一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：化合物S?1与NCS发生反应得到化合物S?2；化合物S?2与乙烯基溴化镁反应得到化合物S?3；化合物S?3与二氯亚砜进行反应，得到化合物S?4；化合物S?4溶于DMF中，然后与三氯氧磷进行反应得到化合物S?5；化合物S?5中加入硝基甲烷，乙酸铵反应得到化合物S?6；化合物S?6和氢气常温下反应得到抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体。本发明避免了硝化反应，降低了生产过程中的安全风险，安全环保；原料易得价格低，有效降低了生产成本；有效缩减了反应路线，省时省力，大大提高反应效率。
【专利说明】
一种抗卵巢癌药物Rucapar i b关键中间体的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及医药中间体的制备，尤其是一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体 的制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] Rucaparib在美国2015年获得"突破性治疗"资格，作为单药治疗BRCA(breast cancer susceptibility gene乳腺癌易感基因突变)的晚期卵巢癌，是首个获得该资格的 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。
[0003] 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类DNA损伤检测酶，在DNA损伤修复与细胞凋 亡中发挥着关键作用。多项研究表明PARP是治疗肿瘤的良好靶点。
[0004] 而rucaparib由其关键中间体出发经四步可以合成最终产品，如下所示：
而其关键中间体8-氟_3,4,5,6_四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮目前的适 于工业化路线的合成国内外有三条左右 路线一：Adam T. Gillmore,* Matthew Badland , Clare L. Crook etal. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904
路线二：Adam T. Gillmore，* Matthew Badland，Clare L. Crook etal.Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904
路线三:耿元硕，胡拍，王欣，刘超，李志裕，精细化工中间体，2012，42(5) : PP48-52
上述三个路线第一步需要使用硝化反应，硝化反应为放热反应，反应速率快，极易因为 反应失控引起爆炸，工业化生产存在较大安全隐患和环境污染，不利于安全生产;路线一和 路线二的技术路线所使用的原料稀缺且成本较高，国内难以采购。路线1和路线3反应路线 较长，反应周期过长，反应效率低下。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，避免了硝化反 应，避免生产过程中的爆炸风险，原料易得价格低，有效降低了生产成本;缩减反应路线，反 应效率高。
[0006] 本发明所采取的技术方案是： 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，包括下述步骤： 步骤一：以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，化合物S-1与NCS在35-60 °C下反应4-24小时得到 化合物S-2; 步骤二:在-45°C至_10°C下，以四氢呋喃为溶剂，化合物S-2与乙烯基溴化镁反应得到 化合物S-3; 步骤三:30-70 °C下，以甲醇为溶剂，化合物S-3与二氯亚砜进行反应，得到化合物S-4; 步骤四：化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，加入三氯氧磷，然后升温至50-80°C进行反 应得到化合物S-5; 步骤五:化合物S-5中加入硝基甲烷，乙酸铵，50-70 °C反应得到化合物S-6; 步骤六：化合物S-6和氢气以10%铂碳为催化剂，常温下反应得到抗卵巢癌药物 Rucapar ib关键中间体，即8-氟-3，4，5，6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5，4，3_cd」吲噪-6-酮； 其反应式为：
优选方案为： 步骤一：将化合物s-l溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)在 35-60°C下反应4-24小时，过滤不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗旋干得到化合物S-2;化合物 3-1和从^的摩尔比为:1:1.0-1.5。
[0007] 步骤二:将化合物S-2溶于四氢呋喃中，-45 °C至-10 °C下滴加乙烯基溴化镁，滴加 完毕后继续反应1-2小时，以饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯提取，分离有机层，有机 相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品；化合物S-2和烯基溴化镁的摩尔比为：1:2-4。
[0008] 步骤三:将化合物S-3溶于甲醇，滴加二氯亚砜进行反应，在30-70 °C反应4-6小时， 将反应物旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得 化合物S-4纯品;化合物S-3与二氯亚砜的摩尔比为:1:0.8-1.2。
[0009] 步骤四：将化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷，保持温度低于 20°C，滴毕，恒温继续搅拌20-40 min，而后升温至50-80 °C反应2-4h，冷却，加水，用氨水调 节pH值为8-9，过滤得化合物S-5的白色固体;化合物S-4与三氯氧磷的摩尔比为:1:2-4。 [0010]步骤五：向反应容器中依次加入化合物S-5，硝基甲烷，乙酸铵，加热到50-70°C反 应3-4小时，冷却后加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6的固体。此步骤中，硝基甲烷兼作溶剂使用，使用时为过量 添加。
