一种利匹韦林的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利匹韦林的制备方法。该方法以式I化合物和式II化合物以及式V化合物和式VI化合物为初始原料，式I化合物和式II化合物在催化剂、配体和碱的作用下发生Heck反应，然后脱水、成盐酸盐得到关键中间体1；式V化合物和式VI化合物经取代、氯化后得关键中间体2；中间体1和中间体2通过微波辅助的取代反应得到利匹韦林3。本发明制备方法反应选择性高，操作简单，且相比于原来的合成方法极大地缩短了反应时间，减小了能源消耗，提高了反应产率，总收率高达21.4％，适合工业化生产。
【专利说明】
一种利匹韦林的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种利匹韦林的制备方法。
【背景技术】
[0002] 利匹韦林（1^1?丨￥化丨1^，1?278474，了1(：-278)，商品名3(111扭1^,化学名为4-[[4-[[4_[ (1E)_2_氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-啼啶基]氨基]苯腈。原研公司是美 国Tibotec Therapeutics公司，2011年5月20日由美国FDA批准上市，是继奈韦拉平、地拉韦 啶、依法韦仑、依曲韦林之后又一上市非核苷类抗艾滋病药物。
[0003] 利匹韦林是通过非竞争性地结合距离艾滋病毒逆转录酶活性位点丨5Λ的变构疏水 性结合口袋内，结合后的复合体干扰逆转录酶的活性，从而达到抑制病毒复制的目的。大量 的临床研究显示，利匹韦林对野生型和突变型的病毒株都有很高的活性，使用利匹韦林治 疗导致的不良反应的发生率低于依法韦仑。在尚未接受过抗逆转录病毒治疗的艾滋病成年 患者的治疗中，利匹韦林具有剂量小、抗病毒活性及抗耐药性高、耐受性和安全性好以及药 物相互作用少等优势，在临床应用中，利匹韦林和其他抗逆转录病毒药物联合用于对从未 进行过抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染成年患者的首次治疗，效果显著，为艾滋病患者 尤其是艾滋病耐药患者提供了新的选择。
[0004] 目前关于利匹韦林的合成方法主要分为三部分：中间体1的合成、中间体2的合成、 利匹韦林的合成。
[0005] -、中间体1的合成主要有两条：
[0006] 该化合物首次公开于国际专利W02003016306,以4-卤代-2,6-二甲基苯胺为起始 原料制备得到。另外在国际公开专利102004016581中同时公开了以4-卤代-2,6-二甲基苯 胺为起始原料的两条合成路线：
[0007]路线1用到醋酸钯及三(邻甲基苯基）膦配体(P(〇-Tol)3)，价格昂贵，成本较高且 对环境有污染，但文献报导显示醋酸钯和三(邻甲基苯基)膦配体的使用可以显著提高反式 异构体的产率。路线2虽然较路线1短，钯/碳相对醋酸钯便宜，且可以回收利用。但所用溶剂 二甲基乙酰胺沸点较高，耗能大;所用的丙烯腈为Β级有机剧毒品，毒性大，受公安部门管 制，使工业上规模化生产受限。
[0008]
[0009] 二、中间体2的合成主要有三条：
[0010] 文献（Synthetic Communacations，27( 11 )，1943-1949( 1997))中首次公开了以硫 脲啼啶为起始原料的合成路线：
[0011] u y
VII '
[0012] 此路线经硫脲嘧啶的烃化、亲核取代、氯化后得到关键中间体2。此路线的反应步 骤较简单，总收率为47%，但反应过程中产生有毒且极其难闻的甲基硫醇，难以完全袪除气 味，达到环评要求会增加了工业大规模生产的成本；另外，用二乙二醇二甲醚(DME)做溶剂 回流温度较高、能耗较大，需进一步改进。
[0013] 在专利文献W02003016306中公开了以对氰基苯胍为起始原料的合成路线：
[0014]
[0015] 此路线中，氰基苯胍与取代的丙二酸二乙酯进行环合，然后经氯化得到中间体2。 此路线第一步可以不经纯化经"一锅法"直接进行第二步，反应步骤简单，总产率为58.5 %。 但是对氰基苯胍的价格昂贵且不易得到，限制了这条路线的工业化使用。
