一种依鲁替尼的制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种依鲁替尼的制备方法。本发明提供一种依鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：4?氨基?3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑并[3,4?d]嘧啶与S?1?叔丁氧羰基?3?羟基哌啶经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物；式V化合物与丙烯酸酯在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获得式I化合物。本发明所提供的制备方法反应过程条件温和，反应步骤少，无需高温、深冷，且不使用高毒性试剂，整个合成过程稳定可控，制备获得的依鲁替尼收率和质量优良，具有稳定性好、纯度高、便于储存等优点。
【专利说明】
一种依鲁替尼的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种依鲁替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼（英文名Ibrutinib，商品名Imbruvica，分子式C25H24N6O2，分子量440 · 50) 具有式I所示的结构，化学名称为l-[(3R)_3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4_ d]啼啶-1-基）-1-哌啶基）-2-丙稀-1-酮。依鲁替尼（Ibrutinib)是一种由美国 Pharmacyc 1 i cs和强生公司联合开发上市的一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的 首创新药，该药通过与祀蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不 可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迀移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。 自从2013年11月13日获得Π )Α批准上市以来，依鲁替尼至今已有用于套细胞淋巴瘤(MCL)、 慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)等5个适应症逐渐在美国获得了批 准。
[0003]
[0004] 文献ChemMedChem. 2007，2( 1): 56-61报道了依鲁替尼的制备方法，
[0005]
[0006] 该方法以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（II)为原料，与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶（III)经Mi tsunobu反应、脱去Boc保护基和丙稀酰化三步反应，制 得依鲁替尼（I)。该路线步骤多，脱保护需要单独的反应步骤，采用丙烯酰氯的反应，虽然活 性高，但易造成多位点N-丙烯酰化，生成副产物，导致纯化困难。
[0007] 中国专利公开号CN103121999报道了依鲁替尼（I)的一种制备方法。
[0008]
[0009] 该方法亦以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶（II)为原料，与3 (S)-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（III)经碳酸铯催化反应，再三氟乙酰化、脱Boc保护基、与丙 烯酰氯反应和脱三氟乙酰基反应，制得依鲁替尼（I)。该路线第一步无机碱催化反应，光学 纯度得不到保证，另外，增加了三氟乙酰化制得中间体（VI)及脱三氟乙酰化制得中间体 (VII)的步骤，反应步骤多，成本增加，不利于工业化生产。
[0010]中国专利公开号CN104557945A报道了依鲁替尼（I)的另一种制备方法。
[0011]
[00?2] 该法以4-?代二苯醚（IX)为原料，通过Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，不分离 得到中间体(R)-3_[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧 酸叔丁酯（IV)，再脱去Boc保护基得到中间体(V)，然后用丙烯酸与酰氯和磺酰氯生成的混 酐酰化，该法使用了价格较贵的钯催化剂(Pd (dppf) 2C12和Pd2 (dba) 3)，操作不便，不利于工 业化放大。
【发明内容】
[0013] 鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种依鲁替尼的制备方 法，用于解决现有技术中的问题。
[0014] 为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种依鲁替尼（Ibrutinib，式I化合 物)的制备方法，包括如下步骤：
[0015] 1)4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-啦唑并[3,4-d]啼啶(式II化合物)与S-1-叔丁 氧羰基-3-羟基哌啶(式III化合物)经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱 去Boc保护基制备获得式V化合物，反应方程式如下：
[0016]
[0017]在本发明一些实施方式中，所述Mitsunobu反应可以是在偶氮二羧酸二酯与三烷 (芳)基膦(例如，三烷基膦和/或三芳基膦)存在的条件下，醇与带有活性氢的亲核试剂进行 的脱水缩合反应。
[0018]具体的，所述步骤1)中，S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔量通常可以等量或者 过量于4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的摩尔量，4-氨基-3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔比可以为1:1~3,还 可以为1:1.2~2。
