一种依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1h-喹啉-2-酮的合成方法
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体涉及是一种依匹唑派中间体7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮的合成方法。该方法包括如下步骤：7?羟基?1H?喹啉?2?酮与1?溴?4?氯丁烷在三乙胺作用下在溶剂中反应得到7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮粗品，7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮粗品重结晶后得到7?（4?氯丁氧基）?1H?喹啉?2?酮精品。该方法反应效果好、产品收率高，纯度高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
【专利说明】
一种依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1 Η-喹啉-2-酮的合成 方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及是一种依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧 基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 依匹唑派英文名为brexpiprazole，别名0PC-34712,化学名7-(4-(4-(苯并[b]噻 吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮，CAS为913611-97-9分子式为C2 5H27N3〇2S相，对 分子质量为433.57，原研公司为日本大冢制药株式会社，适应症为精神分裂症、抑郁症，目 前FDA已批准其上市。
[0003] 7-(4-氯丁氧基）-1Η-喹啉-2-酮是依匹唑派合成中的重要中间体，其CAS号为 913613-82-8,其结构式为：
[0004]目前制备7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法主要有以下三种， 专利CN101155804中涉及到一种7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的制备方法，具体为： 将14.7g氢氧化钾加入含有30g 7-羟基-1H-喹啉-2-酮的甲醇（250ml)混悬液中，在50°C时 将其搅拌形成溶液，于其中加入65ml 1-溴-4-氯丁烷，回流8小时。冷却至室温后，通过过滤 分离沉淀结晶。通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇= 100:3)提纯，制备29.6g白色粉末形式的 7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮。该方法中以甲醇作溶剂，氢氧化钾作缚酸剂，后处理需要 过柱纯化才能得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮，过柱的方法对本产品进行纯化，虽然纯 度较好，但收率低(50%左右），周期长，成本高不适合工业化生产。
[0005] 专利CN103717587中参考例9公开了一种7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方 法，具体为将7-羟基-1H-喹啉-2-酮（10g)和DMF(50ml)加热至大约30°C后，添加碳酸钾水 溶液(碳酸钾:8.6g，水：10ml)。在30至40°C下搅拌混合物大约15分钟后，添加1-溴-4-氯丁 烷（14.3ml)，并在大约40°C搅拌5小时。将温度保持为30°C或更高的情况下，在30分钟的 或更长的时间内逐滴添加水（1 〇〇ml)。在大约30°C对混合物搅拌30分钟后，在10 °C或更低 的温度继续搅拌1小时，之后通过过滤收集沉淀的晶体。向沉淀的晶体中添加甲醇（100ml) 后，在回流下搅拌混合物，以确保溶解。冷却该溶液，并在30至40°C下搅拌30分钟，然后在 5°C或更低的温度下搅拌大约1小时，之后通过过滤收集沉淀的晶体。在60°C干燥晶体，获 得作为白色粉末的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮。产量：12.3g。该方法中以DMF作溶剂， 碳酸钾作缚酸剂，后处理用甲醇重结晶，反应杂质较多，不易提纯。
[0006] 专利CN104254530中，参考例1公开了一种7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成 方法，具体为：混合并搅拌甲醇（149L)、7-羟基-1H-喹啉-2-酮（14.87kg)和氢氧化钾 (6.21kg)。溶解后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流下搅拌所得混 合物七小时。然后，将混合物在l〇°C搅拌一小时。将析出的晶体离心并用甲醇（15L)洗涤。 收集湿晶体并装入罐中。向其中加入水（149L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体 用水(30L)洗涤。收集湿晶并装入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下搅拌一 小时，冷却至l〇°C，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇（15L)洗涤。分离的晶体在60°C 下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮（15.07kg)。该方法以以甲醇作溶剂，氢氧化 钾作缚酸剂，反应过程同路线1，后处理采用甲醇重结晶，同样反应杂质较多，不易纯化，对 于部分杂质去除效果并不明显需要两次甚至多次精制，这样虽然提高了纯度，但却大大降 低了收率。
[0007] 上述方法中以甲醇或者DMF做反应溶剂，用氢氧化钾或者碳酸钾作缚酸剂，反应液 纯度较差，导致产品不宜提纯，造成收率低，周期长，成本高，不适合工业化生产。
【发明内容】
[0008] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)_ 1H-喹啉-2-酮的合成方法。该方法反应效果好、产品收率高，纯度高，成本低，操作简单，特 别适用于工业化生产。
[0009] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步骤： 7-羟基-1H-喹啉-2-酮与1-溴-4-氯丁烷在三乙胺作用下在溶剂中反应得到7-(4-氯丁 氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品，7_(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品重结晶后得到7_(4_氣丁氧 基) _1H-卩奎琳酬精品。
[0010]本发明所用的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮合成反应路线如下所示：
[0011] 上述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述7-羟 基卩奎琳酬、I -漠氣丁烧、二乙胺的用量比为1:3:1.5~2.5。优选为1:3: 2。
[0012] 上述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述反应 溶剂为乙醇。
[0013] 上述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步 骤： 将7-羟基-1H-喹啉-2-酮和乙醇，三乙胺混合，升温至55-65°C滴加1-溴-4-氯丁烷，然 后升温至回流反应1.5-2.5小时，降温，过滤，得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮粗品在甲 醇中重结晶，过滤得到7 _(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬精品。
[0014] 上述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述1-溴-4_氯丁烧滴加温度为60 °C。
[0015] 上述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法中，所述回流 反应2小时。
[0016] 上述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，详细步骤为： 将50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升 温到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升温至80°C保温回流反应2小时，停止反应， 降温至10°C，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流 溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常压干燥得到 72·0g〇
