一种(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮的合成工艺 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种(3R,4R)?4?乙酰氧基?3?[(R)?1?叔丁基二甲基硅氧乙基]?2?氮杂环丁酮的合成工艺和装置。本发明采用串联回路反应器连续反应技术合成4?AA工业品。首先用甲醇溶解原料(3R,4R)?3?[(R)?1?叔丁基二甲基硅氧乙基]?4?乙酰氧基?1?(4?甲氧基苯基)?2?氮杂环丁酮，再采用串联回路反应装置用臭氧对上述原料中PMP保护基团进行氧化脱保护，接着减压蒸馏脱去甲醇后加水得到4?AA粗品，最后将粗品重结晶得4?AA产品。本发明工艺简单、氧化脱保护反应操作安全、反应时间短、运行成本较低；反应收率大大提高，4?AA产品的质量收率大于69％。
【专利说明】
-种(3R ,4R)-4-乙酰氧基-3-[ (R)-1-叔丁基二甲基娃氧乙 基]-2-氮杂环丁酮的合成工艺和装置
技术领域
[0001] 本发明涉及一种4-AA产品的合成新技术，它涉及采用串联回路反应器连续反应技 术合成4-AA工业品。
【背景技术】
[0002] 4-AA化学名为(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂 环丁酮，其结构是一个含有三个相邻手性中心的内酰胺环，相关的研究已表明该内酰 胺环是内酰胺类抗生素的关键活性中心。作为广泛地应用于各类内酰胺类抗生素合成 中通用的手性合成子，4-ΑΑ是一种十分重要的医药化学品，是合成青梅烯和碳青霉烯抗生 素母环的关键起始原料，主要用于合成各类培南类抗生素，如亚胺培南、比阿培南、美罗培 南和法罗培南等。这些药物用途广泛，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌、厌氧菌等均具有光谱 强效抗菌作用，因而受到人们极大重视。
[0003] 目前采用原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲 氧基苯基)-2-氮杂环丁酮臭氧氧化脱保护工艺生产4-AA产品的工业合成方程式如下所示：
[0004]
[0005] 其中：TBDMS:叔丁基二甲基硅基;PMP:对甲氧基苯基
[0006] 现有技术中的合成工艺中，原料在带有夹套和内盘管的釜式搅拌反应器内间歇式 反应，由于安全需要，反应温度需要控制在_20°C左右，臭氧发生器产生的臭氧（0.2~ 0.3MPa/cm 2)由釜底进入反应釜并以鼓泡的形式与原料反应。这种釜式搅拌、臭氧鼓泡、间 歇反应的生产方式带来了如下不利后果：
[0007] 1.由于反应爸换热面积的限制，不能及时的移走反应放出的大量的热量，同时反 应为非均相反应，气体鼓泡和机械式搅拌其传质和传热效率较差等原因，造成了必须通过 降低臭氧的进料量来控制反应放热速率，或者增加冷却负荷来来降低反应温度，平衡大量 的反应热。所以反应时间长，约需12~20小时，而臭氧氧化过程中，氧化产物不稳定，随反应 时间延长会发生分解，且温度越高、时间越长分解的越多，因此反应质量收率较低，约0.57 ~0·60〇
[0008] 2.由于反应温度较低，原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰 氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮在溶剂甲醇中的溶解度比例较小，在反应前期主要 以固体形式存在于反应液中。这些固体原料如在搅拌冲击与臭氧气流共同作用下，少量固 体离开液面停留在反应器顶部的气相区域，这些固体会在无溶剂条件下与臭氧继续反应而 使其局部温度快速上升，有使甲醇与臭氧、氧气的混合气体产生爆炸的风险。同时由于机械 式搅拌动平衡较差的原因，搅拌轴径向摆动造成的机械摩擦放热也可能增加甲醇与臭氧、 氧气的混合气体发生爆炸的风险。
[0009] 3.在生产过程中因臭氧的不稳定性，臭氧的半衰期短，只能随时产生随时使用。而 且其半衰期与温度和压力有关，往往温度与压力升高，其半衰期下降。因此，由于反应时间 较长，臭氧发生器内压力较高，造成臭氧的额外损耗。
【发明内容】
