一种降糖药物米格列奈钙的制备方法
【专利摘要】一种降糖药物米格列奈钙的制备方法，?5℃~10℃下，将30?60g 2?苯亚甲基?3?（顺式全氢异吲哚基?2?羰基）丙酸溶于200?500毫升反应溶剂中，加入2?5gS构型氨基醇催化剂，8?15g硼氢化物，15?25g三甲基氯硅烷，搅拌反应4?8小时后，减压蒸去溶剂，加入水400?600毫升，盐酸4?6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于400?600mL质量浓度75%?95%的乙醇中，加入3?5g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入8?12g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。本方法生产工艺简单，节能环保，大幅提高了总收率，显著降低了生产成本，易于工业化生产，是治疗糖尿病药物上的创新，经济和社会效益巨大。
【专利说明】
一种降糖药物米格列奈钙的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药领域，特别是一种降糖药物米格列奈钙的制备方法。
【背景技术】
[0002]米格列奈钙(Mitiglinide Calcium)化学名双[(2S)_2_苄基_3_(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸]-钙二水合物，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效更快，作用更强，半衰期更短，因而副作用小，能在有效降低餐后血糖的同时避免持续降糖引发的血糖过低，单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的Π型糖尿病的降糖药物。
[0003]米格列奈钙的合成方法主要有三类:第一类是制备出消旋的2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸，然后通过拆分得到S构型产物(B)，再成钙盐[US5202335];第二类是通过拆分的方法首先制备出中间体S-苄基丁二酸，然后再与全氢异吲哚缩得到(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸(B)，再转化成钙盐[W09832736，W09832727,Chem Pharm Bull 1997,45:1518_20，CN102898348];第三类则首先制备出2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸后(A)，通过采用铑等贵金属与手性膦配体络合的催化剂进行不对称催化氢化得到S构型的(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸(B)，然后成钙盐[W0990143, CN101346352]。
[0004]上述三种方法中，第一种方法制备出的产物2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸是消旋体，其中一半无效的R构型对映异构体需要通过拆分除去，造成巨大的浪费和污染，使得收率降低，成本很高，因而没有应用于工业生产;第二种方法虽然提前对消旋的中间体苄基丁二酸进行拆分，得到S-苄基丁二酸之后再进行后续反应，减少了后续步骤中试剂的损耗，但仍然要舍弃一半的苄基丁二酸原料，同时耗费化学计量的拆分剂，物耗较大，是造成米格列奈成本较高的主要原因；第三种方法虽然能够高效的将A通过不对称催化氢化的方法转化为B，但所用的铑催化剂和手性膦配体价格非常昂贵，来源非常有限，而且难以回收，因而无法用于大规模生产制造。对降糖药物米格列奈钙的制备方法的改革势在必行。
【发明内容】
[0005]针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种降糖药物米格列奈钙的制备方法，可有效解决制备过程中R构型异构体的产生，克服了目前米格列奈生产中需要通过拆分舍弃异构体，造成原料浪费，使用贵金属催化剂，生产成本高的问题。
[0006]本发明的技术方案为:一种降糖药物米格列奈钙的制备方法，-5°C ~10 °C下，将30-60g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200-500毫升反应溶剂中，加入2-5gS构型氨基醇催化剂(I)，8-15g硼氢化物，15-25g三甲基氯硅烷，搅拌反应4-8小时后，减压蒸去溶剂，加入水400-600毫升，盐酸4-6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于400-600mL质量浓度75%-95%的乙醇中，加入3_5g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入8-12g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙；
所述的S构型氨基醇催化剂(I)为(S)-二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(3-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(2-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (2-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇和(S)-二 (4-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇中的一种;所述的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种;所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。
[0007]本发明制备的米格列奈钙在糖尿病治疗用药中的应用。
[0008]本发明在S构型氨基醇不对称催化剂(I)的存在下，使用硼氢化物(钠盐或钾盐)、三甲基氯硅烷组合对2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸进行不对称还原反应，然后成盐。
[0009]制得米格列奈钙，式中I表示S构型氨基醇不对称催化剂，R表示苯基或取代苯基包括2_甲基苯基、4_甲基苯基、3-甲基苯基、2_氣苯基、4_氣苯基、2-甲氧基苯基、4_甲氧基苯基。
[0010]本发明生产工艺简单，节能环保，大幅提高了总收率，显著降低了生产成本，易于工业化生产，是治疗糖尿病药物上的创新，经济和社会效益巨大。
【具体实施方式】
[0011 ]以下结合实施例对本发明的【具体实施方式】作详细说明。
[0012]本发明在具体实施中，是由以下实施例实现。
[0013]实施例1
本发明降糖药物米格列奈钙的制备方法:0°c下，将31.3g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于400毫升四氢呋喃中，加入2.Sg(S)-二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇，10.Sg硼氢化钾，21g三甲基氯硅烷，搅拌反应6小时后，减压蒸去溶剂，加入水500毫升，盐酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于500mL质量浓度75%的乙醇中，加入4g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入I Ig氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。
[0014]收率95%，光学纯度98.6%e.e。
[0015]核磁共振氢谱Jhnmr(CDCI3) δ:1.26-1.71(10Η, m), 2.18-2.29(2Η, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
质谱:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0016]实施例2
本发明降糖药物米格列奈钙的制备方法:_5°C下，将30g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200毫升二氧六环中，加入2g(S)_二(4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，Sg硼氢化钠，15g三甲基氯硅烷，搅拌反应4小时后，减压蒸去溶剂，加入水400毫升，盐酸4毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于400mL质量浓度95%的乙醇中，加入3g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入8g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。
[0017]收率96%，光学纯度98.8%e.e。
[0018]核磁共振氢谱-1HNMr(CDCI3)δ:1.26-1.71(10Η, m)，2.18-2.29(2H, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
