一种利伐沙班的新晶体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班的新晶体及其制备方法，其中该利伐沙班的新晶体为晶体SMN?F，其X?射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2处有衍射峰。本发明提供的利伐沙班SMN?F晶体的制备方法具有工艺简单、耗时短、适于工艺化生产等优点。同时本发明提供的方法制备出的利伐沙班SMN?F晶体具有纯度高、溶解速度快、溶解度好等的优点。
【专利说明】
一种利伐沙班的新晶体及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种新的利伐沙班晶体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公 司研制开发。其分子式C19H18C1N305S，CAS号:366789-02-8，结构式如下：
[0003]
[0004] 利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以 剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间（aPTT)。利伐沙班与磺 达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因 子减少凝血酶的激活因而延长凝血时间，它不仅对血凝块的形成有阻滞作用，还可破坏已 形成的血凝块。在臀或膝置换术过程中，腿部静脉血液向心脏逆流不畅容易形成血栓，利伐 沙班有助于防止该血栓的形成和进一步发展。
[0005] 公开号为CN101282968公开了利伐沙班的晶体I、II、III、无定形物以及利伐沙班 一水合物五种结晶形态。其中晶体II、无定体物相比晶体I来说，具有更好的溶解度和生物 利用度，特别是晶体II，其溶解度为晶体I的4倍。公开号为W02013041651的专利公开了利伐 沙班Bl、B2、E三种晶体及其制备方法。公开号为EP2404920的专利公开了一种利伐沙班的二 水合物晶体及其制备方法，其具有比晶体I更好的溶解速度，但未提供相关溶解数据。公开 号为CN102292332的专利公开了利伐沙班的ΑΡ0-Α晶体及其制备方法，据称其与晶体I相比 具有更好的溶解度，但未提供溶解数据。至于上述专利文献公开的其他利伐沙班溶剂化物， 因为涉及到溶剂残留的问题，所以无法在药品生产中实现。
[0006] 尽管已有上述多种晶体的报道，但仍有必要研究方便易得、热力学稳定性好，便于 工业化的利伐沙班新晶体，提高利伐沙班的溶解速度，从而提高利伐沙班的药物质量和临 床疗效。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种纯度高、溶解度高、溶解速度快， 稳定性好的利伐沙班新晶体。
[0008] 本发明的另一个目的是提供一种上述利伐沙班新晶体的工艺简单、成本低廉、适 于工业化生产的制备方法。
[0009] 本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0010] 一种利伐沙班的新晶体，即晶体SMN-F，该晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2Θ 为3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2处有衍 射峰。
[0011] 在一种优选方案中，本SMN-F晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2Θ为3.7±0.2、 7.3±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.8土 0.2、23.1±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2、33.5±0.2、 34.1±0.2、35.5±0.2、36.8±0.2、37.1±0.2处有衍射峰。
[0012] 在一种优选方案中，本SMN-F晶体的具有如下的X-射线粉末衍射图谱： 衍射角2Θ(。） ：d-间距（Α) 相对强度值（％) 3.655 24.154 100.0 7.264 12.159 14.4 12.925 6.844 2.6 13.972 6.334 3.2 14,532 6.09 31.6 18.170 4.878 18.7 18.433 4.809 4.2 19.926 4.452 10.3 20.645 4.299 4.6 21.839 4.066 43.6 Γ ? 23.089 3.849 3.0
[0013] 24,965 3.564 4.4 26.433 3.368 3.0 27.457 3.246 2.1 28.392 3.141 2.8 29.238 3.052 35.3 31.917 2.802 17.0 33.504 2.673 20.8 34.141 2.624 3.5 35,508 2.526 7.8 36,759 2.443 5.4 37.128 2.420 4.3 39.077 2.303 1.5
[0014] 更进一步的，本SMN-F晶型具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
[0015] 进一步说，DSC分析结果显示，本SMN-F晶型利伐沙班有两个吸收峰，分别是132.3 ±2°C和230.9±2°(：，并且在了6图谱中显示在50-90°(：失重7.6%。具体如图2所示。了6图谱分 析显示本SMN-F晶型利伐沙班在50 °C左右开始失重，至90 °C失重在7.6 %左右，具体如图3所 不。