[0010] 为了解决4-AA工业生产中反应时间长、收率低、操作安全性差等技术问题，本发明 的目的在于提供一种新的（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮 杂环丁酮的合成工艺和装置;本发明通过采用串联回路反应器连续反应合成4-AA工业品， 采用的串联回路反应器结构简单，合成工艺反应时间短，操作安全，产物收率高。
[0011] 本发明技术方案具体介绍如下。
[0012] 本发明提供一种（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基娃氧乙基]-2-氮 杂环丁酮的合成工艺，包括以下步骤：
[0013] (1)在配料釜中将（31?，41〇-3-[(10-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮室温搅拌溶解在甲醇溶剂中，并冷冻至一 10°C~一25°C ;
[0014] (2)串联回路反应装置所有反应器的冷却夹套及冷却盘管内通入一 25°C~一 35°C 的冷冻盐水，连接第一反应器和第二反应器的外循环换热器内通入一 25°C~一 35°C的冷冻 盐水；
[0015] (3)步骤（1)得到的溶液用进料栗连续打入第一反应器，其每小时的进料体积流量 控制在4台反应器总体积的25%~12.5%，同时控制4台循环栗的小时流量为单台反应器体 积的30~60倍;通入臭氧和氧气的混合气体，臭氧在反应器顶部的文丘里混合器中与原料 混合，每1份（质量）原料/小时相对于臭氧进料量在第一反应器为0.11份（质量）/小时~ 0.20份(质量)/小时;第二反应器内为0.05份(质量)/小时~0.09份(质量)/小时;第三反应 器和第四反应器内为0.02份(质量)/小时，4台反应器的反应温度均控制在一 10°C~一 25°C 之间；
[0016] (4)通过调节反应装置的冷却剂冰盐水流量来调节反应器反应温度，进而调节反 应速率；同时用高压液相检测连续流出各反应器的反应液中原料浓度，控制第一反应器溢 出的料液中原料残留小于30% (质量），第二反应器溢出的料液中原料残留小于10% (质 量），第三反应器溢出的料液中原料残留小于2% (质量），第四反应器溢出的料液中原料残 留小于0.5%(质量）；
[0017] (5)待流出串联回路反应装置的料液中原料成分小于0.5% (质量)后，料液进入釜 式反应器，向其中加入硫代硫酸钠和硫脲反应，反应结束后减压蒸馏除去甲醇，加水析晶得 到粗品；最后重结晶粗品得到3R，4R)_4_乙醜氧基_3_[ (R)_l_叔丁基二甲基娃氧乙基]_2_ 氮杂环丁酮。
[0018] 上述步骤（1)中，（3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮和甲醇的质量比为1:3~1:10。
[0019] 上述步骤(3)中，通入的臭氧和氧气的混合气体中，臭氧浓度为100毫克/升。
[0020] 上述步骤(5)中，重结晶溶剂采用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂。
[0021] 本发明还提供一种用于上述(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧 乙基]-2-氮杂环丁酮的合成工艺的装置，其包括串联回路反应装置，所述串联回路反应装 置包括带有冷却夹套及冷却盘管的反应器、外循环换热器、循环栗、进料栗和文丘里混合 器;所述反应器为4个，其相互间依次串联，分别为第一反应器、第二反应器、第三反应器和 第四反应器;所述的文丘里混合器有4个，分别设置在第一反应器、第二反应器、第三反应器 和第四反应器的顶部;所述的进料栗通过管线和第一反应器相连;所述外循环换热器设置 有2个，分别和第一反应器和第二反应器相连;所述循环栗有4个，分别和各个反应器相连。
[0022] 上述串联回路反应装置各部件的作用原理为:采用大流量的循环栗取代了反应器 的机械搅拌，高速流动的料液通过文丘里混合器时流速加快，产生真空吸入臭氧，气液在文 丘里混合器内迎面撞击使气液完全进入紊流状态而产生剧烈高效混合及反应，混合后的气 液分别进入第一、第二、第三和第四反应器继续反应，料液由反应器上部的溢出口溢流至下 一级反应器，由于第一、第二反应器内料液浓度较高，反应放热比较剧烈，所以在第一、第二 反应器外设置了外循环换热器以增加反应器的冷却面积，而随着反应的进行，大量的原料 已在第一、第二反应器内反应完成，第三和第四反应器内的反应放热已趋于平缓，所以第三 和第四反应器内的反应热主要靠反应器带有的冷却夹套及冷却盘管来平衡。
