ml, 22.4 mmol)。所得溶液在室温条件下搅拌过夜后,将反应溶液倒入1000 ml水中,大量白色 沉淀析出。所得沉淀用水和乙醚洗涤后真空干燥,得到灰白色固体为Trt-D-GlU(D-Trp-0 t Bu)-0 t Bu(15.7 g,收率86.8%;HPLC纯度:85.2%)。
[0043] 1.3:H-D-Glu(D-Trp-OH)-OH粗肽的合成。
[0044] 500 ml单口烧瓶瓶中加入Trt-D-Glu(D-Trp-0 t Bu)-0 t Bu (10.0 g,12.4 mmol,纯度85.2%)、乙酸乙酯(150 ml)、乙二硫醇(1.5 ml)和H2O (0.5 ml)。搅拌至完全 溶解后,将HCl气体慢慢通入到溶液中,大量固体析出。30分钟后停止搅拌和通气,将溶液浓 缩,得到黄色油状物(HPLC纯度:72.3%)。
[0045] 1.4:D_异谷氨酰胺-D-色氨酸。
[0046]上述黄色油状物用Dowex 50WX2阳离子交换树脂纯化,上样后采用梯度洗脱,收集 并合并馏分。所得馏分冷冻干燥之后,得到白色粉末状的D-异谷氨酰胺-D-色氨酸(3.43 g, 收率83·0%)</Η 匪R (图2,CD30D)S7.54卜7.560 (1H, d, / = 7.8 Hz), 7.307-7.327 (1H, d, /=7.8 Hz), 6.987-7.095 (3H, m), 4.698-4.984 (1H, m), 3.775-3.806 (1H, t, / = 6 Hz), 3.351-3.338 (1H, m), 3.120-3.178 (1H, m), 2.397-2.463 (1H, m), 1.198-2.102 (1H, m); HPLC 纯度(图 3):99.4 %;质谱(图 4):ESI m/z, 334·2(Μ++Η, 100)。
[0047] 实施例2。
[0048] 2.1:Trt-Glu-0Me 的合成。
[0049] 500 ml三颈瓶中加入H-D-Glu-OMe (10.0 g,62.1 mmol),然后抽真空、充氮气反 复三次;在氮气氛围下依次加入三氯甲烷(200 ml)、三甲基氯硅烷(31.4 ml, 248 mmol) 和三乙胺(77.9 ml,559 mmol);所得混合物在室温下搅拌15分钟后,在氮气氛围下加入 氯代三苯甲基(17.3 g,62.1 mmol);所得溶液在室温下搅拌过夜后,加入甲醇(10 ml) 并在室温下搅拌30分钟。将三颈瓶中的溶液倒入1000 ml分液漏斗中,用10%的磷酸(200 ml)洗涤三次,饱和食盐水(200 ml)洗涤一次,分离得到有机相。用无水硫酸钠干燥所得有 机相30分钟。过滤除去固体后,所得滤液浓缩蒸干,得到的白色固体为Trt-D-Glu-OMe (22.5 g,收率:85.7%)。咕 NMR (αχη3)δ7·397-7·416 (6H,m),7.146-7.201 (6H,m), 7.103-7.121 (3H, m), 3.359-3.389 (1H, t, / = 6.0 Hz), 3.098 (3H, s), 2.441-2.484 (1H, m), 2.307-2.387 (1H, m), 1.973-2.026 (2H, m); HPLC纯度:95.4 %。
[0050] 2 · 2: Tr t-D-G Iu (D-Trp-OMe) -OMe 的合成。
[0051 ] 250 ml单口烧瓶中加入依次加入DMF (200 ml), Trt-Glu-OMe (9.43 g, 22.3 mmol,纯度95.4%), H-D-Trp-OMe (4.87g, 22.3 mmol)、H0Bt (3.01 g, 22.3 mmol)和 DMF (80.0 ml)。所得溶液经搅拌澄清后,加入EDCIHC1 (4.27 g, 22.3 mmol)和三乙胺 (3.11 ml,22.3 mmol)。所得溶液在室温条件下搅拌过夜后,将反应溶液倒入1000 ml水 中,大量白色沉淀析出。所得沉淀用水和乙醚洗涤后真空干燥,得到的白色固体为^七^-Glu(D-Trp-OMe)-OMe (12.9 g,收率:81.2%,HPLC纯度:84.8%)。
[0052] 2 · 3: H-D-GI u (D-Trp-OMe) -OMe 的合成。