[0016] 更进一步说，本SMN-F晶型利伐沙班红外光谱显示在3350 ± 2cm-1、2889 ± 201^、 1732 ±2〇1^、1628 ±2〇1^、1558 ±2〇1^、1519 ±2〇1^、1429 ±2〇1^、1326 ±2〇1^、1291 土 2cnf1、1122±2cnr1、1055±2cnf1、996±2cnr 1、828±2cnr1、815±2cnr1、754±2cnr1、703 土 2cm-1、553 ± 2cm-1等处有吸收峰，具体如图4所示。
[0017] 本发明的SMN-F晶体中水分质量含量为7~8%，优选7.5~7.8%。
[0018] 本发明还提供了一种上述利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其包括如下步骤：
[0019] a)将利伐沙班粗品加入到甲酸中配置成质量含量10~20%的悬浮液；
[0020] b)将悬浮液加热使利伐沙班溶解，再加入乙腈和水，其中乙腈的加入量为利伐沙 班粗品质量的20~30倍，水的加入量为利伐沙班粗品重量的0.5~2倍；
[0021] c)冷却后析出固体，过滤干燥，即得。
[0022]在制备方法中，利伐沙班粗品为无定体或晶体固体粉末，其HPLC纯度多95% ;步骤 c中采用真空度彡O.OSMPa、温度0~30°C的减压干燥;作为一种优选条件，步骤c中减压干燥 条件为:真空度彡0.09mPa，干燥温度为0~20°C;冷却温度为20~30°C。
[0023] 本发明还包括一种药物组合物，其以本发明的利伐沙班晶体SMN-F为活性物质或 主要活性物质，辅以药学上可接受的辅料，制成药物制剂，特别是固体口服制剂，如胶囊、片 剂等。其中所指的药学上可接受的辅料包括但不限于崩解剂、粘合剂、pH调节剂、助溶剂、抗 粘剂、溶剂、载体、分散剂、润湿剂、消泡剂等，可采用现有通用方法制备成各种具体制剂。本 药物组合物主要用于静脉血栓的预防和治疗。
[0024] 本发明的有益效果:与现有技术相比，本发明提供的利伐沙班SMN-F晶体的制备方 法具有工艺简单、耗时短、适于工艺化生产等优点。同时本发明提供的方法制备出的利伐沙 班SMN-F晶体具有纯度高、溶解速度快、溶解度好等的优点。
【附图说明】
[0025] 图1:利伐沙班晶体SMN-F的X-射线粉末衍射图；
[0026] 图2:利伐沙班晶体SMN-F的DSC图；
[0027] 图3:利伐沙班晶体SMN-F的TG图；
[0028]图4:利伐沙班晶体SMN-F的红外光谱图。
[0029] 图5:利伐沙班晶型SMN-F室温放置6个月的X-射线粉末衍射图.
【具体实施方式】
[0030] 以下将结合附图对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描 述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本 发明所保护的范围。
[0031] 用于实施例中的利伐沙班粗品可以是无定形物或已知的任一晶型，优选纯度多 95%，其具体制备方法参照0价01282968、0价02292332、1020130416514?2404920等文献。 [0032] X-射线粉末衍射的测定条件:在电流强度40mA，电压40kV，步长0.02°，Cu靶，使用 X-射线粉末衍射仪D8ADVANCE测定，衍射角2Θ的测定误差为±0.2°。
[0033] DSC测试条件:在40-300°C，升温速率为ΙΟΚ/min下，使用差式分析仪NETZSCH 204 测定。
[0034] TG测试条件:在25-300°C，升温速率为ΙΟΚ/min下，使用差式分析仪NETZSCH 204测 定。
[0035] IR测试条件:溴化钾压片。
[0036] 水分测定方法:卡尔费休法，溶剂DMS0，醛酮专用滴定液。
[0037]本专利涉及到的纯度检测采用高效液相色谱法，检测波长为254nm，测试仪器为 HP-1100，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（5um，4 · 6mm X 250mm)，流动相A: ο. 79g碳酸铵溶于1000ml水中，加入三乙胺2ml，用甲酸调pH值至9.0，制成流动相A。流动相 B:乙腈。流动相速度为0.7ml/min,按下表进行梯度洗脱
[0038]
[0039]纯度检测：将利伐沙班样品用乙腈配置成约0.5mg\ml的溶液，根据利伐沙班的检 测图谱，按照面积归一法，计算利伐沙班的纯度。
[0040] 溶解度的测定方法：等温动态法：参考文献：《Crystal 1 ization》第三版，作者： J.W.Mulling，出版社:世界图书出版公司，出版日期：1970-1-1。
[0041 ] 实施例1
[0042]将利伐沙班晶型I的粗品2g(纯度为95.0 % )加入到8g甲酸中配置成20 %的利伐沙 班悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈40g与水2g，随即溶液冷却到室温，有固 体析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为0. 〇85mPa，干燥温度为20°C )至恒 重，得到利伐沙班晶体SMN-F。
[0043]本实施例制得的晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角为3.7±0.2、7.3±0.2、 14.0±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.8±0.2、23.1 土 0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2、33.5±0.2、34.1±0.2、 35.5±0.2、36.8±0.2、37.1±0.2处有特征吸收峰度处有特征峰，其具体图谱如图1所示。 [0044] 本实施例制得的晶体的DSC图谱如图2所示:在132.3 ± 2 °C和230.9 ± 2 °C处有吸收 峰。