[0016]在专利文献W02012147091中公开了以尿嘧啶为起始原料的合成路线：
[00171 VII ^
[0018] 此路线经尿嘧啶氯化、亲核取代、甲氧基的还原、氯化得到中间体2,但反应步骤冗 长繁琐，产率较低，总产率仅为7%，且两次用到毒性较大的试剂三氯氧磷，工业化扩大生产 对环境污染严重。整条路线反应时间较长，耗能大，不适合工业化生产。
[0019]三、利匹韦林的合成：
[0020] 专利文献W02003016306和专利文献W02004016581中公开了以乙腈作为溶剂时，利 匹韦林的合成路线：
[00211
[0022]此路线以乙腈作为反应溶剂，中间体1和中间体2经取代反应得到利匹韦林。此反 应虽然比较简单，但是反应时间较长，延长工业化循环生产时间导致设备的磨损，并且降低 产率及产物的质量。
[0023]在专利文献W02013038425中公开了以N-甲基吡咯烷酮作为溶剂合成利匹韦林： [0024]
[0025]此路线以N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，90 °C反应16h得到终产物利匹韦林。整体反应 时间仍然较长。另外所用溶剂N-甲基吡咯烷酮沸点较高，工业上回收较困难，增加了工业生 产的成本。
[0026] 综上所述，利匹韦林的合成路线中，存在反应温度高、起始原料昂贵不易得到、反 应步骤冗长繁琐导致反应收率较低、反应时间过长等的问题。因此，开展对利匹韦林合成工 艺研究，寻找一种更加高效并且具有工业化生产价值的方法来合成利匹韦林，加速实现其 国内产业化，对于缓解我国艾滋病患者"用药难，用药贵"的现状，具有重要意义。
【发明内容】
[0027] 针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便、总收率高、具有工业化生产价值 的利匹韦林的制备方法。
[0028]本发明的技术方案如下：
[0029] 一种式3所示利匹韦林的制备方法，
[0030]
[0031] 式I化合物和式II化合物在催化剂、配体和碱的作用下发生Heck反应，然后脱水、 成盐酸盐得到关键中间体1;
[0032] 1 11
[0033] 式V化合物和式VI化合物经取代、氯化后得关键中间体2;
[0034]
[0035] 中间体1和中间体2最终利用微波反应发生取代得到利匹韦林3。
[0036] 所述的制备中间体1的合成中所用到的催化剂、配体和碱分别是醋酸钯、三(邻甲 基苯基)勝和醋酸纳；
[0037] 所述的制备中间体2的过程中取代反应选择熔融反应进行;氯化反应的氯化试剂 为三氯氧磷。
[0038] 本发明更为详细的，一种利匹韦林的制备方法，步骤如下：
[0039] (1)起始原料式I化合物和式II化合物溶解在非质子性溶剂中，在催化剂醋酸钯、 配体三(邻甲基苯基)膦和碱醋酸钠的作用下发生Heck反应，然后在盐酸乙醇溶液中成盐酸 盐生成中间体1;其中，化合物I:化合物II:醋酸钯:三(邻甲基苯基)膦:醋酸钠的摩尔比为 1.0:1.0-1.1:0.1-0.3:0.1-0.3:1.5,反应溶剂为 1，4_二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二 甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，反应温度为80-130°C ;
[0040] (2)中间体V和对氰基苯胺VI在熔融条件下发生中间体V的甲巯基的亲核取代反 应，然后在三氯氧磷作为氯化试剂的条件下氯化生成中间体2;其中，化合物V:对氰基苯胺 VI的摩尔比为1 ·〇: 1.0-1 · 1，反应温度为150-180°C ;
[0041 ] (3)将中间体1与中间体2加入到极性反应溶剂中，反应得到利匹韦林;其中，中间 体1和中间体2的摩尔比例为1.0:1.0-1.1;反应溶剂为N-甲基吡咯烧酮、二氧六环或者乙 腈，反应温度1〇〇-150°(：，反应时间为5-12〇1^11。
[0042]根据本发明，优选的，
[0043]步骤（1)中所述的化合物I:化合物II:醋酸钯:三(邻甲基苯基)膦:醋酸钠的摩尔 比为1.0:1.0:0.3:0.3:1.5;反应温度优选130°C ;反应溶剂优选N，N-二甲基乙酰胺。
