一种(E)-β-三氟甲基-烯烃磺酰胺类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明属有机化学技术领域，具体为一种(E)?β?三氟甲基?烯烃磺酰胺类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、19F NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明以乙腈为溶剂，不需要添加任何催化剂条件下，由1?(三氟甲基)?1,2?苯碘酰?3(1H)?酮（Togni三氟甲基试剂）、末端炔烃、二氧化硫络合物（DABCO?(SO2)2）和肼在25℃下发生自由基串联反应一步快速生成(E)?β?三氟甲基?烯烃磺酰胺。本发明反应简单高效，顺反选择性好，副反应少，便于分离提纯；条件温和，反应快速，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。
【专利说明】
一种(￡)-β -三氟甲基-稀轻横酰胺类化合物的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明属有机化学技术领域，具体涉及(i? ) -β-三氟甲基-烯烃磺酰胺类化合物制 备方法。
【背景技术】
[0002] 磺酰胺类化合物是一种重要的有机合成中间体，在染料等化工领域中有着广泛的 应用;与此同时这类化合物分子往往也具有很好的生物活性，比如在抗病毒、抗肿瘤、杀虫、 除草都普遍具有良好效果，因此在医药和农药领域有着非常广泛的应用[(a) Μ . Bartholow, Top 200 Drugs of 2011. Pharmacy Times， http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2012/July2012/Top-200_ Drugs-0f-2011, accessed on Jan 9, 2013;(b) J. Drews, Science, 2000, 287, 1960.]。磺酰胺化合物常用作治疗糖尿病、心血管疾病等的有效药物，例如:Viagra是一种 治疗男性勃起性功能障碍的特效药;G1 imepiride是第三代口服治疗糖尿病药物，这类药物 具有起效快、副作用小等优点（Jung, C·; Wied, S. 5iocAe?istr72001，如，14603·); Torasemide具有很好的利尿作用，作为一种治疗水肿性疾病，如心力衰竭和肾脏疾病等(华 潞，李一石，宋珍屮尾裔:產袭，志2003，888.)。由于磺酰胺类化合物具有这些广普的生 物活性和潜在应用，化学家不断努力开发其全新的合成方法。近些年来通过二氧化硫的直 接插入合成磺酰胺的策略吸引着广泛的关注。
[0003] 另外一方面，氟原子是强电负性以及低极化性的原子，因此有其独特的性质。它易 形成氢键工4键键能高，稳定性好和脂溶性好[(&)他8!11&1111，1.1(./.#^.^^12008，5人 4359 . .L . Org. ProcessRes, Dev.2008, 12, 305. (c)Thayer, A.M. Chem. Eng. News.2006, 84, 15. (d) Ametamey,S.M.;Honer,M.;Schubiger, P.A. Chem.Rev.2008, 108, 1501. (e)Cai,L.;Lu,S.;Pike,V.ff.; Eur.J.Org.Chem.2008, 2853.]。目前市面上20%左右的药物都含有氟原子。因此将氟原子引入到有机分子中，可以 有效改变有机分子的物理、化学以及生物学性质。含氟功能有机分子在能源、材料、医药等 领域的应用越来越受人们重视。
[0004] 自由基串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各 种类天然化合物，通过串联反应"一锅法"的合成方法是目前的研究热点。基于此，本发明以 简单易得较稳定的Togni三氟甲基试剂作为作为氟来源，利用自由基对二氧化硫插入策略 对炔烃进行双功能团化，从而提供一种一步简单快速得到(f )-β_三氟甲基-烯烃磺酰胺类 化合物的新技术。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供一种简便、高效、快速的制备(五）-β_三氟甲基-烯烃磺酰胺 类化合物的方法。
[0006] 本发明提供的（五）-β-三氟甲基-烯烃磺酰胺类化合物的制备方法，是利用1-(三 氟甲基)-1，2_苯碘酰-3(1// )-酮(Togni三氟甲基试剂)与肼及二氧化硫结合物在不需任何 催化剂条件下进行单电子转移，生成三氟甲基自由基和肼自由基，其中三氟甲基自由基先 对末端炔烃进行加成生成烯烃自由基，再插入二氧化硫后得到磺酰自由基，最后磺酰自由 基与肼自由基结合，从而完成对炔烃的双功能团化，生成(五）-β_三氟甲基-烯烃磺酰胺类 化合物。
