一种手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种手性3?羟基?α?氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，包括：向反应溶剂中加入3?羟基氧化吲哚、N?叔丁氧羰基取代醛亚胺前体底物和手性双功能硫脲催化剂，再加入饱和的无机碱水溶液，在惰性气体保护和一定温度下反应相应时间，反应完成经后处理得到纯品，制备方法如下：制备方法以3-羟基氧化吲哚与N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体为基本原料，通过不对称有机催化的方法一步制备结构新颖的手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物，具有操作简便、后处理简单、产率和立体选择性高的特点。
【专利说明】
一种手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化 合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 构建结构多样化的手性有机分子一直是药物化学家努力研究的目标，因为这对于 新型先导药物的发现具有潜在的应用价值。手性二取代3-羟基氧化吲哚作为重要的药效团 广泛存在于天然产物与药物活性分子中。近些年，合成化学家已经发展了多种用于合成手 性二取代3-羟基氧化吲哚类化合物的方法，包括亲核试剂对靛红的不对称加成反应，3-单 取代氧化吲哚的不对称羟基化反应等。
[0003] 然而，现有技术仍存在两个方面的问题：（1)虽然3-羟基氧化吲哚作为亲核试剂与 亲电试剂的不对称反应可以有效构建手性二取代3-羟基氧化吲哚类化合物，可是其反应类 型仍然有限，而且3-羟基氧化吲哚与N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体的不对称Mannich反应 制备手性新型3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的方法还未见报道;（2)现有技术获得的手 性二取代3-羟基氧化吲哚类化合物的结构多样性仍有待拓展。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种以手性双功能硫脲催化3-羟基氧化吲哚和N-叔丁氧 羰基取代醛亚胺前体的不对称Mannich反应，高产率、高立体选择性合成新结构的手性3-羟 基-α_氨基氧化吲哚类化合物的方法。
[0005] 本方案中的一种手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其中，3-羟 基-α-氨基氧化吲哚类化合物的通式为，
[0006]
[0007] 式中：R1 各自独立地选自 5-Me、5-F、5-0Me、5-C1、5-Br 或 7-F;
[0008] R2各自独立地选自Me、Et、Ph或Bn;
[0009] R各自独立地选自烷基或芳基；
[0010] 包括如下步骤制备:将3-羟基氧化吲哚、N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体作为底物， 将手性双功能硫脲催化剂、饱和无机碱水溶液依次加入到有机溶剂中，在惰性气体保护下， 反应完毕后经后处理得到手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚化合物，合成路线如下所示：
[0011]
[0012] Mannich反应为含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一 个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Manni ch碱。
[0013] 烷基为Bn或环己基，芳基为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基或杂环芳基。
[0014] 本发明的有益效果:本发明以手性双功能硫脲作为催化剂，通过3-羟基氧化吲哚 与N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体的不对称Mannich反应，制备结构新颖的手性二取代3-羟 基氧化吲哚类化合物，不仅是对3-羟基氧化吲哚参与不对称反应的重要补充，而且具有产 率高、立体选择性高、操作简单、易纯化等优点。
[0015] 优选的，所述手性双功能硫脲催化剂选自如下化合物中的一种：
采用手性双功能硫脲催化剂独特的双活化作用，首先催化剂的叔胺部分从3-羟基氧化 吲哚的C3位得到质子，以烯醇的形式活化3-羟基氧化吲哚；同时，硫脲部分以双氢键的形式 活化亚胺，在这种特定的手性环境下，烯醇式的3-羟基氧化吲哚选择性对亚胺进行加成，得 到手性的3-羟基-α-氨基氧化吲哚化合物，其催化模式如下：
[0016]
[0017]优选的，所述有机溶剂为甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、 1，2-二氯乙烷、I，I，1 -三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或1，4-二 氧六环。
[0018] 优选的，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
[0019] 优选的，所述反应温度为0~40°C，反应时间为12~24h。
[0020] 优选的，所述处理方法为柱层析或者重结晶。
[0021]优选的，所述惰性气体为氮气或氩气。选择氮气或氩气是为了防止3-羟基氧化吲 哚的部分氧化，其作为惰性保护气体最常用，价格经济。
【附图说明】
[0022]图1为本发明手性化合物3a的1H NMR谱图；
[0023] 图2为本发明手性化合物3a的13C NMR谱图；
[0024]图3为本发明消旋化合物3a的HPLC谱图；