[0053] 100 ml单口烧瓶中加入Trt-D-Glu(D-Trp-OMe)-OMe (6.37 g, 8.95 mmol,纯度 84.8%),乙酸乙酯(40.0 ml),H20 (0.15 ml)搅拌至完全溶解后,将HCl气体慢慢通入到溶 液中,大量固体析出。30分钟后停止搅拌和通气,将溶液浓缩后得到黄白色固体。此固体用 石油醚洗涤之后再真空干燥,得到白色固体。(3.39 g,收率:98.1%; HPLC纯度:93.6%)。
[0054] 2 · 4: H-D-GI u (D-Trp-OH) -OH 粗肽的合成。
[0055] 100 ml单口烧瓶中加入H-D-Glu(D-Trp-OMe)-OMe (3.00 g, 7.77 mmol,纯度 93.6%)和2MNa0H水溶液(20 ml),室温搅拌10分钟后完全溶解。所得溶液在室温下反应2小 时后,反应液pH值用20%磷酸水溶液调到2~3,所得溶液冷冻干燥后得到白色固体(HPLC纯 度:88.4%)。
[0056] 2.5: D-异谷氨酰胺-D-色氨酸。
[0057]上述白色固体用Dowex 50WX2阳离子交换树脂纯化,上样后采用梯度洗脱,收集并 合并馏分。所得馏分冷冻干燥之后,得到白色粉末的D-异谷氨酰胺-D-色氨酸(2.24 g,收 率:86.5 %,HPLC纯度:99.5%)。
[0058] 实施例3。
[0059] 3.1:1'忖-0-6111(0-1'印-(116)-(116的合成与2.2相同。
[0060] 3 · 2: Trt-D-Glu(D-Trp-OH)-OH 的合成。
[0061] 100 ml单口烧瓶中加入Trt-D-Glu(D-Trp-OMe)-OMe (6.37 g, 8.95 mmol,纯 度:84.8%),甲醇(40.0 ml)和2M NaOH水溶液(10.0 ml)。室温搅拌15分钟后,固体完全溶 解。所得溶液在室温下反应4小时后,反应液pH值用5%磷酸水溶液调到2~3。然后将反应溶液 浓缩,加入水(50.0 ml)。用乙酸乙酯(150.0 ml)萃取水相三次,合并乙酸乙酯相后用饱和 氯化钠洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得到黄色固体(5.01 g,收率: 80.9%,HPLC 纯度:83.2%)。
[0062] 3 · 3: H-D-G Iu (D-Trp-OH) -OH 的合成。
[0063] 100 ml单口烧瓶中加入Trt-D-Glu(D-Trp-OH)-OH (5.01 g, 7.24 mmol,纯度: 83.2%)和乙酸乙酯(60 ml)、和H2O (0.2 ml)。搅拌至完全溶解后,将HCl气体慢慢通入到 溶液中,大量固体析出。30分钟后停止搅拌和通气,将溶液浓缩,得到黄色油状物(HPLC纯 度:78·3%)。
[0064] 3.4:D_异谷氨酰胺-D-色氨酸。
[0065]上述黄色油状物用Dowex 50WX2阳离子交换树脂纯化,上样后采用梯度洗脱,收集 并合并馏分。所得馏分冷冻干燥之后,得到白色粉末的D-异谷氨酰胺-D-色氨酸(1.99 g, 收率:82 · 5%,HPLC 纯度:99 · 5%)。
[0066] 实施例4。
[0067] 4.1 :Trt-Glu-〇Bzl的合成。
[0068] 500 ml三颈瓶中加入H-D-Glu-OBzl (10.0 g,42.1 mmol),然后抽真空、充氮气 反复三次;在氮气氛围下依次加入三氯甲烷(200 ml)、三甲基氯硅烷(21.3 ml,168 mmol)和三乙胺(52.8 ml, 379 mmol);所得混合物在室温下搅拌15分钟后,在氮气氛围下 加入氯代三苯甲基(11.7 g,42.1 mmol);所得溶液在室温下搅拌过夜后,加入甲醇(10 ml)并在室温下搅拌30分钟。将三颈瓶中的溶液倒入1000 ml分液漏斗中,用10%的磷酸 (200 ml)洗涤三次,饱和食盐水(200 ml)洗涤一次,分离得到有机相。用无水硫酸钠干燥 所得有机相30分钟。过滤除去固体后,所得滤液浓缩蒸干,得到白色固体的Trt-D-Glu-OBzl (17.8 g,收率:85.4%,? NMR (αχη3)δ7·157-7·334 (7H,m),7.004-7.157 (13H,m), 4.468-4.499 (1H, ?, J = 12.4 Hz), 4.252-4.283 (1Η, ?, J = 12.4 Hz), 3.343-3.372 (1Η, t, /=5.6 Hz), 2.297-2.358 (1H, m), 2.181-2.226 (1H, m), 1.891-1.910 (2H, m); HPLC纯度:96.9 %。
