2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物及其应用
【专利摘要】本发明公开了一种2,5?二取代?1,3,4?噻二唑衍生物，其通式为I，式I中R表示如下结构：中的任何一种。该类化合物对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌具有显著的抑制作用，可用作杀菌剂的有效成分。
【专利说明】
2,5-二取代-1 ,3,4-噻二唑衍生物及其应用
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种2，5-二取代-1，3，4-噻二唑衍生物及其作为具有杀菌作用的活性 组分，用于杀菌剂领域。
【背景技术】
[0002] 噻二唑是一类重要的杂环化合物，在当今农药的研究与开发中占据着重要的地 位，许多噻二唑杂环化合物被开发为商品化农药，如除草剂氟噻乙草酯以及杀菌剂噻枯唑 和新型稻田抗病激活剂噻酰菌胺(TDL)等。此外，具有生物活性的2，2_二氟-1，3-苯并二氧 杂环戊烯作为一种重要的化工中间体，在农药研发中亦受到广泛关注，如高效杀菌剂咯菌 腈，既是通过2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯与吡咯杂环的合理拼接而筛选得到的。
[0003] 鉴于上述背景，采用活性亚结构拼接原理，将杂环1，3，4-噻二唑与具有生物活性 的2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯进行合理拼接，以期获得具有农药活性特别是杀菌活 性的农药候选品种或先导化合物，无疑是当今新农药创制的热点之一。另外，由于现有杀菌 剂的长期大量使用，农业病害对现有商品化杀菌剂的敏感性降低，使得当前很多杀菌剂品 种面临的抗性问题也日益突出，而开发出更多结构新颖的杀菌剂品种，就成为解决抗性问 题的一条重要途径。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的问题，提供一种具有杀菌活性 的2，5-二取代-1，3，4-噻二唑衍生物及其应用;该类化合物作为具有杀菌作用的活性组分， 用于杀菌剂领域，而且本发明丰富了 1，3,4_噻二唑类杀菌剂的种类，可以有效缓解日益严 重的抗药性问题。
[0005] 本发明提供一种2，5-二取代-1，3，4-噻二唑衍生物，其结构通式如I所示：
[0006]
[0007] 式I中，R表示如下结构：
[0008]
[0009] 中的任何一种。
[0010] 本发明的2，5-二取代-1，3，4-噻二唑衍生物的制备路线如下式所示：
[0011]
[0012] 式中，R表示如下结构：
[0013]
中的任何一种；
[0014] 本发明的2，5-二取代-1，3，4-噻二唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1)4-(2,2_二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯）甲酰肼(b)的制备
[0016] 在三颈瓶中加入4-(2,2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯）甲酸乙酯(a)以及乙醇、水 合肼，升温至50~90°C，保持此温度反应3~8h，蒸除溶剂和剩余的水合肼得到4-(2,2_二 氟-1,3-苯并二氧杂环戊稀）甲酰肼(b);其中，投料比为10mmol4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧 杂环戊稀）甲酸乙酯(a)加入10mL乙醇、15mmol水合肼。
[0017] (2)5-(2,2_二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1，3,4_噻二唑-2-硫醇(c)的制 备
[0018] 在三颈瓶中加入4-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯）甲酰肼(b)、乙醇、Κ0Η、水、 从冷凝管上部分批加入CS2，加毕，加热回流反应4~6h，停止加热，蒸除过量的CS2和乙醇，向 残液中加入水，滤去不溶物，搅拌下滴加浓硫酸至酸性，立即析出大量固体，经抽滤，水洗后 用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到5-(2,2_二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1，3，4_噻二唑_2_硫醇(c)。投料比为lOmmol的4_(2，2-二氣-1，3-苯并二氧杂环戊稀）甲酰 肼(b)，加入20mL乙醇、12mmol K0H、6mL水、并分批加入16mmol CS2〇
[0019] (3) 5-( 2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚I的制备 [0020]方法一：