[0025]图4为本发明手性化合物3a的HPLC谱图；
[0026] 图5为本发明手性化合物3b的1H NMR谱图；
[0027] 图6为本发明手性化合物3b的13C NMR谱图；
[0028]图7为本发明消旋化合物3b的HPLC谱图；
[0029]图8为本发明手性化合物3b的HPLC谱图；
[0030] 图9为本发明手性化合物3c的1H NMR谱图；
[0031] 图10为本发明手性化合物3c的13C NMR谱图；
[0032]图11为本发明消旋化合物3c的HPLC谱图；
[0033]图12为本发明手性化合物3c的HPLC谱图。
【具体实施方式】
[0034]下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细的说明：
[0035]本发明一种手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，合成3a~k的化合 物，
[0036] 化学式如下：
[0037；
[0038]制备方法的具体步骤如下：
[0039] 1、合成代表性化合物3a的操作步骤：
[0040]
[0041 ] 称取3-羟基氧化吲哚1&(16.311^，0.1111 111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2& (41.7mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3a。
[0042] 其他条件下的合成代表性化合物3a的步骤与结果：
[0043]
[0044] 称取3-羟基氧化吲哚la( 16.3mg，0. lmmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2a (41.711^，0.12_31)和〇31:(5.411^，0.01_31)于反应瓶中，并依次加入21111^1，1，1-三氯乙烧 和0.1 mL饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应24小时。反应完毕后直接经柱层析分 离得到化合物3a(yield 58% ;87:13dr，55%ee) 〇
[0045] 化合物3a的表征数据：Colourless oil;yield 75% ; 91: 9dr，84%ee ; [a]D25 = + 9.0(c 1.00,CHCI3) ； the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min，A = 254nm，major diastereomer: tmin〇r = 22 ·6min，tmaj〇r = SOjminh1H NMR(400MHz ,CDCl3) :S(major diastereomer)1.42(s，9H)，2.87(s，3H) ,4.10-4.12(m,lH) ,5.25(d ,J = 9.4Hz,lH) ,6.45(d ,J = 7.5Hz , 1H), 6.52(d ,J = 9.3Hz , 1H) ,6.90 (d，J = 6.1Hz，2H)，7.02-7.12(m，4H)，7.17-7.20(m，lH)，7.52(d，J = 6.7Hz，lH) ;13C 匪R (100MHz,CDCl3): δ(major diastereomer)25.8,28.5,61.2,77.3,80.4,108.3,123.3, 124.4,127.4,127.6,127.7,128.0,130.I,136.I,143.3,156.I，176.6;HRMS(ESI-T0F) calccLfor C2iH24N2Na〇4[M+Na]+391 · 1628;found:391 · 1620。
[0046] 2、合成代表性化合物3b的操作步骤：
[0047]
[0048] 称取3-羟基氧化吲哚lb(23.9mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2a (41.7mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3b。
[0049] 化合物3b的表征数据:Light yellow solid;yield 91% ;90: IOdr,87%ee; [α]〇25 = -9.5(c 1.00,CHCI3) ；mp 101.7-103.2°C ；the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane=10/90,flow rate 0.8mL/min，A=254nm,major diastereomer: tmin〇r = 32 ·6min，tmaj〇r = 51 · 9min); 1H NMR(400MHz，CDCI3): 3(major diastereomer) I · 45 (s,9H),4.23-4.25(m,lH),4.45(d J= 15.9Hz, 1H) ,4.84(d J= 16.2Hz , 1H), 5.39(d J = 9.8Hz,lH),6.34(d ,J = 6.2Hz,lH),6.60(d ,J = 9.6Hz,lH),6.74(d ,J = 6.2Hz,2H),6.97(d, J = 7. lHz,2H) ,7.03-7.10(m,4H) ,7.12-7.20(m,4H)，7.56(d，J = 5.4Hz, 1H) ;13C 匪R (100MHz,CDCl3): δ(major diastereomer)28.5,43.7,60.6,77.0,80.5,109.7,123.4, 124.6,126.9,127.5,127.7,128.1,128.2,128.5,128.7,130.2,134.7,136.0,142.9， 156 · I，176 · 8;HRMS(ESI-TOF)calcd· for C27H28N2Na〇4[M+Na]+467 · 1941;found:467 · 1925。
