一种selexipag的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种selexipag的制备方法，涉及治疗肺动脉高压药物的制备技术领域。包括如下步骤：式I所示化合物与式II所示化合物加入到有机溶剂中，加入碱，反应温度为10～40℃搅拌发生Williamson反应，合成式A所示化合物即selexipag；有机溶剂为1,4?二氧六环；碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或它们的混合碱。本发明合成路线设计合理，反应条件温和，成本低，无需特殊设备，产物具有高纯度和高收率，后处理简便，适合工业化生产。
【专利说明】
一种se I ex i pag的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及治疗肺动脉高压药物的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] selexipag，化学名：2-{4-[(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（异丙基）氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基）乙酰胺，美国化学文摘登记号CAS: 475086-01-2，具有式A结构式：
Selexipag是一种新型口服长效PGI2受体激动剂，可以舒张血管壁肌肉以扩张血管，使 向肺供血血管升高的血压降低。该药用于治疗成人肺动脉高压，其安全性和有效性均高于 同类病症治疗药物安慰剂，现已被证明可降低肺动脉高压住院时间和疾病进展风险。
[0003] 目前，国际文献所公开的selexipag的制备方法主要仅限于下列文献报道：1、 W002088084A1;2、W02011024874A1。
[0004] l、Concert Pharmaceuticals公司于2010年公开的世界专利W02011017612A1 中提 供了一种selexipag的合成路线，如Scheme 1所示：
Scheme 1以中间体I为原料，在碱性条件下与溴乙酸叔丁酯反应得化合物（1)，化合物 (1)碱性水解得化合物(2)，化合物(2)与CDI反应得活性酰胺中间体，之后与甲磺酰胺反应 得最终产物selexipag。
[0005] 该制备方法的缺点是:CDI对湿气非常敏感，遇水可分解，反应对溶剂水分要求高； 反应步骤繁琐，收率较低，仅为34.5%，且反应过程中化合物（1)、化合物(2)以及化合物A均 采用柱层析进行提纯，不适合进行大规模工业化生产。
[0006] 2、日本新药株式会社于2010年公开的世界专利W02011024874A1中提供了另外一 种selexipag的合成路线，如Scheme 2所示：
Scheme 2以式I所示化合物为原料，与式ΙΠ 所示化合物在碱的存在下在有机溶剂N-甲 基吡咯烷酮中反应得到式A所示化合物，该反应简化了操作，缩短了反应步骤，对式A所示化 合物的合成提供了一种新的思路。但该专利中没有反应【具体实施方式】和后处理方式。该方 法经过试验，TLC监测反应，发现绝大部分原料未反应，延长反应时间在12小时以上，产物式 A所示化合物在TLC板上也只有浅浅的轮廓，绝大部分原料仍未反应。而且，用到的溶剂N-甲 基吡咯烷酮(NMP)沸点高，在203°C，慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、 肾脏、血管系统的病变，并对生育能力有损害，世界各国对工作环境中NMP的最低溶度值有 严格界定，从日本(1PPM)到南非（100PPM)，欧盟以及美国（10PPM)，不适合工业化生产。 [000 7]由此可见，在制备selexipag的过程中存在如下缺陷：Scheme 1反应步骤繁琐，收 率低，且反应过程中关键中间体反应后处理需要柱层析，不适合工业化生产；Scheme 2中所 提到的合成方法只是在理论上存在可行性，但实际绝大部分原料未反应，且溶剂N-甲基吡 咯烷酮沸点高，毒性大，不适合工业化生产。
【发明内容】
[0008]本发明要解决的技术问题是提供一种selexipag的制备方法，该合成路线设计合 理，反应条件温和，成本低，无需特殊设备，产物具有高纯度和高收率，后处理简便，适合工 业化生产。
[0009]为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种selexipag的制备方法， 包括如下步骤:式I所示化合物与式II所示化合物加入到有机溶剂中，加入碱，反应温度为 10~40 °C搅拌发生Williamson反应，合成式A所示化合物即selexipag，反应方程式如下所 示：
有机溶剂为1，4-二氧六环;碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或它们的混合碱。
[0010] 优选的，反应温度为25~35°C。
[0011] 优选的，碱为叔丁醇钾。
[0012] 优选的，式I所示化合物、式II所示化合物与碱的摩尔比为=1.0: 1.0~5.0: 2.0 ~10.0。
[0013] 进一步优选的，式I所示化合物、式II所示化合物与碱的摩尔比为=1.0: 2.0~ 4.0: 4. 0~8.0〇
[0014] 优选的，Wi 11 iamson反应结束后，抽滤，滤液浓缩后加入水搅拌，加酸溶液调pH为 弱酸性，之后经萃取，分液，水洗，活性炭脱色，浓缩，重结晶后处理过程，得到浅黄色固体粉 末状的式A所示化合物即selexipag。