[0021 ] 在三颈瓶中加入5-( 2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1，3，4-噻二唑-2- 硫醇(c)，K2C03，DMS0，20 °C左右搅拌下加入RX(d)，加毕，20 °C左右下反应，TLC跟踪至原料点 消失，停止反应，将体系倾入适量水中，并充分搅拌，有大量固体析出，用乙醇或乙醇和水的 混合溶剂重结晶，得到5_(2，2_二氣_1，3_苯并二氧杂环戊稀_4_基)_1，3，4_噻二挫_2_硫酿 I。投料比为lOmmol的5-(2，2-二氣_1，3-苯并二氧杂环戊稀 _4-基)-1，3，4-卩莖二唑_2 -硫醇 (c)，10mmol K2C03,30mL DMS0及lOmmol RX(d)和50mL水。
[0022]方法二：
[0023] 在三颈瓶中加入5-( 2，2-二氟-丨，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基Μ，3，4-噻二唑-2-硫醇(〇)，似!1，1'冊，室温搅拌下至无气泡溢出后加入1?((1)，加毕，室温下反应，11(：跟踪至原 料点消失，停止反应，将体系倾入适量水中，并充分搅拌，有大量固体析出，用乙醇或乙醇和 水的混合溶剂重结晶，得到5_(2，2-二氣-1，3_苯并二氧杂环戊稀_4_基)_1，3，4_噻二唑-2-硫酿I。投料比为lOmmol的5_(2，2_二氣_1，3_苯并二氧杂环戊稀_4_基)_1，3，4_噻二唑_2_ 硫醇（c)，lOmmol NaH，30mL THF及lOmmol RX(d)和50mL水。
[0024] 本发明的2,5_二取代-1，3,4_噻二唑衍生物的应用，是利用杀菌剂室内初步毒力 试验的方法，按照《农药生物活性评价S0P》的活性评价标准，对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉 病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌于25°C恒温箱中培养72~96h，用十字交 叉法测量菌落生长直径，按照菌丝生长速率法计算菌丝生长抑制率，结果表明具有上述结 构通式I的部分化合物对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4 种农业病菌具有显著的抑制作用，可用作杀菌剂的有效成分。
[0025] 本发明的有益效果:本发明的2，5-二取代-1，3，4_噻二唑衍生物中部分化合物对 苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌具有70~ 100%的杀菌活性，可用作杀菌剂的有效成分，而且本发明丰富了 1，3,4_噻二唑类杀菌剂的 种类，可以有效缓解日益严重的抗药性问题。
【具体实施方式】
[0026] 下面通过部分实例来具体地说明本发明的式I化合物的制备方法，这些实施例仅 对本发明进行说明，而不是对本发明进行限制。
[0027] 实施例1
[0028]化合物]>1: 2_(2，2-二氣苯并[d] [ 1，3]二氧杂环戊稀-4-基）_5_(块丙基-2-硫 代)-1，3,4_噻二唑
[0029]
[0030] (1)在100mL三颈瓶中加入lOmmol 4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯）甲酸乙 酯(a)、10mL乙醇、15mmol水合肼，升温至50~90°C，保持此温度反应3~8h，蒸除有机溶剂和 多余的水合肼，得到4-(2,2_二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯）甲酰肼(b)，直接用于下步反应。 [0031] (2)在100mL三颈瓶中加入5mmol 4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯）甲酰肼 (b)、10mL乙醇、6mmol K0H、3mL水、在室温搅拌下，从冷凝管上部分批加入8mmol CS2,加毕， 加热回流反应4~6h，停止加热，蒸出过量的CS2和乙醇，向残液中加入水，滤去不溶物，搅拌 下滴加浓硫酸时，立即析出大量固体，经抽滤，水洗后用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结 晶，得到5_(2，2_二氣_1，3_苯并二氧杂环戊稀_4_基)_1，3，4_噻二挫_2_硫醇(c)，用于下步 反应。
[0032] (3)在50mL三颈瓶中加入3.3mmol 5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）- 1,3,4-噻二唑-2-硫醇（c)，3.3mmol K2C〇3，10mL DMS0，15~30°C搅拌下加入3.3mmol 3-溴 丙炔，加毕，15~30°C下反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将体系倾入适量水中，并充 分搅拌，有大量固体析出，用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到5-(2,2_二氟-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-4-基)-1，3,4-噻二唑-2-硫醚1。收率85%，熔点107~108°(：。
[0033] 分子式：C12H6F2N2O2S2
[0034] 元素分析（％)，计算值：(：，46.15;!1，1.944,8.97;实测值:(：，46.17 ;!1，1.96;1 8.95；
[0035] 4 匪R(500MHz，CDC13) :S2.34(s，lH),4.09(s,2H,-CH2S-),7.23~7.75(m,3H,H~ Ar)；