[0050] 3、合成代表性化合物3c的操作步骤：
[0051]
[0052] 称取3-羟基氧化吲哚卟（23.91^，0.1111111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2匕 (43.4mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3c。
[0053] 化合物3c的表征数据：Light yellow oil ;yield 90% ;90 : IOdr，87%ee; [α]〇25 = -〇.6(c 1.00,CHCI3) ； the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-Pr0H/ hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min,A = 254nm，majo;r diastereome;r:tmin〇r = 23.3min， tmaj〇r = 33·4min); 1H MWR(400MHz，CDCI3): 3(major diastereomer)1.46(s，9H)，2.11(s， 3H),4.22(s,lH) ,4,43(d J= 16. OHz, 1H) ,4.88(d J= 16,0Hz, 1H), 5.37(d ,J = 9.7Hz , 1H), 6.32(d ,J = 5.8Hz,lH),6.57(d ,J = 9.6Hz,lH),6.70(d ,J = 6.2Hz,2H),6.76-6.79(m,2H), 6.92-7.00(m，2H) ,7.05-7.09(m，2H) ,7.13-7.19(m，3H) ,7.57((1, J = 4.6Hz，lH) ;13C NMR (IOOMHz,CDCl3): δ(major diastereomer)21.4,28.5,43.7,60.5,77.1,80.5,109.8, 123.3,124.6,124.8,126.7,127.5,127.9,128.1,128.4,128.5,128.7,130.1,134.7, 135.9.137.7.143.0. 156.1.176.8；HRMS(ESI-T0F)calcd.for HRMS(ESI-TOF)calcd.for C28H3〇N2Na〇4[M+Na]+481 · 2098; found: 481 · 2082 〇
[0054] 4、合成代表性化合物3d的操作步骤：
[0055]
[0056] 称取3-羟基氧化吲哚lb(23.9mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2c (43.4mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3d。
[0057] 化合物3d的表征数据：Colourless oil;yield 78% ; 91: 9dr，88%ee ; [a]D25 = -0.5(c 1.00,CHCI3) ； the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min，A = 254nm，major diastereomer: tmin〇r = 23 ·3min，tmaj〇r = 33·3min); 1H NMR(400MHz，CDCl3): δ(major diastereomer) I·46(s，9H)，2·11 (s，3H)，4·06 (s，lH)，4.44(d，J=16.0Hz，lH)，4.87(d，J=16.0Hz，lH)，5.34(d，J = 9.9Hz，lH)，6.32(d，J =4.6Hz，lH)，6.54(d，J=10.OHz，1H),6.61-6.77(m，4H),6.92-7.00(m，2H),7.08-7.21(m， 5H)，7.57(s，1H); 13C NMR(100MHz,CDCl3) :S(major diastereomer)21.4,28.5,43.7,60.6， 77.1.80.5.109.8.123.3.124.6.124.8.126.7.127.5.128.0. 128.4.128.5.128.7.130.2， 134.7,135.8,137.7,143.1,156.1,176.9；HRMS(ESI-T0F)calcd.for C28H30N2NaO4[M+Na] + 481.2098；found :481.2083〇
[0058] 5、合成代表性化合物3e的操作步骤：
[0059]
[0060] 称取3-羟基氧化吲哚卟（23.91^，0.1111 111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2(1 (45.3mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3e。
[0061] 化合物3e的表征数据：Light yellow solid;yield 74% ;82:18dr，88%ee; [α]〇25 = -〇.5(c 1.00,CHCI3) ；mp 116.9-118.4°C ；the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane=10/90,flow rate 0.8mL/min，A=254nm,major diastereomer: tmin〇r = 44· 3min，tmaj〇r = 78 · lmin); 1H NMR(400MHz，CDCI3): 3(major diastereomer) I · 45 (s,9H),3.70(s,3H) ,4.08(s , 1H), 4.44(d J = 16 . OHz , 1H) ,4.89(d J= 16. OHz , 1H), 5.32 (d,J = 9.8Hz,lH) ,6.36(d,J = 6.7Hz,lH),6.51(d,J = 9.9Hz,lH),6.57(d,J = 8.2Hz,2H), 6.72-6.76(m,2H) ,6.86(d ,J = 7.8Hz , 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.13-7.20(m, 3H), 7.55(d J =6 · 4Hz，1H); 13C 匪R( 100MHz，CDCl3): δ(ma jor diastereomer)28 · 5，43 · 7，55 · 2，60 · 0， 77.0. 