[0044] 步骤(2)中，化合物V:对氰基苯胺VI的摩尔比为1.0:1.0，反应温度优选为160-180 °(：，160°(：反应211，然后升高温度至180°(：反应211。
[0045] 步骤(3)中，将中间体1与中间体2加入到微波反应器中进行微波反应;其中所述的 微波反应优选反应溶剂为乙腈;温度优选140-150 °C ;反应时间优选90-120min。
[0046] 步骤(3)中，中间体1和中间体2的摩尔比例为1.0:1.0。
[0047] 本发明以化合物I和化合物II以及化合物V和化合物VI为初始原料制备利匹韦林。 包括如下步骤:化合物I和化合物II在催化剂及其配体和碱的作用下发生Heck反应，然后脱 水、成盐酸盐得到关键中间体1;化合物V和化合物VI经取代、氯化后得关键中间体2;中间体 1和中间体2最终利用微波反应发生取代后得到产物利匹韦林3。
[0048]本发明合成路线如下：
[0049]
[0050] 试剂和条件：（i)醋酸钯，三(邻甲基苯基)膦，醋酸钠 ，N，N-二甲基乙酰胺，N2，130 °(：，2411;(^)三氯氧磷，40°(：，111;(^1)乙醇，盐酸乙醇，301^11;(")熔融，160°(：，211;180°(：， 2h; (v)三氯氧磷，回流，lh; (vi)微波，乙腈，140°C，90min。
[0051] 本发明提供了一种合成利匹韦林及用微波反应器合成利匹韦林的新方法，本方法 反应选择性高，操作简单，且相比于原来的合成方法大大地缩短了反应时间，其中，中间体1 和中间体2发生取代反应生成利匹韦林的步骤中，由原来专利文献W02004016581中的反应 69h缩短为90min，减小了能源消耗，反应总收率由原来的18.5 %提高到了 21.4%，适合工业 化生产。
[0052]下面结合【具体实施方式】的实施案例对本发明做进一步说明。
【具体实施方式】 [0053] 实施例1:
[0054] Π )由丨、团优1的合成
[0055]
[0056]将 4-溴_2,6二甲基苯胺1(5〇111111〇1，1(^)、丙烯酰胺11(5〇111111〇1，3.78)、醋酸钠 (75mmol，6.15g)、醋酸钯（15mmol，3.4g)和三(邻甲基苯基)膦（15mmol，4.6g)置于圆底烧瓶 中，氮气保护下将N，N-二甲基乙酰胺缓慢加入上述圆底烧瓶中，油浴加热至130°C反应24h。 反应结束后冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸干溶剂，然后加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并 有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除多余的有机溶剂，乙酸乙酯、石油醚重结晶得产物 (已)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙基-2-烯酰胺111粗品4.8 8，产率51%。
[0057] 将上述反应生成的产物III加入圆底烧瓶中，加入10mL三氯氧磷40°C反应lh。反应 结束后将反应液缓慢倒入50g碎冰中搅拌lh后过滤得粗产物(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯 基)丙基-2-烯睛IV。将所得粗品溶于无水乙醇中，加入盐酸乙醇溶液后搅拌半小时，过滤得 (E)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)丙基-2-烯氰盐酸盐1，5.0g，产率95%。
[0058]中间体IV:白色羽毛状晶体，熔点:78-80°C。
[0059] 4 NMR(400MHz，CDC13)S7.22((1, J= 16.5Hz，1H，CH=)，7.05(s，2H，PhH)，5.59((1, J = 16.5Hz，lH，=CH)，3.95(s，2H，NH)，2.18(s，6H，CH3) .13C NMR(100MHz，CDC13)S150.94， 146.21,129.86,128.02,123.28,121.50,119.60,90.28,77.38,77.06,76.74,17.50.