[0036] 13C NMR( 125MHz，CDCh): δ21 · 33，73 · 24，107 · 17，112 · 43，113 · 01，121 · 99，124 · 27, 124.41,129.67,131.71,133.77,141.08,144.58,161.75,163.72；
[0037] 19F NMR(470MHz，CDC13):S-49.41;
[0038] MS:m/z 311.98 (M+)
[0039] 化合物I -2~I -6均按照化合物I -1类似的方法制备。
[0040] 化合物^:2-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(甲硫基)-1,3，4-噻二唑
[0041]
[0042] 收率 88%，熔点 121 ~123Γ。
[0043] 分子式：CiqH6F2N2〇2S2
[0044] 元素分析（％)，计算值：(：，41.66;!1，2.104,9.72;实测值:(：，41.65 ;!1，2.11;1 9.73；
[0045] ΧΗ NMR(500MHz，CDC13): δ4 · 82 (s，2Η，CH3S)，7 · 23-7 · 72(m，3Η，H-Ar)；
[0046] MS:m/z 287.98 (M+)
[0047] 化合物I-3:2_(乙硫基)-5-(2，2_二氣苯并[d] [ 1，3]二氧杂环戊稀_4_基)_1，3，4_ 噻二唑
[0048]
[0049] 收率 78%，熔点 98 ~100°C。
[0050] 分子式：C11H8F2N2O2S2
[0051] 元素分析（％)，计算值：(：，43.70;!1，2.674,9.27;实测值:(：，43.71 ;!1，2.63;1 9.24；
[0052] ΧΗ NMR(500MHz，CDC13) :5l.22(t，3H，-CH2CH3，J = 7.0Hz)，2.03(q，2H，-CH2CH3)， 7.21-7.71(m,3H,H-Ar)；
[0053] MS:m/z 302 (M+)
[0054] 化合物= -4:2-(5-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫代）乙酸乙酯
[0055]
[0056] 收率 89%，熔点 118 ~12(TC。
[0057] 分子式：C13H1QF2N2O4S2
[0058] 元素分析（％)，计算值：(：，43.33;!1，2.804,7.77;实测值：(：，43.34 ;!1，2.83;1 7.74；
[0059] ΧΗ NMR(500MHz，CDCl3):5l.30(t，3H，-CH2CH3)，4.13(s，2H，-CH2S-)，4.26(q，2H，-CH 2CH3,J = 7.0Hz),7.22-7.74(m,3H,H-Ar)；
[0060] 13C NMR(125 MHz,CDC13):S14.06,34.43,62.50,107.14,112.36,121.89,124.26, 129.63,131.68,133.73,140.98,161.54,164.01,167.27；
[0061] 19F NMR(470 ΜΗζ，αΧ：?3):δ-49·47;
[0062] MS:m/z 360.01 (M+)
[0063] 化合物〗-5:5-( (5-(2，2-二氟苯并[d] [ 1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-硫代）甲基)-2_氣P比啶
[0064]
[0065] 收率 81%，熔点 117 ~11%~。
[0066] 分子式：C15H8CIF2N3O2S2
[0067] 元素分析（％)，计算值:(：，45.06;!1，2.02;叱10.51;实测值:(：，45.10 ;!1，2.04;1 10.53；
[0068] iHNMRGOOMHz.CDChhStSCKsJHrSq^JJJO-S.SSUjH^'WH-Pyridine， H-Ar)；
[0069] 13C 匪R(125 MHz，CDC13):S32.96，106.59，107.02，112.47，112.99，121.84， 124.34,124.43,129.61,131.09,131.66,133.71,139.72,140.93,144.49,150.04,151.07， 161.63,163.92；
[0070] 19F NMR(470 MHz，CDCl3):S-49.36;
[0071] MS:m/z 398.97 (M+)
[0072] 化合物1-6:2-(2-氯噻唑-5-甲硫基)-5-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基）-1，3,4_ 噻二唑
[0073]
[0074] 收率 79%，熔点 132 ~134Γ。
[0075] 分子式：Cl3H6ClF2N3〇2S3
[0076] 元素分析（％)，计算值：(：，38.47;!1，1.49;叱10.35;实测值：(：，38.51 ;!1，1.52;1 10.32；
[0077] 咕 NMR(500MHz，CDC13): δ4 · 68(s，2H，-SCH2~)，7 · 24~7 · 72(m，4H，4H_Thiazole，H_ Ar)；