[0007] 具体而言，本发明方法是以乙腈作为有机溶剂，1-(三氟甲基)-1，2-苯碘酰-3(1" )-酮(Togn i三氟甲基试剂）、二氧化硫络合物(DABC0- (S02) 2)、末端炔烃和肼四组分在20~40 °(：下发生分子间自由基串联反应，制得(f )-β_三氟甲基-烯烃磺酰胺I，其反应式为：
其中，R1为富电子或缺电子的苯环、杂环和烷烃;其中，供电子基团是烷基、烷氧基、羟 基等;吸电子基团是氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、酯基等;杂环可为噻吩、呋喃。
[0008] R2和R3为苯基、苄基或者烷基。
[0009] 本发明方法的具体步骤如下： (1) 室温下在反应管中加入1-(三氟甲基)-1，2_苯碘酰-3(1")-酮(Togni三氟甲基试 剂)和二氧化硫络合物(DABC0-(S0 2)2)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂乙 腈，随后往里加入炔烃充分搅匀，边搅拌边逐滴加入肼;然后继续搅拌反应30~50分钟； (2) 用碳酸氢钠水洗涤反应液，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩并柱层析分离，得到相应的 (幻-β-三氟甲基-烯烃磺酰胺类化合物。
[0010] 上述反应收率达60-91%。
[0011] 该类化合物的结构经咕NMR、19F NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以 确认。
[0012] 本发明中，步骤(1)中，反应体系所使用的有机溶剂为乙腈。
[0013] 本发明中，该反应是以炔经为1.0当量计，二氧化硫络合物(dabco-(so2)2)用量为 0.6~1.0当量，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1")-酮(Togni三氟甲基试剂）用量为1.2~1.5 当量，肼用量为1.2~2.0当量。
[0014] 本发明中，反应温度为20~40°C ;反应时间为30~50分钟。
[0015] 本发明方法反应简单高效，反应顺反选择性好，副反应少，产品纯度高，便于分离 提纯;条件温和，反应快速，底物的适用范围广;原料简单易得，成本较低，可适用于较大规 模的制备，具有非常好的应用前景。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过实施例进一步描述本发明。
[0017] 实施例1
室温下在反应管中加入1-(三氟甲基)-1，2_苯碘酰-3(1")-酮(Togni三氟甲基试剂， 1.5当量)和二氧化硫络合物(DABC0-(S02)2,0.8当量），把试管中的空气置换成高纯度氮气 后加入溶剂乙腈(3.0 mL)，随后往里加入对甲基苯乙炔（1.0当量)充分搅匀后，在边搅拌边 逐滴加入氨基吗啉（1.5当量）。然后继续搅拌30分钟；用碳酸氢钠水洗涤反应液，乙酸乙 酯萃取，干燥后浓缩并柱层析分离。以81%收率得到目标产物la。
[0018] 4 (400 MHz, CDC13) δ 7.31 (d， / = 8.1 Hz, 2H)， 7.22 (d， / = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (q, /= 7.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.68 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 2.85 - 2.61 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); 19F MMR(376 MHz，CDC13)S-57.99 (d，/= 7.3 Hz); 13C 匪R (100 MHz, CDCI3) δ 149.9 (d，/= 5.1 Hz), 140.7, 129.5 (d, /= 1.4 Hz), 129.0, 126.8 (q, /= 35.7 Hz), 125.3, 121.5 (q, /= 273.0 Hz), 66.5, 57.2, 21.4 ; HRMS calcd for C14H17F3N2O3S Na (M+Na+): 373.0804, found: 373.0801〇
[0019] 实施例2
室温下在反应管中加入1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1")-酮(Togni三氟甲基试剂， 1.5当量)和二氧化硫络合物(DABC0-(S02)2,0.8当量），把试管中的空气置换成高纯度氮气 后加入溶剂乙腈(3.0 mL)，随后往里加入对甲氧基苯乙炔（1.0当量)充分搅匀后，边搅拌边 逐滴加入氨基吗啉（1.5当量）。然后继续搅拌30分钟；用碳酸氢钠水洗涤反应液，乙酸乙 酯萃取，干燥后浓缩并柱层析分离。以81%收率得到目标产物lb。