[0019] 具体的，所述步骤1)中，Mitsunobu反应的反应温度可以为15~60°C，还可以为25 ~55°C，还可以为25~40°C。
[0020]本领域技术人员可根据实际反应情况调整反应时间，例如可以根据反应进程调整 反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，再例如，反应时间可以为2~ 20小时，还可以为4~16小时。
[0021]具体的，所述步骤1)中，反应在惰性气体气氛下进行，所述惰性气体通常指不易与 反应体系中的主要成分(例如式II、式III化合物等)发生化学反应的气态物质，具体可适用 的惰性气体的例子包括但不限于:氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等中的一种或多种的 组合。
[0022] 具体的，所述步骤1)中，偶氮二羧酸二酯可以选自DEAD(偶氮二甲酸二乙酯）、DIAD (偶氮二甲酸二异丙酯）、DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯)等中的一种或多种的组合。
[0023] 具体的，所述步骤1)中，偶氮二羧酸二酯的摩尔量通常可以等量或者过量于4-氨 基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的摩尔量，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶与偶氮二羧酸二酯的摩尔比可以为1:1.2~5,还可以为1:1.5~4。
[0024] 具体的，所述步骤1)中，三烷基膦选自TBP(三丁基膦）、TMP(三甲基膦)等中的一种 或多种的组合。
[0025]具体的，所述步骤1)中，三芳基膦选自TPP(三苯基膦）、二苯基甲基膦等中的一种 或多种的组合。
[0026]具体的，所述步骤1)中，三烷基膦和/或三芳基膦的摩尔量通常可以等量或者过量 于4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的摩尔量，4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与三烷基膦和/或三芳基膦的摩尔比可以为1:1.2~5,还可以 为1:1.5-4。
[0027]当仅使用三烷基膦时，上述的比例具体指，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并 [3，4-d]嘧啶与三烷基膦的摩尔比；当仅使用三芳基膦时，上述的比例具体指，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶与三芳基膦的摩尔比；当使用三烷基膦和三芳基 膦时，上述的比例具体指，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的摩尔量与 三烷基膦与三芳基膦的摩尔量之和的比值。
[0028] 具体的，所述步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自非质子溶 剂。
[0029] 更具体的，所述步骤1)中，溶剂选自苯、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中 的一种或多种的组合。
[0030] 所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-ι-叔丁氧 羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu反应后，制备获得的产物可以不进行纯化(采用一锅煮法）， 直接进行式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的操作。
[0031] 具体的，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的具体方 法为:式IV化合物在酸性条件下脱去Boc保护基制备获得式V化合物。
[0032] 更具体的，所述步骤1)中，酸性条件具体可以为ρΗ = 0~3,还可以为ρΗ = 0~2,本 领域技术人员可选用合适的酸用于调节反应体系的pH值，具体可以是例如盐酸等，调节pH 时可以对反应体系进行冷却，例如可以在〇_l〇°C条件下调节反应体系的pH值。
[0033]更具体的，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的过程 中，反应温度可以为20 °C~55 °C。
[0034] 本领域技术人员可根据实际反应情况调整反应时间，例如可以根据反应进程调整 反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，再例如式IV化合物脱去Boc保 护基制备获得式V化合物的过程中反应时间可以为1~16小时。
[0035] 在本发明一优选实施方式中，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得 式V化合物的过程中，反应温度可以为30~50 °C，还可以为35~45 °C，反应时间为0.5~1.5 小时，还可以为0.8~1.2小时。
[0036] 具体的，所述步骤1)中，反应的后处理方法为:在反应所得产物中加水，有机溶剂 洗涤后，调节水相的pH至碱性，收集析出的白色固体即为式V化合物。
[0037]更优选的，所述调节水相的pH至碱性具体指将水相的pH值调节至pH>10。
[0038] 2)式V化合物与丙烯酸酯(式XII化合物)在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获 得式I化合物，反应方程式如下：
[0039]
[0040] 具体的，所述步骤2)中，式V化合物的摩尔量通常可以等量或者过量于丙烯酸酯的 摩尔量，丙烯酸酯与式V化合物的摩尔比可以为1:1~1.5,还可以为1:1~1.2。
[0041 ]具体的，所述式XII化合物中，R选自有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选 地至少单取代的Cho脂肪族基团，还可以为脂肪族基团，还可以为脂肪族基团，还可 以为Cl-3脂肪族基团。
[0042]在本发明一些【具体实施方式】中，所述R选自甲基和/或乙基。
[0043] 具体的，所述步骤2)中，反应温度为50~90°C，还可以为60~80°C。