[0078] 13C NMR(125MHz,CDC13) :528.80,106.98,112.55,121.89,124.38,129.62, 131.67,133.73,135.65,140.98,141.38,144.52,152.56,161.87,163.86；
[0079] 19F NMR(470MHz，CDC13):S-49.32;
[0080] MS:m/z 404.93 (M+)
[0081 ] 实施例2
[0082] 化合物1-7:2-(苯甲硫基)-5-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1，3， 4-噻二唑
[0083]
[0084] (1)在100mL三颈瓶中加入lOmmol 4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯）甲酸乙 酯(a)、10mL乙醇、15mmol水合肼，升温至50~90°C，保持此温度反应3~8h，蒸除有机溶剂和 多余的水合肼，得到4-(2,2_二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯）甲酰肼(b)，直接用于下步反应。 [0085] (2)在100mL三颈瓶中加入5mmol 4-(2,2_二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯）甲酰肼 (b)、10mL乙醇、6mmol K0H、3mL水、在15~30°C搅拌下，从冷凝管上部分批加入8mmol CS2， 加毕，加热回流反应4~6h，停止加热，蒸出过量的CS2和乙醇，向残液中加入水，滤去不溶 物，搅拌下滴加浓硫酸时，立即析出大量固体，经抽滤，水洗后用乙醇或乙醇和水的混合溶 剂重结晶，得到5_(2，2-二氣-1，3-苯并二氧杂环戊稀_4_基)_1，3，4_噻二挫_2_硫醇(c)，用 于下步反应。
[0086] (3)在50mL三颈瓶中加入3.3mmol 5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)_ 1，3，4-噻二唑-2-硫醇（c)，1 OmL THF，15~30 °C搅拌下分批加入3 · 3mmo 1 NaH，反应至无气 泡溢出后加入3.3mmol溴化苄，加毕，20 °C左右下反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将 体系倾入适量水中，并充分搅拌，有大量固体析出，经抽滤后，用乙醇或乙醇和水的混合溶 剂重结晶，得到5-(2,2-二氣-1，3_苯并二氧杂环戊稀_4_基)_1，3,4_噻二挫_2_硫酿I。
[0087] 收率 81%，熔点 119 ~121Γ。
[0088] 分子式：Cl6Hl〇F2N2〇2S2
[0089] 元素分析（％)，计算值：(：，52.74;!1，2.774,7.69;实测值：(：，52.73 ;!1，2.75;1 7.72；
[0090] ΧΗ NMR(500MHz，CDC13): δ4 · 54(s，2Η，-CH2S-)7 · 20-7 · 71 (m，8Η，H-Ar)；
[0091] 13C NMR(125MHz,CDC13) :536.84,107.32,112.24,121.87,124.23,128.18, 128.83,129.18,129.67,131.72,133.78,135.50,140.93,144.52,161.29,164.92;
[0092] MS:m/z 364.02 (M+)
[0093] 化合物1-8~1-12均按照化合物1-7类似的方法制备。
[0094] 化合物1-8:2_(2_氣苯甲硫基)_5_(2,2_二氣苯并[d] [ 1,3]二氧杂环戊稀_4_基)-1,3,4-噻二唑
[0095]
[0096] 收率 77%，熔点 134 ~136Γ。
[0097] 分子式：Cl6H9ClF2N2〇2S2
[0098] 元素分析（％)，计算值：(：，48.18;!1，2.274,7.02;实测值:(：，48.22 ;!1，2.25;1 6.99；
[0099] 4 NMR(500MHz，CDC13): δ4 · 64(s，2H，-(：虫-)，7 · 20-7 · 70(m，7H，H-Ar)
[0100] 13C NMR(125MHz,CDC13) :534.67,107.34,112.24,121.85,124.24,127.12, 129.74,129.82,131.60,133.59,133.76,134.40,140.96,144.54；
[0101] MS:m/z 397.98 (M+)
[0102] 化合物= -9:4-(5-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噻二唑-2_硫代)丁酸乙酯
[0103]
[0104] 收率 77%，熔点 134 ~136°C。
[0105] 分子式：Cl5Hl4F2N2〇4S2
[0106] 元素分析（％)，计算值：(：，46.38;!1，3.634,7.21;实测值:(：，46.37 ;!1，3.66;1 7.23；
[0107] 4 匪R(500MHz，CDC13): δ 1 · 26(s，3H，-CH2CH3)，2· 21 (m，2Η，-CH2CH2CH2S-),2.52 (t,2H,-CH2CH2CH2S-,J = 7.0Hz),3.39(t,2H,-CH2CH2CH2S-,J = 7.0Hz),4.15(q,2H,-CH2CH3, J = 7.0Hz)7.22-7.74(m,3H,H-Ar)；