质谱:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0019]实施例3
本发明降糖药物米格列奈钙的制备方法:-10 °C下，将60g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于500毫升乙二醇二甲醚中，加入5g(S)_二(4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，15g硼氢化钾，25g三甲基氯硅烷，搅拌反应8小时后，减压蒸去溶剂，加入水600毫升，盐酸6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于600mL质量浓度80%的乙醇中，加入5g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入12g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。
[0020]收率92%，光学纯度98.2%e.e。
[0021]核磁共振氢谱Jhnmr(CDCI3) δ:1.26-1.71(10Η, m), 2.18-2.29(2Η, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
质谱:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0022]实施例4
本发明降糖药物米格列奈钙的制备方法:5°C下，将50g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于350毫升乙腈中，加入4g(S)_二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，1g硼氢化钠，18g三甲基氯硅烷，搅拌反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入水350毫升，盐酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于450mL质量浓度85%的乙醇中，加入4g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入1g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。
[0023]收率94%，光学纯度98.6%e.e。
[0024]核磁共振氢谱Jhnmr(CDCI3) δ:1.26-1.71(10Η, m), 2.18-2.29(2Η, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
质谱:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0025]本发明采用不对称还原的方法制备了米格列奈钙，取得以下有益效果:相对于现有普遍采用的生产工艺避免了拆分步骤，大幅提高了总收率达到90%以上，显著降低了生产成本，降低至少50%以上，众所周知拆分工艺需要将反应中产生的无效异构体舍弃，从而造成一半的原料被浪费，同时也需要耗费拆分剂，成本较高;相对于现有的不对称催化氢化制造方法，现有技术使用贵金属铑和手性膦配体催化剂，金属铑不仅价格昂贵而且储量极少，难以用于制药工业生产，本发明采用的是价廉易得的氨基醇催化剂和硼氢化物还原剂，节能环保，能够用于工业化生产。是治疗糖尿病药物上的创新，经济和社会效益巨大。
【主权项】
1.一种降糖药物米格列奈钙的制备方法，其特征在于，-5°010°C下，将30-60g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200-500毫升反应溶剂中，加入2-5g S构型氨基醇催化剂，8-15g硼氢化物，15-25g三甲基氯硅烷，搅拌反应4-8小时后，减压蒸去溶剂，加入水400-600毫升，盐酸4-6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于400-600mL质量浓度75%-95%的乙醇中，加入3_5g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入8-12g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙； 所述的S构型氨基醇催化剂为(S)-二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (3-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (2-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (2-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇和(S)-二 (4-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇中的一种;所述的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种;所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。2.根据权利要求1所述的降糖药物米格列奈钙的制备方法，其特征在于，(TC下，将31.3g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于400毫升四氢呋喃中，加入2.8g(S)_二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇，10.8g硼氢化钾，21g三甲基氯硅烷，搅拌反应6小时后，减压蒸去溶剂，加入水500毫升，盐酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于500mL质量浓度75%的乙醇中，加入4g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入I Ig氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。3.根据权利要求1所述的降糖药物米格列奈钙的制备方法，其特征在于，-5°C下，将30g2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200毫升二氧六环中，加入2g(S)_二(4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，Sg硼氢化钠，15g三甲基氯硅烷，搅拌反应4小时后，减压蒸去溶剂，加入水400毫升，盐酸4毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于400mL质量浓度95%的乙醇中，加入3g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入Sg氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。4.根据权利要求1所述的降糖药物米格列奈钙的制备方法，其特征在于，-10°C下，将60g 2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于500毫升乙二醇二甲醚中，加入5g(S)_ 二 (4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，15g硼氢化钾，25g三甲基氯硅烷，搅拌反应8小时后，减压蒸去溶剂，加入水600毫升，盐酸6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于600mL质量浓度80%的乙醇中，加入5g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入12g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。5.根据权利要求1所述的降糖药物米格列奈钙的制备方法，其特征在于，5°C下，将50g2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸溶于350毫升乙腈中，加入4g(S)_二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，1g硼氢化钠，18g三甲基氯硅烷，搅拌反应5小时后，减压蒸去溶剂，加入水350毫升，盐酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，将萃取液干燥浓缩，得浓缩物，将浓缩物溶于450mL质量浓度85%的乙醇中，加入4g氢氧化钠，搅拌溶解后，加入1g氯化钙，析出沉淀，将沉淀抽滤后得米格列奈钙。
【文档编号】C07D209/44GK106008312SQ201610667470
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年8月15日
【发明人】钟铮, 王新灵, 冯卫生, 孙德梅, 赵原庆, 冯燕伟
【申请人】河南中医学院