[0044]本领域技术人员可根据实际反应情况调整反应时间，例如可以根据反应进程调整 反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，再例如，反应时间可以为2~ 20小时，还可以为6~16小时。
[0045] 具体的，所述步骤2)中，催化剂选自Zr(0t-Bu)4(锆酸四丁酯）、Ti(0i-Pr)4(钛酸 四异丙酯）、Hf(〇t_Bu)4(铪酸四丁酯）中的一种或多种的组合。
[0046] 本领域技术人员通常可以根据催化剂的种类和反应体系确定催化剂的使用量，所 述催化剂的使用量通常为催化量，通常与式V化合物的摩尔比可以为0.01~0.20:1，还可以 为0.04-0.10:1。
[0047] 具体的，所述步骤2)中，活化剂通常可以起到提升催化剂活性的作用，本领域技术 人员可根据催化剂的种类选择合适的活化剂，例如，所述活化剂可以选自HOAt(l_羟基-7-偶氮苯并三氮唑）、HOBt(1-羟基苯并三唑）、HYP(2-羟基吡啶）、DMAP(4-二甲氨基吡啶）、PFP (五氟苯酚)中的一种或多种的组合。
[0048] 本领域技术人员通常可以根据活化剂的种类和反应体系确定活化剂的使用量，所 述活化剂通常与式V化合物的摩尔比可以为0.01~0.2:1，还可以为0.04~0.15:1。
[0049] 具体的，所述步骤2)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自非质子溶 剂。
[0050] 更具体的，所述步骤2)中，溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、乙 腈等中的一种或多种的组合。
[0051 ]具体的，所述步骤2)中，反应后处理的方法为:将反应淬灭，固液分离，液相浓缩重 结晶后即得式I化合物。
[0052]本领域技术人员可选用合适的方法对反应进行淬灭，例如，可以使用适量的甲醇 和/或二氯甲烷、水对反应进行淬灭。
[0053]本领域技术人员可选用合适的方法进行重结晶，例如，在本发明一些具体实施方 式中，使用异丙醇作为溶剂进行重结晶。
[0054] 本发明所提供的一种依鲁替尼的制备方法，整个反应过程条件温和，反应步骤少， 无需高温、深冷，且不使用高毒性试剂，整个合成过程稳定可控，巧妙的利用式IV化合物不 分离的"一锅煮法"，缩短分离纯化步骤，节约能源并与环境友好，利用丙烯酸酯代替丙烯酰 氯的酰化方法，具有收率好、工艺安全等特点，其合成获得的产品无潜在的安全性问题。通 过该制备方法制备获得的依鲁替尼收率和质量优良，具有稳定性好、纯度高、便于储存等优 点。
【附图说明】
[0055] 图1显示为本发明实施例4合成得到的依鲁替尼的1H-NMR谱图。
[0056] 图2显示为本发明实施例4合成得到的依鲁替尼的质谱图。
【具体实施方式】
[0057]以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书 所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实 施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0058] 须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或 装置。
[0059] 此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后 还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另 有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在 所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之 间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为 鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范 围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的 范畴。
[0060] 实施例1
[0061] (R)-3-(4-苯氧基苯基)-卜(哌啶-3-基)- 1H-吡唑并(3,4-d)嘧啶-4-胺( 5)的合成 [0062] 11^三口瓶中加入4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1!1-吡唑并[3,4-(1]嘧啶2(^ (66mmo 1); S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶 13 · 3g(66mmo 1);三苯基膦34 · 6g (132mmo 1)，加入干 燥的四氢呋喃300mL，冷却至5-10°C。氮气保护下，向瓶中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯 26.7 8(132!11111〇1)，滴完，30°(：反应10小时。反应液重新冷却至0-10°(：，滴加36%盐酸13.4 8 (132mmol)，滴完升温至40°C反应1小时。加入水，搅拌，用二氯甲烷萃取3次，收集水相，用氢 氧化钠溶液调节水相成碱性(pH> 10)，析出固体，过滤，收集固体，鼓风50°C烘料8小时，得 类白色固体(R)-3-(4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-1Η-吡唑并（3,4-d)嘧啶-4-胺(V) 20 · 2g，摩尔收率79 · 2%。（HPLC纯度99 · 2 % ;光学纯度彡99 · 8% )。iH-NMI^DMSO-cb，400MHz)δ 8.25(s，lH)，7.67(d，J = 7.9Hz，2H)，7.43(t，J = 7.2Hz，2H)，7.15(dt，J=12.0,7.8Hz，5H)， 4.70(t，J = 10.3Hz，lH)，3.19(s，lH)，3.09(d，J = 9.0Hz，lH)，2.95(dd，J = 24.7，12.8Hz， 2H)，2.47(d，J= 11.5Hz，1H)，2.22-2.07(m，lH)，2.01(d，J= 17.3Hz，1H)，1.75(d，J = 12.3Hz，lH)，1.56(d，J = 12.2Hz，lH);MS(ESI，m/z):387.2[M+H] + .