80.5.109.8.113.5.123.4.124.5.126.7.126.9.127.6.128.0.128.7.128.8.129.4， 130.2.134.7.143.1.156.1.159.0. 176.9；HRMS(ESI-T0F)calcd.for C28H30N2NaO5[M+Na] + 497.2047；found:497.2042.Anal caled.for C28H30N2O5:C,70.87；H,6.37；N,5.90；found: C,69.56；H,6.37；N,5.91〇
[0062] 6、合成代表性化合物3f的操作步骤：
[0063]
[0064] 祢取3-羟基氧化咄哚113(23.911^，0.1111111〇1)，.叔」氧羰基取代醛业肢前体26 (48.9mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3f。
[0065] 化合物3f的表征数据：化合物3f :Light yellow solid;yield 72% ;84:16dr， 92%ee； [α]〇25 = -13. l(c 1.00 ,CHCls) ；mp 123.4-124.9°C ； the ee was determined by HPLC(Chiralpak IA3,i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0·8mL/min，λ = 254nm，major diastereomer:tm inor =52·6min，tm a j or 28.5min)!1H 匪R(400MHz，CDC13):S(major diastereomer) 1.45(s,9H),3.43(s,3H),3.78(s,3H),4.12(s,1H),4.42(d,J=16.OHz, lH),4.86(d ,J = 16.0Hz,lH),5.32(d ,J = 9.7Hz,lH),6.28(s,lH),6.35-6.42(m,lH),6.49-6.60(m，3H)，6.69(d，J = 6.4Hz，2H) ,7.10-7.17(m，5H)，7.59(d，J = 3.9Hz，lH) ;13C 匪R (100MHz,CDCI3): δ (major diastereomer)28.5,43.7,55.6,55.7,60.2,77.0,80.5,109.9, 110.5,111.2,119.2,123.2,124.5,126.6,126.7,127.6,128.3,128.7,130.2,134.4， 143.2.148.0. 148.4.156.1，176.9;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C29H32N2Na〇6[M+Na]+ 527.2153；found:527.2155〇
[0066] 7、合成代表性化合物3g的操作步骤：
[0067]
[0068] 称取3-羟基氧化吲哚卟（23.91^，0.1111 111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2€ (45.8mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3g。
[0069] 化合物3g的表征数据：Colourless oil ;yield 77% ;82:18dr，80%ee; [a]D25 = -13.1(c 1.00,CHCl3) ；the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min,A = 254nm,major diastereomer: tmin〇r = 26 ·5min,tmaj〇r = 45·6min); 1H NMR(400MHz，CDCl3): 3(major diastereomer)I·44(s，9H),4·06(s，1H),4.42 (d J= 15.9Hz, 1H) ,4.91 (d J= 16.4Hz, 1H) ,5.34(d,J = 9.3Hz,lH) ,6.42(d,J = 7.2Hz, 1H) ,6.60(s,lH) ,6.74(s,2H) ,6.87(d ,J = 7.4Hz , 2H), 6.99(d ,J = 7.2Hz , 2H), 7.09-7.15 (m，2H) ,7.20-7.23(m，3H) ,7.55((1, J = 6.3Hz，lH) ;13C NMR(100MHz, CDCl3): δ (major diastereomer)28.5,43.8,60.0,76.7,80.7,109.9,123.6,124.6,126.7,126.9,127.7, 128.3.128.8.129.1.130.5.133.7.134.6.134.7.143.0. 155.9.176.6;HRMS(ESI-T0F) calcd.for C27H27ClN2Na〇4[M+Na]+501 · 1552;found:501 · 1541。
[0070] 8、合成代表性化合物3h的操作步骤：
[0071]
[0072] 称取3-羟基氧化吲哚卟（23.91^，0.1111 111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亚胺前体28 (51.2mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3h。