[0045]本实施例制得的晶体的TG图谱如图3所示，在50°C开始失重，至90°C失重7.6%。 [0046] 本实施例制得的晶体的红外图谱如图4所示:在3350 ± 2cm-1、2889 ± 2cm-1、1732 土 2cm-\1558± 2cm-\ 1519± 2cm-1、1429±2cm-1、1326±2cm-\ 1291 土之⑶―1、1122 ± 2cm-1、1055 ± 2cm-1、996 ± 2cm-1、828 ± 2cm-1、815 ± 2cm-1、754 ± 2cm-1、703 ± 2cm-1、553 土 2CHT1处有吸收峰。
[0047] 本实施例所得晶体产品纯度为99.89%，水分为7.62%。
[0048]本实施例所得晶体产品在给定的测试溶剂中（0. lmol/LHCl溶液)具有更高的溶解 度。·
[0049 ]不同利伐沙班晶体产品溶解度对照表
[0050]
[0052]稳定性研究数据显示，本实施例所得晶体产品稳定性良好，常温密封放置6个月， 晶型SMN-F产品晶型均并未发生变化。
[0053] 0时晶型数据 稳定性6个月后晶型数据 衍射角肌。）d-间距（A)酬强度值（％) Μ角2Θ(。) 侧'强度值（％) 3.655 24,154 100,0 3,678 24.654 1 ΟΟ.?) 7,264 12.159 14.4 7.295 12.654 15.2 1Ζ925 6.844 '2.6 12.973 6.955 2.5 13.972 6334 32 13.995 6,975 3.5 14"532 6,09 31,6 14.572 6.165 32"5 18.170 4.878 1S.7 18J88 4,975 19.1 18.433 4.809 4.2 18.462 5.002 4.7 19.926 4.452 10.3 19.939 4.632 10.6 20.645 4.299 4.6 20.658 4.355 4.9 21.839 4,066 43.6 2L848 4J65 44.2 2丄089 3.849 3.0 23.12! 3.998 3.1 24.965 3,564 ΑΛ 24Λ>83 3.775 4,6 26.433 3.368 3,0 26.455 3.548 3.2 27.457 3.246 2Λ 27.476 3,432 23 28392 3.141 2Μ 28.408 3.532 2.9 29.238 3.052 3:5.3 29.256 3/235 35.9 31 Λ) 17 2.802 17,0 31.932 2.9Π3 17.6 33.504 2,673 20.8 33,522 2,772 21.3 34，141 2.624 3.5 34.161 2.869 3.9 35.508 2,526 7,8 35.521 2.645 73 36,759 2.443 5.4 36.771 2.562 5.6 37.128 2,420 43 37J42 2.654 4 5 391)77 2.303 1.5 39.099 2.625 1.7
[0054] 6个月的X-射线粉末衍射图见附图5,纯度检测为99.88%，水分检测为7.61 %。
[0055] 实施例2
[0056] 将利伐沙班晶型II的粗品2g(纯度为97.3%)加入到8g甲酸中配置成20%的利伐 沙班悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈60g与水4g，随即溶液冷却到室温，有 固体析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为O.SOmPa，干燥温度为30°C)至恒 重，得到利伐沙班晶体SMN-F。
[0057] 本实施例所得晶体产品纯度为99.91 %，水分为7.63% ^本实施例表征数据与实施 例1相同。
[0058] 实施例3
[0059] 将利伐沙班晶型无定型的粗品2g(纯度为95.0%)加入到18g甲酸中配置成10%的 利伐沙班悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈60g与水4g，随即溶液冷却到室 温，有固体析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为〇.90mPa，干燥温度为10 °C)至恒重，得到利伐沙班晶体SMN-F。
[0060] 本实施例所得晶体产品纯度为99.93%，水分为7.66%。本实施例表征数据与实施 例1相同。
[0061] 实施例4
[0062]将利伐沙班晶型III的粗品2g(纯度为98.6%)加入到llg甲酸中配置成利伐沙班 悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈50g与水3g，随即溶液冷却到室温，有固体 析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为〇.95mPa，干燥温度为0°C)至恒重，得 到利伐沙班晶体SMN-F。
[0063]本实施例所得晶体产品纯度为99.86%，水分为7.60%。本实施例表征数据与实施 例1相同。
[0064] 实施例5 [0065]制剂配方：（mg/片）
[0066]
[0067]