[0063] 实施例2
[0064] (R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1Η-吡唑并(3,4-d)嘧啶-4-胺(5)的合成
[0065] 11^三口瓶中加入4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1!1-吡唑并[3,4-(1]嘧啶2(^ (66mmol) ;S_1_叔丁氧羰基-3-羟基哌啶26.6g(132mmol);三苯基膦51.9g(198mmol)，加入 干燥的四氢呋喃400mL，冷却至5-10°C。氮气保护下，向瓶中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯 40g( 198mmol)，滴完，30°C反应12小时。反应液重新冷却至0-HTC，滴加36 %盐酸20g (198mmol)，滴完升温至40°C反应1小时。加入水，搅拌，用二氯甲烷萃取3次，收集水相，用氢 氧化钠溶液调节水相成碱性(pH> 10 )，析出固体，过滤，收集固体，鼓风50 °C烘料12小时，得 类白色固体(R)-3-(4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-1Η-吡唑并（3,4-d)嘧啶-4-胺(V) 22.4g，摩尔收率87.9%。（HPLC纯度99.6%;光学纯度彡99.8%)。
[0066] 实施例3
[0067] (R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1Η-吡唑并(3,4-d)嘧啶-4-胺(5)的合成
[0068] 11^三口瓶中加入4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1!1-吡唑并[3,4-(1]嘧啶2(^ (66mmol) ;S_1_叔丁氧羰基-3-羟基哌啶26.6g(132mmol);三苯基膦51.9g(198mmol)，加入 干燥的四氢呋喃400mL，冷却至5-10°C。氮气保护下，向瓶中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯 40g(198mmol)，滴完，30°C反应12小时。反应液重新冷却至0-10°C，滴加三氟乙酸22.5g (198mmol)，滴完升温至40°C反应1小时。TLC监测反应结束。加入水，搅拌，用二氯甲烷萃取3 次，收集水相，用氢氧化钠溶液调节水相成碱性(pH> 10 )，析出固体，过滤，收集固体，鼓风 50°(：烘料12小时，得类白色固体(1〇-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1!1-吡唑并（3,4-d)嘧啶-4-胺21.8g(V)，摩尔收率85.5%。（HPLC纯度99.5%;光学纯度彡99.8%)。
[0069] 实施例4
[0070]依鲁替尼（I)的合成
[0071] 丙烯酸甲酯0.86g(10mmol)和(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1Η-吡唑并 (3,4-(1)嘧啶-4-胺(￥)(实施例1制得)4.258(11111111 〇1)溶于151111的四氢呋喃中，加入2^0卜 Bu)4 0 · 19g(0 · 5_〇1)和HOAt 0 · 07g(0 · 5mmol)，搅拌，升温至60°C，保温继续搅拌12小时。 体系自然降温至室温，加入甲醇和二氯甲烷淬灭反应。用硅胶垫滤，用二氯甲烷洗涤，收集 滤液，旋干，异丙醇重结晶，50°C鼓风干燥8小时，得3.6g依鲁替尼，收率74%，纯度99.5 %， 4-匪1?(015〇-(16,40冊!^)39.48(1^8，1!〇,8.66(8，1!〇,8.14(1^8，1!1)，7.69((1，了 = 8.0!^， 2H)，7.46(t，J = 7.6Hz，2H)，7.22-7.12(m，5H)，6.90-6 ·66(ι?，1H)，6· 15-6.05(dd，J = 25.2Hz，17.2Hz，lH)，5.73-5.59(dd，J=43.6Hz，10.8Hz，lH)，4.82-4.74(m，lH)，4.59(d，J = 11.2Hz，0.5H)，4.25(m，lH)，4.08(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.77-3.68(m，0.5H)，3.28-3.19 (m，lH)，3.09(t，J=10.4Hz，0.5H)，2.27-2.17(m，2H)，1.95(d，J=13.6Hz，lH) ,1.63-1.60 (m，lH);LCMS(ESI，m/z):441.3[M+H]+。
[0072] 实施例5
[0073] 依鲁替尼（I)的合成
[0074] 丙烯酸乙酯lg(10mmol)和(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1Η-吡唑并(3， 4-d)嘧啶-4-胺(V)(实施例2制得)4.25g(llmm〇l)溶于20ml的二氧六环中，加入Zr(0t-Bu)4 0.19g(0.5mmol)和HOAt 0.14g(lmmol)，搅拌，升温至80°C，保温继续搅拌16小时。体系自然 降温至室温，加入甲醇和二氯甲烷淬灭反应。用硅胶垫滤，用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋 干，异丙醇重结晶，50°C鼓风干燥10小时，得3.4g依鲁替尼，收率70%，纯度99.5%。
[0075] 实施例6
[0076]依鲁替尼（I)的合成
[0077] 丙烯酸甲酯0.95g(llmmol)和(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1Η-吡唑并 (3,4-d)嘧啶-4-胺(V)(实施例3制得)4.258(11111111〇1)溶于2〇1111的甲苯中，加入2^0卜811)4 0.19g(0.5mmol)和HOBt 0.14g(lmmol)，搅拌，升温至60°C，保温继续搅拌12小时。体系自然 降温至室温，加入甲醇和二氯甲烷淬灭反应。用硅胶垫滤，用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋 干，旋干，异丙醇重结晶，50°C鼓风干燥12小时，得4.0g依鲁替尼，收率82%，纯度99.4%。
[0078]综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。 [0079]上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因 此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完 成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