[0011] 步骤六：向反应容器中依次加入化合物S-6，以甲醇为溶剂，10%铂碳为催化剂，通 入氢气，常温搅拌4-6小时，过滤，滤液柱层析得到黄色固体，即抗卵巢癌药物Rucaparib关 键中间体:8-氟-3，4，5，6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5，4，3-cd」剛噪-6-酮。
[0012] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于： 1、 本发明避免了硝化反应，避免生产过程中的爆炸风险，保证安全生产，安全环保； 2、 原料易得价格低，成本低，便于工业化生产； 3、 有效缩减了反应路线，缩短反应周期，大大提高反应效率。
【具体实施方式】 [0013] 实施例1 步骤一:将化合物s-l(18.5g，0.1mol)溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺）（13.3 8,0.1!11〇1)，反应液在35°(：反应4小时，而后过滤不溶物，以乙酸乙酯 萃取，水洗。有机溶剂以无水硫酸钠干燥，旋干得化合物S-2产品20克直接用于下步反应。
[0014] 步骤二:将化合物S-2(20g，0.09mol)溶于四氢呋喃中，在-30°C滴加乙烯基溴化镁 (1M，360mL)，滴加完毕后继续反应1个小时，以饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取，分离 有机层。有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品8克S-3。
[0015] 步骤三：将化合物3-3(168,0.083111〇1)溶于150毫升甲醇中，在0°(：滴加二氯亚砜 (4.8mL，0.066mo 1)，滴加完毕，在30°C下反应4个小时。而后将反应旋干，以二氯甲烷提取， 水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得化合物S-4纯品15克S-4。
[0016] 步骤四：将化合物s-4(5g，0.023mol)加入反应瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷 却，缓慢滴加三氯氧磷(8.3mL，0.092mol)，保持温度低于20°C，滴毕，恒温继续搅拌40min， 而后升温至60 °C反应2h，冷却，加入6mL水，用氨水调节至pH值为8-9，过滤得4g化合物S-5 白色固体。
[0017] 步骤五：向反应瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸铵(4g)，加热到60°C 反应3.5个小时，冷却，向反应液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有机相，用饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6固体(3.5g)。
[0018] 步骤六：向反应瓶中依次加入1 · 6g(6 · Ommo 1) s-5，30mL甲醇，0 · 2g 10%铂碳，通入氢 气，常温搅拌6个小时，过滤，滤液柱层析得到1.2 g黄色固体(8-氟-3，4，5，6-四氢-1H-苯并 氮杂卓[5,4,3-cd」H引噪-6-酮）。
[0019] 实施例2 步骤一:将化合物S-l(18.5g，0.1mol)溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺）（19.9g，0.15mol)，反应液在45°C反应10小时，而后过滤不溶物，以乙酸乙 酯萃取，水洗。有机溶剂以无水硫酸钠干燥，旋干得产品20.6克化合物S-2直接用于下步反 应。
[0020] 步骤二:将化合物s-2(20g，0.09mol)溶于四氢呋喃中，在-45°C滴加乙烯基溴化镁 (1M，180mL)，滴加完毕后继续反应1.5小时，以饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取，分离 有机层。有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品9.5克。
[0021] 步骤三:将化合物3-3(168,0.083111〇1)溶于150毫升甲醇中，在0°(：滴加二氯亚砜(6 毫升，0.083mol)，滴加完毕，70°C下反应5个小时。而后将反应旋干，以二氯甲烷提取，水洗， 碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得纯品15.4克S-4。
[0022] 步骤四：将化合物S-4(5g，0.023mol)加入反应瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷 却，缓慢滴加三氯氧磷(4.2mL，0.046mol)，保持温度低于20°C，滴毕，恒温继续搅拌20min， 而后升温至80 °C反应3h，冷却，加入6mL水，用氨水调节pH值为8-9,过滤得4g化合物S-5白 色固体。
[0023] 步骤五：向反应瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸铵(4g)，加热到70°C 反应3个小时，冷却，向反应液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6固体(3.5g)。
[0024] 步骤六：向反应瓶中依次加入1 · 6g(6 · Ommo 1) S-5，30mL甲醇，0 · 2g 10%铂碳，通入氢 气，常温搅拌5个小时，过滤，滤液柱层析得到1.21 g黄色固体(8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯 并氮杂卓[5,4,3-cd」n引噪-6-酮）。
[0025] 实施例3 步骤一:将化合物S-l(18.5g，0.1mol)溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N- 氯代丁二酰亚胺）（16g，0.12mol)，反应液在50°C反应24小时，而后过滤不溶物，以乙酸乙酯 萃取，水洗。有机溶剂以无水硫酸钠干燥，旋干得产品18.5克化合物S-2直接用于下步反应。 [0026] 步骤二：将化合物S-2(20g，0.09mol)溶于四氢呋喃中，在-10°C滴加乙烯基溴化 镁（1M，270mL)，滴加完毕后继续反应2小时，以饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取，分离 有机层。有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得纯品10克化合物S-3。