[0068]将羟甲基纤维素和月桂基硫酸钠溶于水中，在该溶液中悬浮晶体S丽-F的利伐沙 班，将如此制得的悬浮液作为造粒液体微晶纤维、乳糖一水合物组成的物料上。在干燥和筛 分所形成的颗粒之后，添加并混合硬脂酸镁。将制得的混合物制成断裂强度50-100N的片 剂。接着用悬浮于羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇组成的水溶液中的二氧化钛涂层片剂。 [0069]按照上述方法制备的利伐沙班片剂起效迅速，在0 . Olmol/L的盐酸溶液中15分钟 溶出度可达到95%以上，有助于保证本品的人体生物利用度。
[0070]
[0071]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任 何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内 容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容， 依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本 发明技术方案的范围内。
【主权项】
1. 一种利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2Θ 为3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2处有衍 射峰。2. 根据权利要求1所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射 图谱在衍射角 2Θ 为3·7±0·2、7·3±0·2、14·0±0·2、14·5±0·2、18·2±0·2、18·4±0·2、 19.9±0.2、20.6±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2 土 0·2、31·9±0·2、33·5±0·2、34·1±0·2、35·5±0·2、36·8±0·2、37·1±0·2 处有衍射峰。3. 根据权利要求2所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体具有如下的X-射线 粉末衍射图谱： 衍射角2Θ (。） d-间距（A) 相对强度值（％) 3.655 24.154 100.0 7.264 12.159 14.4 12.925 6.844 2.6 13.972 6.334 3.2 14.532 6.09 31.6 18.170 4.878 18.7 18.433 4,809 4.2 19.926 4.452 10.3 20.645 4.299 4.6 21.839 4.066 43.6 23.089 3.849 3.0 24.965 3.564 4.4 ° 26.433 3.368 3.0 27.457 3.246 2.1 28.392 3,141 2.8 29.238 3.052 35.3 31.917 2.802 17.0 33.504 2.673 20.8 34.141 2.624 3.5 35.508 2.526 7.8 36.759 2.443 5.4 37.128 2,420 4.3 39.077 2.303 1,54. 根据权利要求3所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体具有基本上如图1 所示的X-射线衍射图谱。5. 根据权利要求1所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体在132.3 ± 2°C、 230.9±2°(：处有05(：吸热峰，并且在了6图谱中显示在50-90°(：失重7.6%。6. 根据权利要求1所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体的红外光谱在3350 ± 2cm-1、2889 ± 2cm-1、1732 ± 2cm-1、1628 ± 2cm-1、1558 ± 2cm-1、1519 ± 2cm-1、1429 ± 2cm-1、 1326±2cm-\ 1291 ± 2cm-\ 1122 ±2cm-1、1055± 2cm-\996 ±2cm-1、828±2cm-\815± 2cm-\ 754 ± 2cm-1、703 ± 2cm-1、553 ± 2cm-1 处有吸收峰。7. 权利要求1~6所述的利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其特征在于包括如下步骤： a) 将利伐沙班粗品加入到甲酸中配置成质量含量10~20 %的悬浮液； b) 将悬浮液加热使利伐沙班溶解，再加入乙腈和水，其中乙腈的加入量为利伐沙班粗 品质量的20~30倍，水的加入量为利伐沙班粗品重量的0.5~2倍； c) 冷却后析出固体，过滤干燥，即得。8. 根据权利要求7所述的利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其特征在于所述利伐沙班 粗品为无定体或晶体固体粉末，其HPLC纯度多95%;步骤c中采用真空度多0.08MPa、温度0 ~30 °C的减压干燥。9. 根据权利要求8所述的利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其特征在于步骤c中减压 干燥条件为:真空度彡〇.〇9mPa，干燥温度为0~20°C;冷却温度为20~30°C。10. -种药物组合物，其以权利要求1~6中任一项所述的利伐沙班的晶体SMN-F为活性 物质或主要活性物质，辅以药学上可接受的辅料，制成药物制剂。
【文档编号】A61P7/02GK106008490SQ201610015810
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年1月11日
【发明人】王卓异, 陈爱军, 李德富, 黄安民
【申请人】南京生命能科技开发有限公司, 南京恒生制药有限公司