[0069] 4 · 2: Tr t-G Iu (D-Trp-OBz I) -OBz I 的合成。
[0070] 250 ml单口烧瓶中加入Trt-D-Glu-OBzl (9.30 g, 18.8 mmol,纯度:96.9 %)、 H-D-Trp-OBzl (5.53g, 18.8 mmol)、H0Bt (2.54 g, 18.8 mmol)和DMF (80.0 ml);所得 溶液经搅拌澄清后,加入EDCIHC1 (3.60 g, 18.8 mmol)和三乙胺(2.62 ml, 18.8 mmol);所得溶液在室温条件下搅拌过夜后,将反应溶液倒入1000 ml水中,大量白色沉淀析 出。所得沉淀用水和乙醚洗涤后真空干燥,得到白色固体的Trt-D-Glu(D-Trp-OBzI)-OBz 1 (13.6 g,收率:84.0%,HPLC纯度:87.8%)。
[0071] 4 · 3: H-G Iu (D-Trp-OBz I) -OBz 1 的合成。
[0072] 100 ml单 口烧瓶中加入Trt-Glu(D-Trp-〇Bzl )-〇Bzl (6 · Og,6 · 97mmol,纯度: 87.8%)、乙酸乙酯(40.0 ml),,H20 (0.15 ml),搅拌至完全溶解后,将HCl气体慢慢通入到 溶液中,大量固体析出。30分钟后停止搅拌和通气,将溶液浓缩后得到黄白色固体。此固体 用石油醚洗涤之后再真空干燥,得到白色固体(4.05g,收率:94.0%,HPLC纯度:83.1%)。
[0073] 4 · 4: H-G Iu (D-Trp-OH) -OH 的合成。
[0074] 100 ml单口烧瓶中加入H-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl (2.03 g, 3.28 mmol,纯 度:83.1%)和2M NaOH水溶液(30 ml),室温搅拌10分钟后完全溶解。所得溶液在室温下反应 2小时后,反应液pH值用20%磷酸水溶液调到2~3,所得溶液冷冻干燥后得到白色固体(HPLC 纯度:78.4%)。
[0075] 4.5: D-异谷氨酰胺-D-色氨酸。
[0076]上述白色固体用Dowex 50WX2阳离子交换树脂纯化,上样后采用梯度洗脱,收集并 合并馏分。所得馏分冷冻干燥之后,得到白色粉末的D-异谷氨酰胺-D-色氨酸(0.791 g,收 率:72 · 3%,HPLC 纯度:99 · 4%)。
[0077] 实施例5。
[0078] 5 · I: H-D-GIu(D-Trp-OBz I) -OBz 1 的合成与4 · 3相同。
[0079] 5 · 2: H-D-GI u (D-Trp-OH) -OH 粗肽的合成。
[0080] 50 ml单口烧瓶中加入H-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl (2.025 g, 3.40 mmol,纯 度:83.1%)和甲醇(25.0 ml ),室温搅拌5分钟后直至完全溶解;然后向此澄清溶液中加入 200mg Pd/C,反应混合物在2个大气压的氢气氛下搅拌过夜;接着将反应体系过滤,滤液浓 缩后得到白色固体(HPLC纯度:61.5%)。
[0081] 5 · 3: D-异谷氨酰胺-D-色氨酸。
[0082]上述白色固体用Dowex 50WX2阳离子交换树脂纯化,上样后采用梯度洗脱,收集并 合并馏分。所得馏分冷冻干燥之后,得到白色粉末的D-异谷氨酰胺-D-色氨酸(0.835 g,收 率:73 · 7%,HPLC 纯度:99 · 4%)。
[0083] 实施例6。
[0084] 6 · I: Trt-D-GIu(D-Trp-OBz I) -OBz 1 的合成与4 · 2相同。
[0085] 6 · 2: H-D-GI u (D-Trp-OH) -OH 粗肽的合成。
[0086] 100 ml单口烧瓶中加入Trt-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl (6.0g, 6.97mmol,纯度: 87.8%)、甲醇(60.0 ml),搅拌至完全溶解后,向此澄清溶液中加入600mg Pd/C,反应混合 物在2个大气压的氢气氛下搅拌过夜;接着将反应体系过滤,滤液浓缩后得到白色固体 (HPLC 纯度:26.2%)。