[0015] 优选的，重结晶溶剂为四氢呋喃和正己烷的混合溶液，四氢呋喃和正己烷的体积 比为 1.0: 1.0 ~3.0。
[0016] 进一步优选的，重结晶溶剂四氢呋喃和正己烧的体积比为1.0: 1.1~1.5。
[0017] 优选的，萃取溶剂为二氯甲烷。
[0018] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于:本发明合成路线设计合理，式II所示 化合物反应活性和选择性高，反应条件温和，成本低，无需特殊设备;产物具有高纯度和高 收率，纯度99%以上，收率达80%;反应溶剂1,4-二氧六环沸点低，无毒副作用，使用时不用干 燥处理，且可使反应快速、顺利完成;后处理简便，适合工业化生产。
【附图说明】
[0019] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细的说明； 图1是本发明实施例2所得产物selexipag的高效液相色谱(HPLC)图。
【具体实施方式】
[0020] 以下实施例详细描述了本发明的制备方法，通过这些实施例将有助于进一步了解 本发明，但是不用于限制本发明的内容。
[0021] 实施例1 一种selexipag的制备方法，包括如下步骤:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环 (700!1^)、式1所示化合物(6(^，0.166111〇1)、式11所示化合物（85.448,0.498111〇1)和叔丁醇钾 (lllg，0.996mo 1)，在30~35°C搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除 去溶剂，残留液用水（300mL)稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6~7，用二氯甲烷（3 X 50 mL)萃取，分出有机层用水(300mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g)脱色，减压旋蒸除去 溶剂，残留溶液用混合溶液（THF:正己烷体积比= l:l.l)(700mL)重结晶，减压干燥，得到 68 · 4g浅黄色粉末状固体;mp: 138~141°C，摩尔收率83%。
[0022] H1-匪R(500MHz，CDCl3)S(ppm): 1.23 (6H, d)，1.62-1.67 (4H, m)，3.25 (3H， s)，3.44 (2H， t)，3.59 (2H， t)，4.04 (2H， s)，4.76 (1H， q)，7.21-7.37 (10H， m)， 8.13 (1H, s),11.69 (1H, s)〇
[0023] 实施例2 一种selexipag的制备方法，包括如下步骤:在2000mL四口瓶中依次加入1，4-二氧六环 (7001^)、式1所示化合物（608,0.166111〇1)、式11所示化合物（107.578,0.498111〇1)和叔丁醇 钾（lllg，0.996mol)，在氮气保护下25~30°C搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤 液减压旋蒸除去溶剂，残留液于水(300mL)稀释，用1N的盐酸将pH调至6~7,用二氯甲烷(3 X50 mL)萃取，分出有机层用水(300mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g)脱色，减压旋 蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液(THF:正己烷体积比=l:1.5)(700mL)重结晶，减压干燥， 得到69.07g浅黄色粉末状固体，mp: 138~139.5°C，摩尔收率83.8%，高效液相色谱(HPLC)如 图1所示，具体数值见下表所示：
HlNMRGOOMHz.CDChWbpm): 1.23 (6H, d)，1.62-1.67 (4H, m)，3.25 (3H, s)， 3.44 (2H， t)，3.59 (2H， t)，4.04 (2H， s)，4.76 (1H， q)，7.21-7.37 (10H， m)，8.13 (1H, s),11.69 (1H, s)〇
[0024] 实施例3 一种selexipag的制备方法，包括如下步骤:在lOOOmL四口瓶中依次加入1，4-二氧六环 (300mL)、式I所示化合物（20g，0.055mol)、式II所示化合物(47.52g，0.22mol)和叔丁醇钾 (49.36g，0.44mo 1)，在23~28 °C搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸 除去溶剂，残留液于水（100mL)稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6~7,用二氯甲烷(3X20 mL)萃取，分出有机层用水（100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭(5g)脱色，减压旋蒸除去 溶剂，残留溶液用混合溶液（THF:正己烷体积比= l:1.3)(200mL)重结晶，减压干燥，得到 22.86g浅黄色粉末状固体，摩尔收率83.2%。
