一种盐酸地芬尼多中间体n-（3-氯丙基）哌啶中杂质及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物分析及原料药合成领域，具体涉及一种盐酸地芬尼多中间体N?（3?氯丙基）哌啶中杂质及其制备方法，研究发现，当1,3?溴氯丙烷与过量的六氢吡啶反应时，会产生一种杂质，该杂质是一种新化合物，结构如下式1：本发明对该物质进行了制备合成和结构确认，使N-（3-氯丙基）哌啶中杂质被准确定性，能适时监控反应进度及质量，从而控制盐酸地芬尼多中间体N-（3-氯丙基）哌啶的质量，式1化合物被用于盐酸地芬尼多中间体N-（3-氯丙基）哌啶质量检测中作为杂质对照品。
【专利说明】
一种盐酸地芬尼多中间体N-(3-氯丙基)哌啶中杂质及其制备 方法
技术领域
[0001 ]本发明属于药物分析及原料药合成领域，具体涉及一种盐酸地芬尼多中间体N-(3-氯丙基)哌啶中杂质及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸地芬尼多化学名为1，1_二苯基-4-(1-哌啶基)-1_ 丁醇盐酸盐，是眩晕停的主 要成分，盐酸地芬尼多能改善椎基底动脉供血不足，扩张痉挛血管，调整前庭神经系统，抑 制前庭神经系的异常冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，具有外周弱抗胆碱作用， 盐酸地芬尼多被广泛的应用于抗眩晕和止吐，可用于治疗美尼尔病、耳部手术后(迷路炎） 及晕动病，可改善眼球震颤，还可防治各种疾病及药物引起的眩晕或恶心、呕吐，近年来，盐 酸地芬尼多的用途不断拓展，如复方丹参滴丸联合盐酸地芬尼多片治疗颈性眩晕，小柴胡 汤联合盐酸地芬尼多片治疗中风后眩晕等。盐酸地芬尼多的结构如下：
目前盐酸地芬尼多原料药采用的合成路线： 以六氢吡啶(哌啶)为起始原料，与1，3_溴氯丙烷进行烷基化反应，生成N-(3_氯丙基） 哌啶，N-(3_氯丙基)哌啶再与镁粉、二苯甲酮进行格氏缩合，然后通过成盐合成盐酸地芬尼 多。
[0003] N-(3_氯丙基)哌啶为盐酸地芬尼多中间体。
【发明内容】
[0004] 在对盐酸地芬尼多原料药进行质量研究中发现，生成中间体N-( 3-氯丙基)哌啶的 过程中，有一未知杂质，进一步研究发现，当1，3_溴氯丙烷与过量的六氢吡啶反应时，会产 生一种杂质，该杂质是一种新化合物，结构如下式1:
图1为盐酸地芬尼多中间体N-(3-氯丙基)哌啶在稳定性研究中杂质变化对比图，上图 为合成中N-(3-氯丙基)哌啶粗品色谱图，下图为N-(3-氯丙基)哌啶精品色谱图，增加了一 个未知杂质。
[0005] 对比试验： 称取1，3_溴氯丙烷，分别与不同摩尔比(0.8:1; 1:1; 1:1.2; 1:1.5; 1:2)的六氢吡啶反 应，发现N-(3-氯丙基)哌啶粗品中未知杂质含量随六氢吡啶的摩尔比增大而增多，当摩尔 比为1:2时，未知杂质含量达50%以上，这揭示盐酸地芬尼多中间体N-(3-氯丙基)哌啶合成 中1，3_溴氯丙烷与过量的六氢吡啶发生双向取代反应，产生1，3_二（1-哌啶基）丙烷杂质 (式 1)。
[0006] 式1结构的盐酸地芬尼多中间体N_( 3-氯丙基)哌啶中杂质可以通过以下方法制备 得到:取1，3_二溴丙烷和六氢吡啶在强碱性条件下发生取代反应，精馏后即得。
[0007] 反应式如下：
可能的反应机理：1，3_二溴丙烷或1，3_溴氯丙烷与六氢吡啶发生双向取代反应，生成 1，3-二(1-哌啶基)丙烷杂质。
