一种季酮酸的全新合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种季酮酸的全新合成工艺。本发明是以廉价易得的羟基乙酸酯为起始前驱物，将其与乙酰卤进行反应，得到关键中间体2?乙酰氧基乙酸酯，然后在碱性条件下进行迪克曼缩合，得到目标产物季酮酸。本发明的原料易得，反应条件温和，操作简便，合成成本低，便于大规模工业化生产。所得最终产物季酮酸纯度和收率高，收率可以达到93%以上。
【专利说明】
一种季酮酸的全新合成工艺
技术领域
[0001] 本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及一种季酮酸的全新合成工艺。
【背景技术】
[0002] 季酮酸又名特窗酸，化学式如式1所示，其衍生物类型多、数量大，在自然界分布十 分广泛，许多天然化合物，如维生素 C和青霉酸等都是季酮酸衍生物。此外季酮酸衍生物具 有抗菌、抗凝血剂、抗病毒以及抑制HIV蛋白酶等生物活性。近年来功能性季酮酸类化合物 的研究涉及到医药、香精香料、日用化学品材料、有机导体和超导材料、太阳能贮能材料以 及天然化合物的合成等多个领域。所以季酮酸是一种具有广泛应用的有机合成中间体。
[0003] 基于季酮酸独特的化学结构，合成方法目前相关报道比较少，特别是季酮酸母体 的合成更是少之又少。目前季酮酸的合成方法主要采用以下两种路线:Momose，Takefumi 等人报道了以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过钠氢作用，合成4-乙酰氧基乙酰乙酸乙 酯，然后在氯化氢气体的长时间作用下闭环生成季酮酸;Schmidt等人报道了以乙酰乙酸乙 酯为原料，经过溴代、高温分解、贵金属催化脱溴等反应制得季酮酸。现行的合成季酮酸路 线，多数反应步骤多、反应条件苛刻、后处理困难、而且产率不高，多步反应的副产物给环境 带来了严重污染。因此非常有必要研发高效可行的季酮酸新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 为了解决上述的合成路线长，操作危险复杂，以及在合成中使用昂贵的贵金属催 化造成的成本高等问题，本发明以2-乙酰氧基乙酸酯为主要原料，采用简便的方法合成了 季酮酸，这一合成路线比文献报道的方法更简便，原料及其易得，成本极低，而且产率高，具 有绿色环保特点，适合规模化工业生产等优点，合成工艺如下： (a)2_乙酰氧基乙酸酯(4)的制备
将乙酰卤（2)溶于有机溶剂中，加入适量的缚酸剂，然后0°C下滴加羟基乙酸酯(3)，缓 慢升至室温，搅拌lh，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，有机溶剂萃取三次，有机相合并干 燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯(4)粗品。
[0005] 其中h = Cl、Br、I;R2 = &-5烷基、C1-5烷氧甲基、芳基;所用溶剂为二氯甲烷、四 氢呋喃、乙醚、二氧六环、二甲亚砜、甲基叔丁基醚、氯仿、甲苯等非质子性有机溶剂;所用缚 酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等;反应温度在0 °〇30 °C之间，原料(2)、（3)和缚酸剂 的摩尔比为:1:1:1~3。
[0006] (b)以化合物3在碱性条件下，经迪克曼缩合反应得到最终产物1;
将碱和步骤(a)所得2-乙酰氧基乙酸酯溶于有机溶剂中，缓慢升温到回流状态，反应 5h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用有机溶剂洗涤3次，溶于去离子水， 然后用稀盐酸调节pH值为1~2,浓缩水相至干，得到固体用极性有机溶剂洗涤多次，直至固 体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
[0007] 所用碱为：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇 钾、金属钠、金属钾、氨基钠;所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲苯、苯、甲基叔丁 基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇等;原料和碱的摩尔比例为：1:1~2;原料和溶剂的质量比 为：1:10~50,反应温度为50~150°C;反应时间为2-12h。
[0008] (c)将适量的有机溶剂和季酮酸粗品置于圆底烧瓶中，油浴加热使固体溶解，然后 趁热过滤，置于室温中使其缓慢析出晶体，得到季酮酸纯品。
[0009] 综上所述，本发明制备季酮酸的方法如下：
与现有技术相比，本发明克服现有技术的不足，提供一种简便、原料易得、成本低廉、安 全温和的新的合成季酮酸的方法。通过设计，缩短了反应路线，便于季酮酸大规模制备和生 产，通过本发明方法制备的季酮酸总收率显著提高，其收率可以达到91%以上，纯度达到99% 以上。
[0010]
【具体实施方式】
[0011] 为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合
【具体实施方式】，进一步阐述本发明。
[0012] 实施例1: 一种季酮酸的全新合成工艺，具体包括如下步骤 (a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯 在装有磁搅拌的反应器中，〇°C下，将7.9g乙酰氯(0. lmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入 10.6g(1.05 eq)的三乙胺，然后在0°C下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯(O.lmol)，滴加完毕，升 至l〇°C，搅拌lh，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并干燥， 减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯（14.6g g，产率100%)。
[0013] (b)制备目标产物季酮酸 将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和16.2g叔丁醇钾溶于146g四氢呋喃中，缓慢升温到 回流状态（50°C)，反应2h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋喃洗 涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1.5,浓缩水相至干，得到固体用四氢呋喃 溶剂洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
[0014] (c)季酮酸的纯化 用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
[0015] 实施例2 : (a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯 在装有磁搅拌的反应器中，〇°C下，将12.3g乙酰溴(O.lmol)溶于30ml甲基叔丁基醚中， 加入34.8g(1.05 eq)的三乙胺，然后在0°C下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯(0. lmo 1)，滴加完 毕，升至30°C，搅拌lh，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并 干燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯（14.6g g，产率100%)。