[0017] 有益效果： (1)本发明中，采用乙醇做反应溶剂，用三乙胺做缚酸剂，回流反应，得到产物纯度高， 且反应时间短。
[0018] (2)本发明的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，收率高 达90%以上，产品一次精制纯度可以达到98%以上。
[0019] (3)本发明提供的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，工艺操作简便，反 应效果好，收率较高，成本较低，易于产品的规模化生产。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0021] 实施例1
将50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及47.1克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升 温到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升温至80°C保温回流反应2小时，停止反应， 降温至10°C，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流 溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常压干燥得到69g， 理论78 · lg，收率:88 · 3%，HPLC纯度98 · 5%( 1:1 · 5) 实施例2
将50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升 温到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升温至80°C保温回流反应2小时，停止反应， 降温至10°C，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流 溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常压干燥得到 72 · 0g，理论78 · lg，收率:92 · 2%，HPLC纯度99 · 5%( 1:2 · 0) 实施例3
将5(^7-羟基-1!1-喹啉-2-酮与乙醇40〇1^及78.4克三乙胺加入到11^三口反应瓶中，升 温到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升温至80°C保温回流反应2小时，停止反应， 降温至10°C，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流 溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常压干燥得到 71 · 0g，理论78 · lg，收率:90 · 9%，HPLC纯度大于99 · 2% 对比例1参考专利CN101155804制备 将14.7g氢氧化钾加入含有30g 7-羟基-1H-喹啉-2-酮的甲醇（250ml)混悬液中，在50 °C时将其搅拌形成溶液，于其中加入65ml 1-溴-4-氯丁烷，回流8小时。冷却至室温后，通过 过滤分离沉淀结晶。通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇= 100:3)提纯，制备29.6g白色粉末形 式的7_( 4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。产品收率:63.2%，纯度大于98.8%。
[0022] 对比例2参照专利CN103717587制备 将7-羟基-1H-喹啉-2-酮（10g)和DMF(50ml)加热至大约30°C后，添加碳酸钾水溶液 (碳酸钾：8.6g，水：10ml)。在30至40 °C下搅拌混合物大约15分钟后，添加1-溴-4-氯丁烷 (14.3ml)，并在大约40°C搅拌5小时。将温度保持为30°C或更高的情况下，在30分钟的或 更长的时间内逐滴添加水（1 〇〇ml)。在大约30°C对混合物搅拌30分钟后，在10°C或更低的 温度继续搅拌1小时，之后通过过滤收集沉淀的晶体。向沉淀的晶体中添加甲醇（l〇〇ml) 后，在回流下搅拌混合物，以确保溶解。冷却该溶液，并在30至40°C下搅拌30分钟，然后在 5°C或更低的温度下搅拌大约1小时，之后通过过滤收集沉淀的晶体。在60°C干燥晶体，获 得作为白色粉末的7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮。产量:12.3g。产品收率:78.7%，纯度大 于94.7%。
[0023] 对比例2参照专利CN104254530制备 混合并搅拌甲醇（14孔）、7-羟基-1!1-喹啉-2-酮（14.871^)和氢氧化钾（6.211^)。溶解 后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流下搅拌所得混合物七小时。然 后，将混合物在l〇°C搅拌一小时。将析出的晶体离心并用甲醇（15L)洗涤。收集湿晶体并装 入罐中。向其中加入水（149L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体用水(30L)洗涤。 收集湿晶并装入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下搅拌一小时，冷却至10 °C，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇（15L)洗涤。分离的晶体在60°C下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮（15.071^)。产品收率:64.9%，纯度大于95.8%。
【主权项】
1. 一种依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步骤： 7-羟基-1H-喹啉-2-酮与1-溴-4-氯丁烷在三乙胺作用下在溶剂中反应得到7-(4-氯丁 氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品，7_(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬粗品重结晶后得到7_(4_氣丁氧 基) _1H-卩奎琳酬精品。2. 根据权利要求1所述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-溴-4-氯丁烷、三乙胺的用量比为1:3:1.5~2.5。3. 根据权利要求2所述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-溴-4-氯丁烷、三乙胺的用量比为1:3:2。4. 根据权利要求1所述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述反应溶剂为乙醇。5. 根据权利要求1所述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，包括如下步骤： 将7-羟基-1H-喹啉-2-酮和乙醇，三乙胺混合，升温至55-65°C滴加1-溴-4-氯丁烷，然 后升温至回流反应1.5-2.5小时，降温，过滤，得到7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮粗品在甲 醇中重结晶，过滤得到7 _(4_氣丁氧基)_1H_卩奎琳_2_酬精品。6. 根据权利要求5所述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述1-溴-4-氯丁烷滴加温度为60°C。7. 根据权利要求5所述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，所述回流反应2小时。8. 根据权利要求5所述的依匹唑派中间体7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮的合成方法， 其特征在于，详细步骤为： 将50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升 温到60°C，然后滴加入159.5gl-溴-4-氯丁烷，升温至80°C保温回流反应2小时，停止反应， 降温至10°C，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流 溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60°C常压干燥得到 72·0g〇
【文档编号】C07D215/22GK106008337SQ201610465915
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】郭明, 马居良, 刘怀振
【申请人】山东川成医药股份有限公司