[0108] 13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ14·21,24.59,31.89,32.67,60.65,107.35,112.22, 113.09,121.89,122.23,124.23,124.44,129.63,131.68,133.74,140.95,144.52,161.29， 164.92,172.45；
[0109] 19F NMR(470MHz，CDC13):S-49.48;
[0110] MS:m/z 388.04 (M+)
[0111] 化合物 1-10:4-( (5-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噻二 唑-2-硫代）甲基)-1-((2-氯噻唑-5-基）甲基)-1!1-1，2,3-三氮唑
[0112]
1234 收率 77%，熔点 134 ~136°C。 2 分子式：Cl6H9ClF2N6〇2S3 3 元素分析（％)，计算值:(：，39.47;!1，1.86;叱17.26;实测值:(：，39.51 ;!1，1.83;1 4 17.24；
[0116] 4 NMR( 500MHz，DMS〇-d6): δ4 · 67 (s，2H，-SCH2~)，5 · 85 (s，2H，-0?-) ,7.24-7.90 (m,5H)；
[0117] 19F NMR(470MHz，CDC13):S-48.70;
[0118] MS:m/z 485.96 (M+)
[0119] 化合物1-11:5-( 2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇
[0120]
[0121] 收率 93%，熔点 94 ~96°C。
[0122] 分子式：C9H4F2N2O2S2
[0123] 元素分析（％)，计算值:(：，39.41;!1，1.47;叱10.21;实测值:(：，39.43 ;!1，1.49;1 10.22；
[0124] 4 NMR(500MHz，DMS0-d6):S7.39-7.69(m，3H，H-Ar)，3.3(lH，-S^p ;
[0125] MS:m/z 273.97 (M+)
[0126] 化合物 1-12:5-( (4-( (5-(2，2-二氟苯并[d] [ 1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1，3，4-噻 二唑-2-硫代）甲基)-1Η-1，2,3-三氮唑-1-基）甲基)-2-氯吡啶
[0127]
123456789101112131415 收率 77%，熔点 134 ~136°C。 2 分子式：Cl8HllClF2N6〇2S2 3 元素分析（％)，计算值：(：，44.96;!1，2.31;叱17.48;实测值：(：，44.99 ;!1，2.35;1 17.46； 4 4 NMR(500MHz，DMS〇-d6): δ4·67(s，2H，-SCH2~)，5·85(s，2H，-CH2~) ,7.28-8.29 (m，7H); 5 MS:m/z 480 (M+) 6 本发明2,5-二取代-1，3，4_噻二唑衍生物的杀菌活性测试实验： 7 供试菌种： 8 苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌。 9 测试仪器：电子天平MPA100，DRP-9052电热恒温培养箱，培养皿，离心管，移液枪， 枪头，接种针，打孔器，记号笔，直尺。 10 测试浓度：100mg/L 和 10mg/L 11 试验方法:菌丝生长速率法 12 将1. OmL不同质量浓度的供试药液与9. OmL融化的PDA培养基混匀，倒入无菌培养 13 皿中制成带药培养基平板。待培养基凝固后，在每个培养基平面接入1个供试真菌菌饼(直 14 径为4mm)，使带菌丝的一面贴在培养基表面。以清水作为对照。每处理设3次重复。在每个带 15 药培养基平面接入1个供试真菌菌饼后，于25°C恒温箱中培养72~96h，用十字交叉法测量 菌落生长直径
[0140] 按下式计算菌丝生长抑制率。
[0141 ] 菌丝生长抑制率/ % =[(对照菌落直径一处理菌落直径)/(对照菌落直径一菌饼 直径）]χιοο
[0142] 结果见表1.
[0143] 表1化合物1-1~1-12的杀菌活性数据(百分率）
[0144]
NTa表示未测。
【主权项】
1. 一种2，5-二取代-I，3，4-噻二唑衍生物，其特征是具有通式I所表示的结构式：H，J妖)1 ~2，'1Μ? I2IiCl l2)^;-n = 1 ~3，l2)^:-n = 0~3;中的任 何一种。2. 权利要求1所述的2,5-二取代-1，3，4_噻二唑衍生物的应用，其特征是作为对苹果树 腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌具有显著的抑制作 用，可用作杀菌剂的有效成分。
【文档编号】A01P3/00GK106008493SQ201610378943
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】王威, 宁斌科, 李秉擘, 王列平, 张建功, 薛超, 钱石, 钱一石
【申请人】西安近代化学研究所