[0087] 6.3: D-异谷氨酰胺-D-色氨酸。
[0088]上述白色固体用Dowex 50WX2阳离子交换树脂纯化,上样后采用梯度洗脱,收集并 合并馏分。所得馏分冷冻干燥之后,得到白色粉末的D-异谷氨酰胺-D-色氨酸(1.92 g,收 率:82.6%; HPLC纯度:99.5%)。
[0089] 实施例7。
[0090] 7.1:Trt-D-Glu-OH 的合成。
[0091] 500 ml三颈瓶中加入H-D-Glu-OH (10.0 g,68.0 mmol),然后抽真空、充氮气反 复三次;在氮气氛围下依次加入三氯甲烷(200 ml)、三甲基氯硅烷(34.5 ml, 272 mmol) 和三乙胺(85.3 ml,612 mmol);所得混合物在室温下搅拌5分钟后,在氮气氛围下加入氯 代三苯甲基(37.9 g,136 mmol);所得溶液在室温下搅拌过夜后,加入甲醇(20 ml)并在 室温下搅拌30分钟。将三颈瓶中的溶液倒入1000 ml分液漏斗中,用10%的磷酸(200 ml)洗 涤三次,饱和食盐水(200 ml)洗涤一次,分离得到有机相。用无水硫酸钠干燥所得有机相 30分钟。过滤除去固体后,所得滤液浓缩蒸干,得到的白色固体为Trt-D-Glu-OH (22.9 g, 收率:82.6%,1!1匪1?(〇)(:13)37.456-7.475 (6!1,111),7.250-7.339 (9!1,111),3.627-3.633(lH,t,/=5.8Hz),2.541-2.556(lH,m),2.474-2.497(lH,m),2.031-2.100 (2H, m); HPLC纯度:95.5%)。
[0092] 7 · 2: Trt-D-Glu(D-Trp-OH)-OH 的合成。
[0093] 250 ml单口烧瓶中加入Trt-D-Glu-OH (10.5 g, 25.7 mmol,纯度:95.5%)、!1-0-Trp-OH (5.25 g, 25.7 mmol)、H0Bt (3.47 g, 25.7 mmol)和 DMF (80.0 ml);所得溶液 经搅拌澄清后,加入EDCIHC1 (4.93 g, 25.7 mmol)和三乙胺(3.58 ml, 25.7 mmol);所 得溶液在室温条件下搅拌过夜后,将反应溶液倒入1000 ml水中,大量白色沉淀析出。所得 沉淀用水和乙醚洗涤后真空干燥,得到白色固体为Trt-D-Glu(D-Trp-OH)-OH和Trt-D-Glu-D-Trp-OH的混合物(14.Ig,收率:82.6%,其比例为2.32/1; HPLC纯度:86.7%)。
[0094] 7 · 3: H-D-GI u (D-Trp-OH) -OH 粗肽的合成。
[0095] 100 ml单口烧瓶中加入Trt-D-Glu(D-Trp-OH)-OH和Trt-D-Glu-D-Trp-OH的混合 物(7.05g,10.6 mmol, HPLC纯度:86.7%),然后加入乙酸乙酯(50 ml),H20 (0.15 ml)。 搅拌至完全溶解后,将HCl气体慢慢通入到溶液中,大量固体析出。30分钟后停止搅拌和通 气,将溶液浓缩,得到黄色油状物,其中包含H-D-Glu(D-Trp-OH)-OH和H-D-Glu-D-Trp-OH的 混合物(HPLC纯度:75.3%;两者比例为2.32/1)。
[0096] 7.4:D_异谷氨酰胺-D-色氨酸。
[0097]上述白色固体用Dowex 50WX2阳离子交换树脂纯化,上样后采用梯度洗脱,收集并 合并馏分。所得馏分冷冻干燥之后,得到白色粉末的D-异谷氨酰胺-D-色氨酸(1.85 g,收 率:52 · 4%,HPLC纯度:99 · 2%)。
【主权项】
