一种利格列汀工业化生产方法
【专利摘要】一种利格列汀工业化生产方法。按照摩尔比将8?溴?7?(2?丁炔)?3?甲基黄嘌呤与2?氯甲基?4?甲基喹唑啉加入至偶极非质子有机溶剂中，再加入碱和碘化钾，析晶，过滤烘干得到中间体I；按照摩尔比将中间体I与(R)?3?叔丁氧羰基氨基哌啶加入至偶极非质子有机溶剂中，再加入碱，析晶，过滤洗涤除去无机盐，减压脱除溶剂得到粗品，再经过甲醇与异丙醇结晶得到中间体Ⅱ；按照体积比将中间体Ⅱ与脱保护试剂，加入至反应溶剂中，经过结晶得到粗品，再用乙醇重结晶，过滤烘干得到利格列汀最终产品。本发明方法可大大缩短生产周期，节约生产成本，得到中间体纯度更高，除杂质效果更好，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。
【专利说明】
一种利格列订工业化生产方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种利格列汀工业化生产方法。
【背景技术】
[0002] 利格列汀（Linagliptin Tablets)，利格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制 剂，可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病(T2DM)成年患者的血糖控制水平。但 是当前的工业化制备方法中间体纯度不高，操作复杂，成本高，对环境污染大。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种利格列汀工业化生产 方法。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案:一种利格列汀工业化生 产方法，其方案如下：
[0005] 1、按照摩尔比1:1~1:1.5将8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤与2-氯甲基-4-甲基 喹唑啉加入至偶极非质子有机溶剂中，再加入2~3.0当量比的碱，加入0.1~1.0当量比的 碘化钾，保持反应体系温度40~90°C，反应至8-溴-7-(2-丁炔）-3-甲基黄嘌呤残留小于 1.0 %，降温加水析晶，过滤烘干得到中间体I;
[0006] 2、按照摩尔比1:1.1~1:1.5将中间体I与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶加入至偶极 非质子有机溶剂中，再加入2~3.0当量比的碱，保持反应体系温度40~90°C，反应至中间体 I残留小于2.0%，降温加水析晶，过滤洗涤除去无机盐，减压脱除溶剂得到粗品，再经过甲 醇与异丙醇结晶得到中间体Π ;
[0007] 3、按照体积比1:2.5~1:7.5将中间体Π 与脱保护试剂，加入至反应溶剂中，反应 至中间体Π 残留小于0.5%，将反应液淬灭，酸性水溶液中用溶剂洗涤除去大部分杂质，氢 氧化钠溶液搅拌游离，萃取，经过结晶得到粗品，再用乙醇重结晶，过滤烘干得到利格列汀 最终产品。
[0008] 优选的，所述非质子性偶极有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺或N甲基吡咯烷酮或二甲 基亚砜中的一种。
[0009] 优选的，所述的碱可以为无机碱或者有机碱。
[0010] 优选的，所述的无机碱可以为碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾中的任一 种，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶或N，N_二异丙基乙胺中的任一种。
[0011] 优选的，所述的非质子性偶极溶剂的所用溶剂量为8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌 呤重量的5~15倍体积，析晶所用水量为8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤的10~30倍体积。
[0012] 优选的，所述的非质子性偶极溶剂的所用溶剂量为中间体I重量的5~15倍体积， 析晶所用水量为LGLT中间体I的10~30倍体积。
[0013]优选的，所述的结晶溶剂甲醇量为中间体Π 粗品的5~10倍体积，所用的结晶溶剂 异丙醇为中间体Π 粗品的5~10倍体积。
[0014] 优选的，所述的结晶溶剂乙醇为利格列汀粗品重量的5~12倍体积。
[0015] 本发明方法得到中间体纯度更高，除杂质效果更好，同时终产品先后经过2次结 晶，使产品品质得到更好的提高，另外，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1
[0017] 1.中间体I制备：
