一种枸橼酸托法替布降解杂质的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种枸橼酸托法替布降解杂质的制备方法。其特征在于：以3?（（3R,4R）?4?甲基?3?（甲基（7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基）氨基）哌啶?1?基）?3?氧代丙腈为起始原料，在氧化剂的作用下，制备得到枸橼酸托法替布降解杂质N?((3R,4R)?1?(2?氰乙酰基)?4?甲基哌啶?3?基)?N?甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?胺氧化物（Ⅰ）。
【专利说明】
_种枸橡酸托法替布降解杂质的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗类风湿关节炎药物枸橼酸托法替布 降解杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，由于人体免疫系统错误地攻击健康组 织，导致关节及周围组织发生炎症。枸橼酸托法替布是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗 类风湿关节炎药物，商品名Xel janz，是一种Janus激酶抑制剂，用于对氨甲噪呤治疗应答不 充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。
[0003] 辉瑞公司在专利W02007012953中公布了两条制备路线(参见路线1和路线2)。路线 1以（4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯(化合物I)为起始原料，先引入苄基得到化合物II， II用硼氢化钠还原得到化合物III，ΠΙ用手性铑催化还原后，再用L-二甲苯酰酒石酸成盐 提纯得到关键中间体IV，IV再与2,4_二氯-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶缩合、还原脱氯脱苄后， 最后与氰乙酰氯酰化制得托法替布。该路线中制备关键中间体IV使用了硼氢化钠(还原时 易产生大量气体）、昂贵的手性铑催化剂，因此工业应用极其有限。
[0004] 路线2与上述路线并无实质性的差异，区别在于改用4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶为原料，先用对甲苯磺酰氯保护吡咯，再与化合物IV缩合制得IX，IX用50%氢氧化钠溶液 脱去Tos保护基后再氢化脱苄制得VI，VI最后再与氰乙酸乙酯酰化制得托法替布。
[0005」 N-((3R，4R)-1-(2-氰乙酰基）-4-甲基哌啶-3-基）-N-甲基-7H-吡咯并L2,3-d」嘧 啶-4-胺氧化物是枸橼酸托法替布的降解杂质，是一种氮氧化物，会影响枸橼酸托法替布的 质量。因此，寻找一种简易合成该杂质的方法显得尤为必要。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布降解杂质的制备方法。该制备方法操作 简单，收率高。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是:一种枸橼酸托法替布降解杂质的制 备方法，包括以下步骤： 以3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈为起始原料，溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下，制备得到枸橼酸托法替布降解 杂质N-((3R，4R)-1-(2-氰乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺氧化物。
[0008] 上述技术方案中，所用的有机溶剂为醇、C2-8醚和二氯甲烷等。
[0009] 上述技术方案中，反应温度为0-50 °C。
[0010] 上述技术方案中，所用的氧化剂为30%双氧水、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等。
[0011] 上述技术方案中，3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-啦咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨 基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈与氧化剂的摩尔比为1:1~1:10。
[0012] 上述技术方案中，反应时间为40-70h。
[0013] 优选的技术方案中，所用的有机溶剂乙醇、异丙醇和二氯甲烷。
[0014]优选的技术方案中，反应温度为10_30°C。
[0015] 优选的技术方案中，所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。
[0016] 优选的技术方案中，3-( (3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基） 氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:3~1:7。
[0017] 优选的技术方案中，反应时间为45-55h。
[0018] 反应过程可表示为：
本发明优点在于:氧化剂易得，反应条件温和，操作简单。
[0019] 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本 发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普 通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
[0020] 实施例一： 将3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、二氯甲烷（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L 单口瓶中（未溶清，乳白色），25°C反应。随着反应的进行，溶液逐步由乳白色变为淡黄色并 逐步溶清，反应TLC监控，反应50h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色 固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体S.lg^HNMR (DMS0-必，400MHz) δ 8.38 (d, /= 5.3 Hz, 1H), 7.30 (d, /= 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, /= 3.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (d, /= 11.4 Hz, 1H), 3.43 (d, /= 18.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.38 (d, /= 5.0 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.01 (d, /= 6.9 Hz, 3H) ；ESI-MS(m/z): 328.9[M+H] + 〇
[0021] 实施例二： 将3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、乙醇（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L单口 瓶中（未溶清，乳白色），25°C反应。随着反应的进行，溶液逐步由乳白色变为淡黄色并逐步 溶清，反应TLC监控，反应40h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去乙醇得黄色固体，利 用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体6g。
[0022] 实施例三： 将3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙臆（l〇.〇g，32.01mmol)、异丙醇（700ml)、m_CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L单 口瓶中（未溶清，乳白色），25°C反应。随着反应的进行，溶液逐步由乳白色变为淡黄色并逐 步溶清，反应TLC监控，反应50h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去异丙醇得黄色固 体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体5.5g。
[0023] 实施例四： 将3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、乙醇（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L单口 瓶中（未溶清，乳白色），30°C反应。随着反应的进行，溶液逐步由乳白色变为淡黄色并逐步 溶清，反应TLC监控，反应40h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去乙醇得黄色固体，利 用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体5.2g。
[0024] 实施例五： 将3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙臆（l〇.〇g，32.01mmol)、乙醇（700ml)、m_CPBA (16.6g, 96.0mmol)加入 1L单口瓶 中（未溶清，乳白色），25°C反应。随着反应的进行，溶液逐步由乳白色变为淡黄色并逐步溶 清，反应TLC监控，反应55h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去乙醇得黄色固体，利用 柱层析分离纯化产品得淡黄色固体4.9g。
[0025] 实施例六： 将3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、二氯甲烷（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L 单口瓶中（未溶清，乳白色），25°C反应。随着反应的进行，溶液逐步由乳白色变为淡黄色并 逐步溶清，反应TLC监控，反应50h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色 固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体5.4g。
【主权项】
1. 一种枸橼酸托法替布降解杂质的制备方法，其特征在于，以3-( (3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]啼啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈为起始原料，溶于有机 溶剂中，在氧化剂的作用下，制备得到枸橼酸托法替布降解杂质N-((3R，4R)-1-(2-氰乙酰 基)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-胺氧化物。2. 根据权利要求1所述的制备方法:其特征在于，所用的有机溶剂为Ch醇、C2-8醚和二 氯甲烷等。3. 根据权利要求1所述的制备方法:其特征在于，反应温度为0-50°C。4. 根据权利要求1所述的制备方法:其特征在于，所用的氧化剂为30%双氧水、过氧叔丁 醇、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等。5. 根据权利要求1所述的制备方法:其特征在于，3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基（7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈与氧化剂的摩尔比为1:1~1:10。6. 根据权利要求1所述的制备方法:其特征在于，反应时间为40-70h。
【文档编号】C07D487/04GK106008513SQ201610335785
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】刘兴超, 王栋, 何佳, 项伟昌, 汪武卫
【申请人】江苏正大清江制药有限公司