1. 一种合成D-异谷氨酰胺-D-色氨酸的方法,其特征在于,包括以下步骤: a) 以H-D-Glu-〇R2(化合物I)为原料,用RSSiX1和有机碱处理后与Trt'X 2(化合物II) 反应,得到中间体Trt'-D-Glu-〇R2(化合物III); b) 在缩合条件下(缩合试剂、活化试剂和碱),化合物III与H-D-Trp-OR3(化合物IV)缩 合,得到带保护基的二肽Trt '-D-Glu(D-Trp-OR3)-OR2 (化合物V); c) 通过下述之一的方法处理化合物V后得到粗肽:1)酸解,2)氢解,3)先经酸解,然后水 解或氢解,4)先经水解,然后酸解; d) 步骤c)获得的粗妝经纯化后得到H-D-iGlu-D-Trp-〇H; 其中,R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基、2'-苯基异丙 基、2-氯三苯甲基、三苯甲基、C5~C10烷基、C3~C10环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代 苄基;三个R1基团各自独立地为C1~C10烷基、C3~C10环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取 代苄基;X 1为?、(:1、8^1、^30~或三氟甲磺酸酯基;1^为三苯基甲基或苯环上带有取代 基的三苯基甲基;X 2为卩、(:1』广1、^50~或三氟甲磺酸酯基;妒为氢、甲基、乙基、丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基、2'-苯基异丙基、2-氯三苯甲基、三苯甲基、C5~C10烷 基、C3~C10环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。2. 根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤a)所用有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、 三乙胺、N-甲基吗啡啉和1,8_二氮杂双环(5.4.0)^-7-烯(DBU)中的一种或多种。3. 根据权利要求1至2任意一项所述方法,其特征在于,所述苯环上带有取代基的三苯 甲基,其取代基可以是H,0H,SH,NH 2;可以是?、(:1、8广1、0~30~和三氟甲磺酸酯基;可以是(:1 ~C10烷基、C3~C10环烷基、苯基和取代苯基;可以是C1~C10烷氧基、C3~C10环烷氧基、苯 基和取代苯基氧基;可以是C1~C10烷氨基、C3~C10环烷氨基、苯基和取代苯基氨基;所述 苯环上带有的取代基可以是上述取代基中的一种或多种的组合;这些取代基可以在同一个 苯环上或者不同苯环上。4. 根据权利要求1至3任意一项所述方法,其特征在于,合成中间体Trt ' -D-Glu-OR2 (化 合物III)的反应中使用的溶剂可以在单一溶剂中进行,也可在由多种溶剂组成的混合溶 剂中进行。5. 根据权利要求4所述方法,其特征在于,合成中间体Trt'-D-Glu-OR2(化合物III)的 反应中使用的溶剂为:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯乙烷、1,2_二氯乙烷、氯丙烷、戊烷 和取代戊烷、己烷和取代己烷,环己烷和取代环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤 代苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、甲基叔丁基醚、烷基苯基醚、四氢呋喃、四氢 吡喃、1,4_二氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷基酯、丙酸烷基酯、丁酸烷基酯、苯甲酸烷基酯、硝 基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁腈、苯乙腈、N,N'_二甲基甲酰胺、N,N'_二甲基 乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫醚、乙硫醚、噻吩、二甲亚砜、二甲砜、丙酮、丁酮和 戊酮;反应可以在单一溶剂中进行,也可在由上述多种溶剂组成的混合溶剂中进行。6. 