[0018] 加入偶极非质子有机溶剂N-甲基吡咯烷酮32kg、无水碳酸钾4kg、8-溴-7-(2-丁 炔)-3-甲基黄嘌呤2.8kg、2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉4kg，碘化钾0.78kg，搅拌，升温至75 °C 保温搅拌3hr，检测8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤原料残留不超过1.0%停止，降温至40 °C以下，搅拌下匀速滴加纯化水48kg，继续降温并冷却至15°C保温搅拌2hr，离心，固体物用 纯化水15kg淋洗，得土黄色湿品，置双锥干燥器中50°C减压干燥(-0.09Mpa)约18hr直至干 燥失重不超过1.0 %，得土黄色干燥品中间体15.5kg，纯度98.8 %，收率90 %，中间体I结构 式如丁
[0019]
[0020] 2.中间体II制备：
[0021]加入偶极非质子有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺50kg、无水碳酸钾3.4kg、（R)-3-叔丁 氧羰基氨基哌啶2.75kg、中间体15.5kg，搅拌，升温至75°C保温搅拌15hr。检测中间体I原料 残留不超过2.0%停止，降温至40°C以下，搅拌下匀速滴加纯化水70kg，继续降温并冷却至 15°C保温搅拌2hr，离心，固体物用纯化水15kg淋洗，湿品用二氯甲烷66kg搅拌溶解，加纯化 水30kg洗涤，分层弃去水相，加无水硫酸钠3kg室温搅拌干燥lhr，过滤减压浓缩至干，浓缩 物加甲醇32kg升温回流使溶清，加异丙醇32kg，缓慢降温至15°C保温搅拌析晶hr，离心，固 体物用异丙醇15kg淋洗，得土黄色湿品，置双锥干燥器中50°C减压干燥直至干燥失重不超 过2.5%，得土黄色干燥品中间体115.3kg，纯度98.9%，收率范围76.3%，中间体II结构式 如下：
[0022]
[0023] 3.利格列汀制备：
[0024]反应釜中加入二氯甲烷42kg、三氟乙酸24kg，搅拌并降温至5 °C，另在50L滴加罐内 加入二氯甲烷42kg、中间体115.3kg搅拌溶清，将此液缓慢滴加至上述反应釜中，保持体系 内温不超过l〇°C，约lhr滴毕，升温至25°C保温搅拌3hr，检测原料中间体II残留不超过 0.5 %停止，反应液加至冰水中淬灭，静置分取水相，有机相再用纯化水25kg萃取3次，合并 水相，加四氢呋喃30kg，控温在50 °C加20 %氢氧化钠水溶液1.6Kg，搅拌lhr，加甲苯50kg搅 拌分层，有机相加纯化水l〇kg洗涤1次，减压蒸去四氢呋喃，加入甲基叔丁基醚10kg，降温至 5°C搅拌析晶2hr，过滤，甲基叔丁基醚2kg淋洗得到粗品，粗品加无水乙醇20Kg，搅拌升温至 溶清，加活性炭〇.5Kg，搅拌脱色30分钟，精密过滤至洁净区结晶釜中，缓缓冷却至5°C，保温 析晶2hr过滤，滤饼用甲基叔丁基醚3kg洗涤，得淡黄色固体，湿品减压干燥至干燥失重不超 过0.5%，得淡黄色干燥品利格列汀约3.58kg，收率82%，纯度99.87%，利格列汀的结构式 如下：
[0025
[0026] 实施例2
[0027] 1.中间体I制备：
[0028]加入偶极非质子有机溶剂N-甲基吡咯烷酮29kg、无水碳酸钾3.6kg、8-溴-7-(2-丁 炔)-3-甲基黄嘌呤2.8kg、2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉3.2kg，碘化钾0.66kg，搅拌，升温至44 °(：保温搅拌3hr，检测8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤原料残留不超过1.0%停止，降温至 40°C以下，搅拌下匀速滴加纯化水42kg，继续降温并冷却至15°C保温搅拌2hr，离心，固体物 用纯化水13kg淋洗，得土黄色湿品，置双锥干燥器中50°C减压干燥(-0.09Mpa)约18hr直至 干燥失重不超过1.0%，得土黄色干燥品中间体14.35kg。
[0029] 2.中间体II制备：
[0030]加入偶极非质子有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺40kg、无水碳酸钾2.7kg、（R)-3-叔丁 氧羰基氨基哌啶2.15kg、中间体14.35kg，搅拌，升温至45°C保温搅拌15hr。检测中间体I原 料残留不超过2.0 %停止，降温至40 °C以下，搅拌下匀速滴加纯化水70kg，继续降温并冷却 至15°C保温搅拌2hr，离心，固体物用纯化水13kg淋洗，湿品用二氯甲烷53g搅拌溶解，加纯 化水24kg洗涤，分层弃去水相，加无水硫酸钠2.5kg室温搅拌干燥lhr，过滤减压浓缩至干， 浓缩物加甲醇25kg升温回流使溶清，加异丙醇25kg，缓慢降温至15°C保温搅拌析晶hr，离 心，固体物用异丙醇13kg淋洗，得土黄色湿品，置双锥干燥器中50°C减压干燥直至干燥失重 不超过2.5%，得土黄色干燥品中间体114.3kg。