[0023] 和现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0024] 1、采用串联回路反应器，同时增加了外循环冷却器，有更大的换热面积，能够及时 移走反应生成的热量，从而可以提高臭氧的进料量，使反应在尽可能短的时间内完成，臭氧 氧化反应时间从采用常规釜式反应器的12~20小时缩短至4~8小时，使反应时间与小试的 反应时间一致，从而避免了强放热反应的放大效应，同时提高了反应收率。
[0025] 2、本发明采用回路反应器避免了使用搅拌桨，从而降低了因搅拌桨动态平衡不佳 或摩擦而引起臭氧、氧气与甲醇的燃烧与爆炸危险。
[0026] 3、采用回路反应器连续式反应方式，原料在第一反应器内已反应70~80%，可以 确保物料在反应过程中不析出固体，从而避免因固体原料与臭氧反应产生过热而引爆甲醇 与臭氧、氧气混合气体的可能，安全度高。
[0027] 4、在生产过程中因臭氧的不稳定性，臭氧的半衰期短，只能随时产生随时使用。而 且其半衰期与温度和压力有关，往往温度与压力升高，其半衰期下降。回路反应器利用反应 液经过文丘里时产生真空而主动将臭氧吸入反应器内，可以有效降低臭氧发生器内臭氧的 压力，从而使产生的臭氧在较低温度与压力下得到使用，可以有效提高臭氧的利用率。
【附图说明】
[0028] 图1是本发明4-AA产品合成工艺所用的串联回路反应装置示意图。
[0029]图中标号：1_安全压力指示;2-防爆膜;3-文丘里混合器;4-压力指示;5-涡轮流量 计;6-反应器;7-冷却盘管;8-冷却夹套;9-温度指示；10-外循环换热器；11-进料栗；12-循 环栗。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合附图和实施例对本发明进一步详细描述。
[0031] 图1是本发明4-AA产品合成工艺所用的串联回路反应装置示意图。其包括带有冷 却夹套7及冷却盘管8的反应器6、外循环换热器10、循环栗12、进料栗11和文丘里混合器3; 反应器6为4个，其相互间依次串联，分别为第一反应器、第二反应器、第三反应器和第四反 应器;文丘里混合器3有4个，分别设置在第一反应器、第二反应器、第三反应器和第四反应 器的顶部;进料栗11通过管线和第一反应器相连;外循环换热器10设置有2个，分别和第一 反应器和第二反应器相连;循环栗12有4个，分别和各个反应器6相连。串联回路反应装置的 反应器上设置有安全压力指示1、防爆膜2、压力指示4和温度指示9。
[0032] 实施例1
[0033] 4-AA合成新工艺，它涉及采用串联回路反应器连续反应工艺。包括如下步骤：
[0034] (1)在搅拌釜中将1份(质量)原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- 乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮室温搅拌溶解在3份(质量）甲醇溶剂中，并冷 冻至一 l〇°C。
[0035] (2)单套反应器体积为200升的4串联回路反应装置(见附图1)内所有反应器夹套 及盘管内通入一 25°C~一 35°C的冷冻盐水，第一、第二反应器的外循环换热器通入一 25°C ~一 35 °C的冷冻盐水。
[0036] (3)将步骤（1)的反应原料用栗打入第一反应器，原料每小时的进料体积流量100 升，即反应平均停留时间为8小时，各循环栗循环流量12立方/小时，第一反应器釜顶臭氧进 料流量调节在2位方/小时(臭氧(质量)/原料(质量）=0.11)，第二反应器釜顶臭氧进料流 量调节在10立方/小时(臭氧(质量)/原料(质量）= 0.05)，第三反应器和第四反应器釜顶臭 氧进料流量调节在5立方/小时(臭氧（质量)/原料(质量）=0.02)，通过调节冷冻盐水的流 量控制第一反应器、第二反应器反应温度在一 20°C，第三反应器和第四反应器反应温度一 10°C.