根据权利要求1至5任意一项所述方法,其特征在于,所述方法中缩合试剂为N,N-二 异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐(EDCI.HCl)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'_四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) / 有机碱、0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU) /有机碱、苯并三氮唑-1-基氧基三(二 甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐(Β0Ρ) /有机碱、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 (PyBOP) /有机碱和0-苯并三氮唑-N,N,N',N'_四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)/有机碱中的一 种或多种;缩合试剂中的有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啡啉中的一种或 多种。7. 根据权利要求1至6任意一项所述方法,其特征在于,所述活化试剂为N-羟基琥珀酰 亚胺(HOSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、3-羟基-1,2,3-苯 并三嗪-4(3H)_酮(HODhBt)或N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(!10他)中的一种或多 种。8. 根据权利要求1至7任意一项所述方法,其特征在于,缩合反应在溶剂中进行,所用溶 剂可以是单一溶剂,也可以是多种溶剂组成的混合溶剂。9. 根据权利要求8所述方法,其特征在于,所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、 氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯丙烷、戊烷和取代戊烷、己烷和取代己烷,环己烷和取代环己烷、 正庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、甲基叔 丁基醚、烷基苯基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4_二氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷基酯、丙酸烷 基酯、丁酸烷基酯、苯甲酸烷基酯、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁腈、苯乙 腈、N,N'_二甲基甲酰胺、N,N'_二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫醚、乙硫醚、 噻吩、二甲亚砜、二甲砜、丙酮、丁酮、戊酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇;反应可以在 单一溶剂中进行,也可在由上述多种溶剂组成的混合溶剂中进行。10. 根据权利要求1至9任意一项所述方法,其特征在于,缩合反应所用的碱为选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂双环(5.4.0)^-7-烯(DBU)、碳酸钠、 碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种或多种。11. 根据权利要求1至10任意一项所述方法,其特征在于,所述方法中酸解使用的酸解 液为以下成分组成的混合溶液:a)选自甲酸、乙酸、三氟乙酸,三氟甲磺酸或卤化氢中的一 种或多种化合物;b)选自苯甲硫醚、苯甲醚、乙二硫醇、三异丙基硅烷、苯酚、吲哚中的一种 或几种化合物;和c)选自一种或极性溶剂组成的混合溶剂。12. 根据权利要求11所述方法,其特征在于,所述卤化氢为氟化氢、氯化氢、溴化氢、或 碘化氢;所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯乙烷、1,2_二氯乙烷、氯丙烷、戊烷和 取代戊烷、己烷和取代己烷,环己烷和取代环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代 苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、甲基叔丁基醚、烷基苯基醚、四氢呋喃、四氢吡 喃、1,4_二氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷基酯、丙酸烷基酯、丁酸烷基酯、苯甲酸烷基酯、硝基 甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁腈、苯乙腈、N,N'_二甲基甲酰胺、N,N'_二甲基乙 酰胺、N甲基吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫醚、乙硫醚、噻吩、二甲亚砜、二甲砜、丙酮、丁酮、戊 酮、水、甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸。13. 根据权利要求1至12任意一项所述方法,其特征在于,所述方法中氢解在20~100°C, 氢气压为2~5大气压,催化剂的作用下进行;也可在环己烯、甲酸、甲酸铵或四氢化萘的一种 或几种试剂和催化剂的作用下进行。14. 根据权利要求13所述方法,其特征在于,所述催化剂为Pd/C、Pd/BaS〇4、PdCl2、Pd (0H)2、Raney Ni、Pt、Pt/C、Pt02、(Ph3P)3 · RhCl、(Ph3P)3 · RuCh中的一种或几种。15. 根据权利要求1至14任意一项所述方法,其特征在于,所述方法中水解使用的水解 液为以下成分组成的混合溶液:a)选自NaOH、KOH、LiOH、CsOH、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十 一-7-烯(DBU)、K2C03、Cs2C03中的一种或几种,b)水,和c)选自极性溶剂中的一种或几种组 成的混合溶剂。16. 根据权利要求15所述方法,所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯乙烷、1, 2-二氯乙烷、氯丙烷、戊烷和取代戊烷、己烷和取代己烷,环己烷和取代环己烷、正庚烷、甲 苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、甲基叔丁基醚、烷 基苯基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4_二氧六环、甲酸烷基酯、乙酸烷基酯、丙酸烷基酯、丁酸 烷基酯、苯甲酸烷基酯、硝基甲烧、硝基乙烧、硝基丙烷、乙臆、丙臆、丁臆、苯乙臆、N,N ' - _. 甲基甲酰胺、N,N'_二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、苯甲酰胺、甲硫醚、乙硫醚、噻吩、二甲亚 砜、二甲砜、丙酮、丁酮和戊酮。17. 根据权利要求1至16任意一项所述方法,其特征在于,所述方法中纯化采用离子色 谱,C18或C8高效液相反相色谱,或者由H 20、乙腈、甲酸、磷酸、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中 的一种或几种溶剂组成的混合溶剂重结晶来进行。18. -种多肽中间体,其化学式为Trt'-D-Glu-OR2(化合物III),其中,R 2为氢、甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基、2'-苯基异丙基、2-氯三苯甲基、三苯甲 基、C5~C10烷基、C3~C10环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基;Trt'为三苯基甲基或 苯环上带有取代基的三苯基甲基。19. 根据权利要求18所述的中间体,其特征在于,所述苯环上带有的取代基可以是H, 0!1,3!1,順2;可以是?、(:1、8匕1、^30~和三氟甲磺酸酯基 ;可以是(:1~(:10烷基工3~(:10环 烷基、苯基和取代苯基;可以是C1~C10烷氧基、C3~C10环烷氧基、苯基和取代苯基氧基;可 以是C1~C10烷氨基、C3~C10环烷氨基、苯基和取代苯基氨基;所述苯环上带有的取代基可 以是上述取代基中的一种或几种的组合;这些取代基可以在同一个苯环上或者不同苯环 上。
【文档编号】C07D209/20GK106008307SQ201610283054
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】李湘, 徐琪, 魏忠勇
【申请人】中肽生化有限公司
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