【主权项】
1. 一种依鲁替尼的制备方法，包括如下步骤： 1) 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶与S-I-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶 经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物， 反应方稈式如下：2) 式V化合物与丙烯酸酯在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获得式I化合物，反应 方程式如下：2. 如权利要求1所还的制备万法，其特祉在t，所还步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-I-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔比为1:1~3; 和/或，所述步骤1)中，Mitsunobu反应的反应温度为15°C_60°C ; 和/或，所述步骤1)中，反应在惰性气体气氛下进行； 和/或，所述步骤1)中，偶氮二羧酸二酯选自DEAD、DIAD、DBAD中的一种或多种的组合； 和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶与偶氮二羧 酸二酯的摩尔比为1:1.2~5; 和/或，所述步骤1)中，三烷基膦选自TBP、TMP中的一种或多种的组合； 和/或，所述步骤1)中，三芳基膦选自TPP、二苯基甲基膦中的一种或多种的组合； 和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶与三烷基膦 和/或三芳基膦的摩尔比可以为1:1.2~5; 和/或，所述步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自非质子溶剂； 和/或，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的具体方法为： 式IV化合物在酸性条件下脱去Boc保护基制备获得式V化合物； 和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶与S-I-叔丁 氧羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu反应后，制备获得的产物不进行纯化，直接进行式IV化合 物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的操作； 和/或，所述步骤1)中，反应的后处理方法为：在反应所得产物中加水，有机溶剂洗涤 后，调节水相的PH至碱性，收集析出的白色固体即为式V化合物。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-I-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔比为1:1.2~2; 和/或，所述步骤1)中，Mitsunobu反应的反应温度为25 °C~55 °C; 和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶与偶氮二羧 酸二酯的摩尔比为1:1.5~4; 和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶与三烷基膦 和/或三芳基膦的摩尔比为1:1.5~4; 和/或，所述步骤1)中，溶剂选自苯、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷中的一种或多 种的组合； 和/或，所述步骤1)中，酸性条件具体为PH=O~3; 和/或，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的过程中，反应 温度为 30°C-50°C; 和/或，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的过程中，反应 时间为0.5~1.5小时； 和/或，所述步骤1)中，所述调节水相的PH至碱性具体指将水相的pH值调节至pH> 10。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，酸性条件具体为pH=0~ 2； 和/或，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的过程中，反应 温度为35~45°C; 和/或，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的过程中，反应 时间为0.8~1.2小时。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，丙烯酸酯与式V化合物的 摩尔比可以为1:1~1.5; 和/或，所述式ΧΠ 化合物中，R选自有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少 单取代的Cho脂肪族基团； 和/或，所述步骤2)中，反应温度为50~90 °C ; 和/或，所述步骤2)中，催化剂选自Zr(0t-Bu)4、Ti(0i-Pr)4、Hf(0t-Bu)4中的一种或多 种的组合； 和/或，所述步骤2)中，活化剂选自HOAt、HOBt、HYP、DMAP、PFP中的一种或多种的组合； 和/或，所述步骤2)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自非质子溶剂； 和/或，所述步骤2)中，反应后处理的方法为:将反应淬灭，固液分离，液相浓缩重结晶 后即得式I化合物。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，丙烯酸酯与式V化合物的 摩尔比可以为1:1~1.2; 和/或，所述式ΧΠ 化合物中，R选自有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少 单取代的&-6脂肪族基团； 和/或，所述步骤2)中，反应温度为60~80 °C ; 和/或，所述步骤2)中，溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的一 种或多种的组合。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述式XII化合物中，R选 自甲基和/或乙基。
【文档编号】C07D487/04GK106008526SQ201610435692
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月17日
【发明人】杨世琼, 李倩, 康立涛
【申请人】上海北卡医药技术有限公司