[0060] (2)化合物VII的合成
[0061]
[0064] 将2-甲硫基-4-嘧啶酮V(70mmol，10g)与对氨基苯甲腈VI(77mmol，9.14g)置于圆 底烧瓶，氮气保护下油浴加热至160°C反应2h，然后升高温度至180°C继续反应2h。反应结束 冷却至室温，加入适量N，N-二甲基甲酰胺，超声击碎溶解搅拌半个小时后过滤，滤饼用乙腈 和二氯甲烷洗涤后，真空干燥得化合物VII粗品10.3g，白色固体，产率为70%。
[0063] (3)中间体2的合成
[0065]将上述所得粗品加入圆底烧瓶中，加入20mL三氯氧磷，加热回流搅拌lh。反应结束 后冷却至室温，将反应液缓慢倒入l〇〇g碎冰中，搅拌半小时。过滤，所得滤饼溶于50mL水，碳 酸钾调节pH至7-8,过滤。滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得中间体9.9g，白色固体，产率89%。 [0066] (4)利匹韦林3的合成
[0067]
[0068] 将中间体1 (1 g，5mmo 1)和中间体2 (1.2g，5mmo 1)加入到微波反应管中，向微波反应 管中加入10mL乙腈后放入到微波反应器中，反应温度140°C，高速搅拌下反应90min。反应结 束后向微波反应管中滴加10%的碳酸钾溶液调节pH为8-9。过滤，滤饼用乙腈洗涤后得到利 匹韦林1.28 8，白色固体，产率为71%，熔点为138-140°(：。此合成路线的总收率为51%\ 95% X70% X89% X71 % =21.4%。
[0069] 4 MMR(400MHz，DMS0)S9.62(s，lH，NH)，8.95(s，lH，NH)，7.98(t，J = 27.2Hz，2H， PhH),7.69(m,3H,=CH,PhH),7.49(s,2H,PhH),6.46(d ,J=16.7Hz,lH,=CH),2.18(s,6H, CH3)〇
【主权项】
1. 一种式3所示利匹韦林的制备方法，式I化合物和式II化合物在催化剂、配体和碱的作用下发生Heck反应，然后脱水、成盐 酉乡盐得刹关键中间体1，中间体1和中间体2最终利用微波反应发生取代得到利匹韦林3。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体1的合成中所用到的 催化剂、配体和碱分别是醋酸钯、三(邻甲基苯基)膦和醋酸钠。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体2的过程中取代反应 选择熔融反应进行;氯化反应的氯化试剂为三氯氧磷。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 起始原料式I化合物和式Π 化合物溶解在非质子性溶剂中，在催化剂醋酸钯、配体 三(邻甲基苯基)膦和碱醋酸钠的作用下发生Heck反应，然后在盐酸乙醇溶液中成盐酸盐生 成中间体1;其中，式I化合物:式II化合物:醋酸钯:三(邻甲基苯基)膦:醋酸钠的摩尔比为 1.0:1.0-1.1:0.1-0.3:0.1-0.3:1.5,反应溶剂为 1，4_ 二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二 甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，反应温度为80-130°C ; (2) 中间体V和对氰基苯胺VI在熔融条件下发生中间体V的甲巯基的亲核取代反应，然 后在三氯氧磷作为氯化试剂的条件下氯化生成中间体2;其中，化合物V:对氰基苯胺VI的摩 尔比为1.0:1.0-1.1，反应温度为150-180°C; (3) 将中间体1与中间体2加入到极性反应溶剂中，反应得到利匹韦林;其中，中间体1和 中间体2的摩尔比例为1.0:1.0-1.1;反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二氧六环或者乙腈，反应 温度100-150°(：，反应时间为5-1201^11。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述的式I化合物:式II化合 物:醋酸钯:三(邻甲基苯基)膦:醋酸钠的摩尔比为1.0:1.0:0.3:0.3:1.5;反应温度为130 °C ;反应溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物V:对氰基苯胺VI的摩 尔比为1.0:1.0，反应温度为160-180 °C，160 °C反应2h，然后升高温度至180 °C反应2h。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，中间体1和中间体2的摩尔比 例为1.0:1.0。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将中间体1与中间体2加入到 微波反应器中进行微波反应;其中所述的微波反应的反应溶剂为乙腈;温度为140-150°C; 反应时间为90-120min。
【文档编号】C07D239/48GK106008366SQ201610352775
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】刘新泳, 杨佳沛, 展鹏, 卢雪怡, 康东伟
【申请人】山东大学