[0025] 实施例4 一种selexipag的制备方法，包括如下步骤:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环 (700!^)、式1所示化合物（608,0.166111〇1)、式11所示化合物（71.38,0.33111〇1)和叔丁醇钾 (74.06g，0.66mo 1)，在氮气保护下10~15°C搅拌5h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤 液减压旋蒸除去溶剂，残留液于水(300mL)稀释，用1N的盐酸将pH调至6~7,用二氯甲烷(3 X50 mL)萃取，分出有机层用水(300mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g)脱色，减压旋 蒸除去溶剂，残留溶液用混合溶液(THF:正己烷体积比= l:l)(700mL)重结晶，减压干燥，得 到66.03g浅黄色粉末状固体，摩尔收率80.1%。
[0026] 实施例5 一种selexipag的制备方法，包括如下步骤:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环 (700!^)、式1所示化合物(608,0.166111〇1)、式11所示化合物（35.868,0.166111〇1)和叔丁醇钠 (31.91，0.332mol)，在35~40°C搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸 除去溶剂，残留液用水(300mL)稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6~7，用二氯甲烷(3 X 50 mL)萃取，分出有机层用水(300mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g)脱色，减压旋蒸除去 溶剂，残留溶液用混合溶液(THF:正己烷体积比=l:3)(700mL)重结晶，减压干燥，得到64.3g 浅黄色粉末状固体，摩尔收率76%。
[0027] 实施例6 一种selexipag的制备方法，包括如下步骤:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六环 (700!^)、式1所示化合物(608,0.166111〇1)、式11所示化合物（179.328,0.83111〇1)和叔丁醇钾 和叔丁醇钠的混合碱(其中，叔丁醇钾93.13g，0.83mol;叔丁醇钠79.76g，0.83mo 1)，在氮气 保护下28~32°C搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残留 液用水(300mL)稀释，用1N的盐酸水溶液将pH调至6~7，用二氯甲烷(3 X 50 mL)萃取，分出 有机层用水(300mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭（15g)脱色，减压旋蒸除去溶剂，残留溶 液用混合溶液(THF:正己烷体积比=1:2)(700mL)重结晶，减压干燥，得到65.95g浅黄色粉末 状固体，摩尔收率80%。
【主权项】
1. 一种selexipag的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:式I所示化合物与式II所示 化合物加入到有机溶剂中，加入碱，反应温度为10~40 °C搅拌发生Wi 11 iamson反应，合成式 A所示化合物即s e I ex ipag，反应方程式如下所示：所述有机溶剂为M-二氧六环;碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或它们的混合碱。2. 根据权利要求1所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于所述反应温度为25~ 35。。。3. 根据权利要求1所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于所述碱为叔丁醇钾。4. 根据权利要求1所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于所述式I所示化合物、 式Π 所示化合物与碱的摩尔比为=1.0: 1.0~5.0: 2.0~10.0。5. 根据权利要求4所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于所述式I所示化合物、 式Π 所示化合物与碱的摩尔比为=1.0: 2.0~4.0: 4. 0~8.0。6. 根据权利要求1-5任意一项所述的一种seIexipag的制备方法，其特征在于所述 Wi 11 iamson反应结束后，抽滤，滤液浓缩后加入水搅拌，加酸溶液调pH为弱酸性，之后经萃 取，分液，水洗，活性炭脱色，浓缩，重结晶后处理过程，得到浅黄色固体粉末状的式A所示化 合物即 selexipag。7. 根据权利要求6所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于:重结晶溶剂为四氢 呋喃和正己烧的混合溶液，四氢呋喃和正己烧的体积比为1.〇: I.〇~3.0。8. 根据权利要求7所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于:重结晶溶剂四氢呋 喃和正己烧的体积比为1.0: 1.1~1.5。9. 根据权利要求6所述的一种selexipag的制备方法，其特征在于:萃取溶剂为二氯甲 烷。
【文档编号】C07D239/42GK106008364SQ201610357729
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】尚振华, 王辉, 方倩
【申请人】河北科技大学