[0008] 本发明对该物质进行了制备合成和结构确认，使N-(3_氯丙基)哌啶杂质被准确定 性，能适时监控反应进度及质量，从而控制盐酸地芬尼多中间体N_( 3-氯丙基)哌啶的质量， 式1化合物被用于盐酸地芬尼多中间体N-(3_氯丙基)哌啶质量检测中作为杂质对照品。
【附图说明】
[0009] 图1盐酸地芬尼多中间体N-(3_氯丙基)哌啶杂质变化图。
[0010] 图2盐酸地芬尼多中间体N-(3_氯丙基)哌啶杂质精品GC图。
[0011] 图3盐酸地芬尼多中间体N-(3_氯丙基)哌啶杂质质谱图。
[0012] 图4盐酸地芬尼多中间体N-(3_氯丙基)哌啶杂质核磁谱图。
【具体实施方式】
[0013] 以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范 围并不局限于此。
[0014] 实施例1 一种盐酸地芬尼多中间体N-(3_氯丙基)哌啶中杂质及其制备方法， 合成步骤如下： 向反应瓶中投入19.8g(0.071mol)的1，3_二溴丙烷，20°C_30°C依次滴加部分六氢吡 啶、氢氧化钠饱和溶液，再滴加另一半的六氢吡啶，共消耗120g(0.142mo 1)六氢吡啶，40 °C一80 °C保温3小时，静置分出碱水层。有机层滴加盐酸调PH值< 2时，静置分层，水层滴加 饱和碱水调PH值多12,静置分层，有机层用饱和盐水洗涤一遍，得到N-(3-氯丙基）哌啶粗 品。
[00?5] N-( 3-氣丙基）呢陡粗品进彳丁减压精馈，内温控制在80 °C -130 °C，顶温控制在65 °C 一100 °C，收集馏出液为N-( 3-氯丙基)哌啶精品11 g，收率77%，含量98.0%。
[0016]气相条件： 用6%氰丙基苯基聚硅氧烷为固定相的色谱柱，30m长，内径0.32mm，膜厚1.8μηι;载气为 氮气，氮气流速1.6mL/min，分流比50:1，运行程序:程序升温，100 °C保持3min，然后以20 °C/ min升至240°C保持12min;进样温度:280°C ;检测温度:280°C ;空气流速:4001.6mL/min;氢 气流速:401.6mL/min;尾吹速度:401.6mL/min;进样量 0.2yL。
[0017] 气相检测结果如图2: 1,3-二（1-哌啶基)丙烷在15.195min出峰，1,3-二（1-哌啶 基)丙烷含量98.0%。
[0018] 结构确认： 质谱图如图3.可见生成了分子量约为210的未知化合物，经解析为1，3_二（1-哌啶基） 丙烷，即为本发明式1化合物。
[0019] 核磁分析如图4,经解析为1，3_二(1-哌啶基)丙烷，即为本发明式1化合物。
【主权项】
1. 式1的化合物为2. 式1的化合物为盐酸地芬尼多中间体N-(3-氯丙基)哌啶合成中产生杂质。3. 根据权利要求1所述的化合物，其制备方法包括：1,3-二溴丙烷与过量的六氢吡啶在 强碱性溶液里发生双取代反应，精馏后即得。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，强碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化 钾溶液、氢化钠溶液、叔丁醇钠溶液。5. 根据权利要求1所述的化合物，用于盐酸地芬尼多中间体N-(3-氯丙基）哌啶质量检 测中作为杂质对照品的用途。
【文档编号】C07D295/023GK106008396SQ201610332074
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】王利叶, 傅收, 石艳彩, 路明, 王燕旭, 武彦杰
【申请人】河南豫辰药业股份有限公司