[0027] 步骤三：将化合物S-3 (16g，0 · 083mo 1)溶于150毫升甲醇中，在0 °C滴加二氯亚砜 (7.2mL，0. lmo 1)，滴加完毕，50°C下反应6个小时。而后将反应旋干，以二氯甲烷提取，水洗， 碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得纯品14.6克S-4。
[0028] 步骤四：将化合物S-4(5g，0.023mol)加入反应瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷 却，缓慢滴加三氯氧磷（6.3mL，0.069mol)，保持温度低于20°C，滴毕，恒温继续搅拌 30min，而后升温至50 °C反应2.5h，冷却，加入6mL水，用氨水调节pH值为8-9，过滤得3.6g白 色固体S-5。
[0029] 步骤五：向反应瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸铵(4g)，加热到50°C 反应4个小时，冷却，向反应液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6固体3.5g。
[0030] 步骤六：向反应瓶中依次加入1 · 6g(6 · Ommo 1) S-5，30mL甲醇，0 · 2g 10%铂碳，通入氢 气，常温搅拌4个小时，过滤，滤液柱层析得到1.21 g黄色固体(8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯 并氮杂卓[5,4,3-cd」n引噪-6-酮）。
【主权项】
1. 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤： 步骤一：以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，化合物S-I与NCS在35-60 °C下反应4-24小时得到 化合物S-2; 步骤二:在-45°C至-10°C下，以四氢呋喃为溶剂，化合物S-2与乙烯基溴化镁反应得到 化合物S-3; 步骤三:30-70 °C下，以甲醇为溶剂，化合物S-3与二氯亚砜进行反应，得到化合物S-4; 步骤四：化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，加入三氯氧磷，然后升温至50-80°C进行反 应得到化合物S-5; 步骤五:化合物S-5中加入硝基甲烷，乙酸铵，50-70 °C反应得到化合物S-6; 步骤六：化合物S-6和氢气以10%铂碳为催化剂，常温下反应得到抗卵巢癌药物 Rucapar ib关键中间体，即8-氟-3，4，5，6-四氢-IH-苯并氮杂卓[5，4，3_cd」Π 引噪-6-酮； 其反应式为：2. 根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特 征在于所述步骤一:将化合物S-I溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后与NCS(N-氯代丁二酰亚 胺)在35-60°C下反应4-24小时，过滤不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗旋干得到化合物S-2;化 合物S-I和NCS的摩尔比为:1:1.0-1.5。3. 根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征 在于所述步骤二:将化合物S-2溶于四氢呋喃中，-45°C至-10°C下滴加乙烯基溴化镁，滴加 完毕后继续反应1-2小时，以饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯提取，分离有机层，有机 相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品；化合物S-2和乙烯基溴化镁的摩尔比为：1:2- 4〇4. 根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征 在于所述步骤三:将化合物S-3溶于甲醇，滴加二氯亚砜进行反应，在30-70°C反应4-6小时， 将反应物旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得 化合物S-4纯品;化合物S-3与二氯亚砜的摩尔比为:1:0.8-1.2。5. 根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征 在于所述步骤四：将化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷，保持温度低于 20°C，滴毕，恒温继续搅拌20-40 min，而后升温至50-80 °C反应2-4h，冷却，加水，用氨水调 节pH值为8-9，过滤得化合物S-5的白色固体;化合物S-4与三氯氧磷的摩尔比为:1:2-4。6. 根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征 在于所述步骤五：向反应容器中依次加入化合物S-5，硝基甲烷，乙酸铵，加热到50-70°C反 应3-4小时，冷却后加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6的固体，所述硝基甲烷兼作溶剂使用。7.根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征 在于所述步骤六：向反应容器中依次加入化合物S-6，以甲醇为溶剂，10%铂碳为催化剂，通 入氢气，常温搅拌4-6小时，过滤，滤液柱层析得到黄色固体，即抗卵巢癌药物Rucaparib关 键中间体:8-氟-3，4，5，6-四氢-IH-苯并氮杂卓[5，4，3-cd」剛噪-6-酮。
【文档编号】C07D487/06GK106008530SQ201610583176
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月24日
【发明人】王振华, 李胜斌, 胡丽英
【申请人】石家庄久正生物科技有限公司