[0073] 化合物3h的表征数据：Light yellow solid;yield 69% ;83:17dr，78%ee; [α]〇25 = -〇.6(c 1.00,CHCI3) ；mp 123.5-125.1°C ；the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane=10/90,flow rate 0.8mL/min，A=254nm,major diastereomer: tmin〇r = 29 ·Omin，tmaj〇r = 55 · 6min); 1H NMR(400MHz，CDCI3): 3(major diastereomer) I · 44 (s,9H),4.14(s,lH),4.41(d J= 15.9Hz, 1H), 4.91 (d J= 16.2Hz, 1H) ,5.33(d,J = 9.6Hz, 1H) ,6.42(d ,J = 7.4Hz,lH),6.60(d ,J = 9.2Hz,lH) ,6.74(s,2H) ,6.82(d ,J = 7.6Hz ,2H), 7.08-7.15(m，4H)，7.21-7.26(m，3H)，7.55(d，J = 6.7Hz，lH);13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ (major diastereomer)28.5,43.9,60.1,76.6,80.7,109.9,121.9,123.5,124.6,126.9, 127.6,127.7,128.8,129.4,130.5,131.2,134.6,135.3,143.0,155.9,176.6；HRMS(ESI-TOF)caled· for C27H27BrN2Na〇4[M+Na]+545 · 1046;found: 545 · 1030。
[0074] 9、合成代表性化合物3 i的操作步骤：
[0075]
[0076] S 前体 2h (42.4mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3i。
[0077] 化合物3i的表征数据：White solid;yield 84% ;90: IOdr，85%ee; [a]D25 = -〇 · 5 (c 1.00,CHCI3) ；mp 114.1-115.6°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak IC3, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm,major diastereomer:tminor = 61.5min, tmajor SCUmin);1!! NMR(400MHz，CDCl3):3(major diastereomer)1.48(s，9H), 4. ll(s,lH) ,4.45(d,J=15.8Hz,lH) ,4.97(d,J=16.2Hz,lH) ,5.64(d,J = 9.2Hz,lH), 6.49-6.55(m,3H) ,6.76(s ,3H),7.04(s, 1H),7.10-7.12(m, 1H),7.19(s,4H),7.51 (d J = 6·3Hz，1H); 13C NMR(100MHz，CDCl3): δ(major diastereomer)28·5，43·8，56·8，76·4，80·8, 109.9,123.6,124.6,125.I,125.7,126.6,126.8,127.5,127.7,128.8,130.6,134.7， 139.8.143.7.156.0. 176.5;HRMS(ESI-T0F)calcd· for C25H26N2Na〇4S[M+Na]+473· 1505; found:473.1508。
[0078] 10、合成代表性化合物3j的操作步骤：
[0079]
[0080] 称取3-羟基氧化吲哚1〇(26.911^，0.1111111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2 & (41.7mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3j。
[0081] 化合物3j的表征数据：Light yellow solid;yield 89% ;91:9dr，86%ee; [α]〇25 = -48.2(c I . 00 , CHCI3) ；mp 116.5-117.8 °C ； the ee was determined by HPLC (Chiralpak AD-H, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0 · 8mL/min , λ = 254nm ,ma jor diastereomer:tm inor - 41.8min,tmaj〇r = 37. lmin) !1H NMR(400MHz ,CDCl3) : δ (major diastereomer) 1.45(s,9H),3.75(s,3H),4.11(s,lH),4.42(d,J=16. OHz ,lH),4.81(d,J = 16.2Hz,lH),5.37(d ,J=10.0Hz,lH),6.23(d ,J = 8.5Hz,lH),6.57-6.63(m,2H),6.71(d J = 6.8Hz,2H) ,6.99(d,J = 7.4Hz,2H) ,7.06-7.09(m,2H) ,7.14-7.19(m,5H) ；13C NMR (100MHz,CDCl3): δ (major diastereomer)28.5,43.8,55.9,60.6,77.3,80.6,110.5, 111.0. 115.4.126.7.126.9.127.5.127.7.127.8.128.1.128.7.134.8.136.0.136.2， 156.1,156.5,176.6； HRMS(ESI-T0F)calcd. for C28H30N2NaO5[M+Na]+497.2047 ； found: 497.2037。