[0020] ΧΗ NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.37 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 6.97 (q, /= 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 - 3.57 (t，/= 4.6 Hz, 4H)，2.73 (s，4H); 19F MMR (376 MHz, CDCI3) δ -57.96 (d，/ = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 161.2, 149.6 (d, /= 4.9 Hz), 131.2 (d, J =1.4 Hz), 126.5 (q, /= 35.7 Hz), 121.5 (q, /= 272.0 Hz); 120.2, 113.8, 66.5，57.2，55.3; HRMS calcd for Ci4Hi8F3N2〇4S(M+H+): 367.0934，found: 367.0935。
[0021] 实施例3
室温下在反应管中加入1-(三氟甲基)-1，2_苯碘酰-3(1")-酮(Togni三氟甲基试剂， 1.5当量)和二氧化硫络合物(DABC0-(S02)2,0.8当量），把试管中的空气置换成高纯度氮气 后加入溶剂乙腈(3.0 mL)，随后往里加入3-乙炔基噻吩（1.0当量)充分搅匀后，边搅拌边逐 滴加入氨基吗啉（1.5当量）。然后继续搅拌30分钟；用碳酸氢钠水洗涤反应液，乙酸乙酯 萃取，干燥后浓缩并柱层析分离。以70%收率得到目标产物I c。
[0022] 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66 - 7.65 (m， 1H)， 7.39 (dd， / = 5.0， 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, /= 4.9 Hz, 1H), 6.98 (q, /= 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.66 (d，/= 4.6 Hz, 4H)，2.69 (d，/= 4.4 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -58.11 (d，/= 7.5 Hz); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 145.2 (d，/= 5.4 Hz), 128.7, 127.5, 126.4 (q, /= 36.1 Hz), 125.9, 121.5 (q, /= 272.8 Hz), 66.5, 57.1; HRMS calcd for CiiHi4F3N2〇3S2(M+H+): 343.0392，found: 343.0393。
【主权项】
1. 一种(五）-β-三氟甲基-烯烃磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于有机溶剂中不 需要任何催化剂条件下，1-(三氟甲基)-1，2_苯碘酰-3(1// )-酮、末端炔烃、二氧化硫络合 物和肼四组分在20~40°C下发生分子间自由基串联反应制得(五）-β-三氟甲基-烯烃磺酰胺 类化合物I，其反应式为：其中，R1为富电子或缺电子的苯环、杂环和烷烃;其中，供电子基团是烷基、烷氧基、羟基 等;吸电子基团是氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、酯基等;杂环可为噻吩、呋喃； R2和R3为苯基、苄基或者烷基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下： (1) 室温下在反应管中加入1-(三氟甲基)-1，2-苯碘酰-3(1")-酮和二氧化硫络合物， 把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂乙腈，随后往里加入炔烃，充分搅匀，边搅拌 边逐滴加入肼;然后继续搅拌反应30~50分钟； (2) 用碳酸氢钠水洗涤反应液，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩并柱层析分离，得到相应的 (五）-β-三氟甲基-烯烃磺酰胺类化合物。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以炔烃为1.0当量计，二氧化硫络合物 用量为0.6~1.0当量，1-(三氟甲基)-1，2_苯碘酰-3(1")-酮用量为1.2-1.5当量，肼用量为 1.2~2.0当量。
【文档编号】C07D295/32GK106008403SQ201610360383
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月28日
【发明人】李曰文, 吴劼
【申请人】复旦大学