[0016] (b)制备目标产物季酮酸 将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和48.6g叔丁醇钾溶于292g甲基叔丁基醚，缓慢升温 到回流状态（150 °C )，反应12h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋 喃洗涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1.5,浓缩水相至干，得到固体用四氢 呋喃洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
[0017] (c)季酮酸的纯化 用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
[0018] 实施例3 : (a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯 在装有磁搅拌的反应器中，〇°C下，将12.3g乙酰溴(O.lmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入 23.2g(1.05 eq)的三乙胺，然后在0°C下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯(O.lmol)，滴加完毕，升 至15°C，搅拌lh，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并干燥， 减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯。（14.6g g，产率100%)。
[0019] (b)制备目标产物季酮酸 将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和32.4g叔丁醇钾溶于438g四氢呋喃中，缓慢升温到 回流状态（75 °C )，反应5h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋喃洗 涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1.5,浓缩水相至干，得到固体用四氢呋喃 洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
[0020] (c)季酮酸的纯化 用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
[0021 ] 实施例4 : (a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯 在装有磁搅拌的反应器中，〇°C下，将7.9g乙酰氯(0. lmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入 8.3g(1.05 eq)的吡啶，然后在0°C下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯(0. lmo 1)，滴加完毕，升至 25°C，搅拌lh，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并干燥，减 压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯。（14.6g g，产率100%)。
[0022] (b)制备目标产物季酮酸 将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和13.9g叔丁醇钠溶于745g甲苯中，缓慢升温到回流 状态（125°C )，反应7h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋喃洗涤3 次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1.5,浓缩水相至干，得到固体用四氢呋喃洗涤 多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
[0023] (c)季酮酸的纯化 用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
[0024]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明 的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和 改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效 物界定。
【主权项】
1. 一种季酮酸的全新合成工艺，其特征在于包括下列步骤： (a) 2-乙酰氧基乙酸酯(4)的制备将乙酰卤（2)溶于有机溶剂中，加入适量的缚酸剂，然后(TC下滴加羟基乙酸酯（3)，缓 慢升至室温，搅拌Ih，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，有机溶剂萃取三次，有机相合并干 燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯(4)粗品； (b) 以2-乙酰氧基乙酸酯(4)在碱性条件下，经迪克曼缩合反应得到最终产物1;ΤΕΤΙ?ΟΝΙΟ AOD1 将碱和步骤(a)所得2-乙酰氧基乙酸酯溶于有机溶剂中，缓慢升温到回流状态，反应2-l2h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用有机溶剂洗涤3次，溶于去离子水， 然后用稀盐酸调节PH值为I~2,浓缩水相至干，得到固体用极性有机溶剂洗涤多次，直至固 体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品； (c) 季酮酸粗产品的纯化，用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。2. 根据权利要求书I所述的一种季酮酸的全新合成工艺，其特征在于季酮酸的制备方 法如下： (a) 将羟基乙酸酯（2)与乙酰卤（3)反应得到中间体2-乙酰氧基乙酸酯（4)，其反应式 为：(b) 2-乙酰氧基乙酸酯（4)在碱性条件进行迪克曼分子内缩合得到目标产物季酮酸 (I)，其反应式为：3. 根据权利要求书I所述的一种季酮酸的全新合成工艺，其特征在于，在步骤(a)中，R1 =Cl、Br、I;R2 = C1-5烷基、C1-5烷氧甲基、芳基;所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二 氧六环、二甲亚砜、甲基叔丁基醚、氯仿、甲苯等非质子性有机溶剂;所用缚酸剂为三乙胺、 吡啶、4-二甲氨基吡啶等;反应温度在O °C -30 °C之间，原料(2)、（ 3 )和缚酸剂的摩尔比为：1: 1:卜3〇4.根据权利要求书1所述的一种季酮酸的全新合成工艺，其特征在于，在步骤(b)中，所 用碱为：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、金属钠、 金属钾、氨基钠;所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲苯、苯、甲基叔丁基醚、2-甲基 四氢呋喃、乙醇、甲醇等;原料(4)和碱的摩尔比例为：1:1-3;原料和溶剂的质量比为：1:10-50,反应温度为50-150 °C ;反应时间为2-12h。
【文档编号】C07D307/60GK106008419SQ201610415302
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】不公告发明人
【申请人】上海丸全化学科技有限公司