[0082] 11、合成代表性化合物3k的操作步骤：
[0083]
[0084] 称取3-羟基氧化吲哚ld(25.7mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体2a (41.7mg，0.12mmol)和Cat(4. lmg，0.01mmol)于反应瓶中，并依次加入2mL二氯甲烧和0· ImL 饱和碳酸钠水溶液，在氮气保护和25°C下反应12小时。反应完毕后直接经柱层析分离得到 化合物3k。
[0085] 化合物3k的表征数据：Light yellow oil ;yield 37% ;88:12dr，90%ee; [a]D25 = + l.l(c 1.00,CHCl3) ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak IA3,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min,A = 254nm,major diastereomer: tmin〇r= 16 · 2min,tmaj〇r = Hjminh1H NMR(400MHz ,CDCl3) :S(major diastereomer) 1.44(s，9H) ,4.21 (s，lH) ,4.73 (d,J=15.5Hz,lH) ,4.81(d,J=16. ΙΗζ,ΙΗ) ,5.32(d,J = 9.9Hz,lH) ,6.51(d,J = 9.8Hz, lH),6.91(d,J=8.1Hz,4H),6.99-7.06(m,3H),7.10-7.14(m,2H),7.19-7.23(m,3H),7.37 (d，J = 7.2Hz，lH) ;13C 匪R(100MHz ,CDCl3) :S(major diastereomer)28.5,45.4,60.7, 77.0,80.7,118.4(d J= 19.5Hz, 1C) ,120.6,124.2,126.8,127.2,127.5,127.6,128.0, 128.1,128.2,128.6,128.9,130.9(d ,J = 2.9Hz,lC),135.5,136.0,147.3(d ,J = 244.2Hz, 1C)，156 · I，176 · 5 ;HRMS(ESI-T0F)calcd · for C27H27FN2Na〇4[M+Na]+485 · 1847 ; found: 485.1855。
[0086] 抽取化合物3a、3b、3c进行谱图分析，NMR与HPLC谱图如图I~图12所示。
[0087] 以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作 过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以 作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的 效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的 【具体实施方式】等记载可以用于解释权利要求的内容。
【主权项】
1. 一种手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其中，手性3-羟基-α-氨基 氧化吲哚类化合物的通式为，式中：R1 各自独立地选自 5-Me、5-F、5-OMe、5-C1、5-Br 或 7-F; R2各自独立地选自Me、Et、Ph或Bn; R各自独立地选自烷基或芳基； 其特征在于，包括如下步骤制备:将3-羟基氧化吲哚、N-叔丁氧羰基取代醛亚胺前体作 为底物，将手性双功能硫脲催化剂、饱和无机碱水溶液依次加入到有机溶剂中，在惰性气体 保护下，反应完毕后经后处理得到手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚化合物，合成路线如下所 示：2. 根据权利要求1所述的手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在 于:所述手性双功能硫脲催化剂选自如下化合物中的一种：3. 根据权利要求2所述的手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在 于:所述有机溶剂为甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、 1，1，1_三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或1，4_二氧六环。4. 根据权利要求3所述的手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在 于:所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。5. 根据权利要求4所述的手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在 于:所述反应温度为O~40°C，反应时间为12~24h。6. 根据权利要求5所述的手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在 于:所述处理方法为柱层析或者重结晶。7. 根据权利要求6所述的手性3-羟基-α-氨基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在 于:所述惰性气体为氮气或氩气。
【文档编号】C07D409/06GK106008310SQ201610402309
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】崔宝东, 单静, 陈永正, 韩文勇
【申请人】遵义医学院