[0031] 3.利格列汀制备：
[0032] 反应釜中加入二氯甲烷34kg、三氟乙酸19.5kg，搅拌并降温至5°C，另在50L滴加罐 内加入二氯甲烷34kg、中间体114.3kg搅拌溶清，将此液缓慢滴加至上述反应釜中，保持体 系内温不超过l〇°C，约lhr滴毕，升温至25°C保温搅拌3hr，检测原料中间体II残留不超过 0.5 %停止，反应液加至冰水中淬灭，静置分取水相，有机相再用纯化水25kg萃取3次，合并 水相，加四氢呋喃25kg，控温在50 °C加20 %氢氧化钠水溶液1.3Kg，搅拌lhr，加甲苯40kg搅 拌分层，有机相加纯化水8kg洗涤1次，减压蒸去四氢呋喃，加入甲基叔丁基醚8kg，降温至5 °(：搅拌析晶2hr，过滤，甲基叔丁基醚2kg淋洗得到粗品，粗品加无水乙醇20Kg，搅拌升温至 溶清，加活性炭〇.5Kg，搅拌脱色30分钟，精密过滤至洁净区结晶釜中，缓缓冷却至5°C，保温 析晶2hr过滤，滤饼用甲基叔丁基醚3kg洗涤，得淡黄色固体，湿品减压干燥至干燥失重不超
【主权项】
1. 一种利格列汀工业化生产方法，其特征在于，其方案如下： 1、 按照摩尔比1:1~1:1.5将8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤与2-氯甲基-4-甲基喹唑 啉加入至偶极非质子有机溶剂中，再加入2~3.0当量比的碱，加入0.1~1.0当量比的碘化 钾，保持反应体系温度40~90°C，反应至8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤残留小于1.0%， 降温加水析晶，过滤烘干得到中间体I; 2、 按照摩尔比1:1.1~1:1.5将中间体I与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶加入至偶极非质 子有机溶剂中，再加入2~3.0当量比的碱，保持反应体系温度40~90°C，反应至中间体I残 留小于2.0%，降温加水析晶，过滤洗涤除去无机盐，减压脱除溶剂得到粗品，再经过甲醇与 异丙醇结晶得到中间体Π ; 3、 按照体积比1: 2.5~1: 7.5将中间体Π 与脱保护试剂，加入至反应溶剂中，反应至中 间体Π 残留小于0.5%，将反应液淬灭，酸性水溶液中用溶剂洗涤除去大部分杂质，氢氧化 钠溶液搅拌游离，萃取，经过结晶得到粗品，再用乙醇重结晶，过滤烘干得到利格列汀最终 产品。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非质子性偶极有机溶剂为N，N二甲基 甲酰胺或N甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为无机碱或者有机碱。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的非质子性偶极溶剂的所用溶剂量为 8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤重量的5~15倍体积，析晶所用水量为8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基黄嘌呤的10~30倍体积。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的非质子性偶极溶剂的所用溶剂量为 中间体I重量的5~15倍体积，析晶所用水量为LGLT中间体I的10~30倍体积。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的结晶溶剂甲醇量为中间体Π 粗品的 5~10倍体积，所用的结晶溶剂异丙醇为中间体Π 粗品的5~10倍体积。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的结晶溶剂乙醇为利格列汀粗品重量 的5~12倍体积。8. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的无机碱可以为碳酸钠或碳酸钾或氢 氧化钠或氢氧化钾中的任一种，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶或N，N-二异丙基乙胺中 的任一种。
【文档编号】C07D473/04GK106008508SQ201610624576
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月31日
【发明人】王步通, 蒋维, 胡孟奇
【申请人】合肥远志医药科技开发有限公司