[0037] (4)通过高压液相，检测各反应器取样口连续流出的反应液。
[0038] (5)待流出串联回路反应装置第四反应器的反应液中原料浓度（质量)小于0.5% 后进入釜式反应器，釜内温度控制在小于8°C，搅拌下，每100升反应液中缓慢滴加116公斤 30 %硫代硫酸钠，滴加时间为1小时。滴加完毕后分二次加入12公斤硫脲，40 °C反应3小时。
[0039] (6)反应结束后减压蒸馏蒸去约57公斤的甲醇，向釜内加入200公斤蒸馏水，冷却 至0~5°C静止析晶，过滤得4-AA粗品。
[0040] (7)将步骤(6)过滤得到的4-AA粗品搅拌溶解在42公斤混合溶剂中，混合溶剂为乙 酸乙酯/正己烷，其质量配比为1/3.7，缓慢降温至0°(：~5°(：并析晶1小时，抽滤，50°(：真空干 燥得4-AA成品，质量收率69.3 %。
[0041 ] 实施例2
[0042] 4-AA合成新技术，它涉及采用串联回路反应器连续反应技术。包括如下步骤：
[0043] (1)在搅拌釜中将1份(质量)原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- 乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮室温搅拌溶解在10份(质量）甲醇溶剂中，并冷 冻至一 l〇°C。
[0044] (2)单套反应器体积为200升的4串联回路反应装置(见附图1)内所有反应器夹套 及盘管内通入一 25°C~一 35°C的冷冻盐水，第一、第二反应器的外循环换热器通入一 25°C ~一 35 °C的冷冻盐水。
[0045] (3)将步骤（1)的反应原料用栗打入第一反应器，原料每小时的进料体积流量200 升，即反应平均停留时间为4小时，各循环栗循环流量6立方/小时，第一反应器釜顶臭氧进 料流量调节在30立方/小时(臭氧(质量)/原料(质量）=0.20)，第二反应器釜顶臭氧进料流 量调节在1位方/小时(臭氧(质量)/原料(质量）= 0.09)，第三反应器和第四反应器釜顶臭 氧进料流量调节在3.5立方/小时(臭氧（质量)/原料(质量）=0.02)，通过调节冷冻盐水的 流量控制第一反应器、第二反应器反应釜温在一 25°C、第三反应器和第四反应器反应温 度一10。。·
[0046] (4)通过高压液相，检测各反应器取样口连续流出的反应液。
[0047] (5)待流出串联回路反应装置第四反应器的反应液中原料浓度（质量)小于0.5% 后进入釜式反应器，釜内温度控制在小于8°C，搅拌下，每100升反应液中缓慢滴加41公斤 30 %硫代硫酸钠，滴加时间为1小时。滴加完毕后分二次加入4.3公斤硫脲，40 °C反应3小时。
[0048] (6)反应结束后减压蒸馏蒸去约67公斤的甲醇，向釜内加入71公斤蒸馏水，冷却至 0~5 °C静止析晶，过滤得4-AA粗品。
[0049] (7)将步骤(6)过滤得到的4-AA粗品搅拌溶解在13公斤混合溶剂中，混合溶剂为乙 酸乙酯/正己烷，其质量配比为1/3.7，缓慢降温至0°(：~5°(：并析晶1小时，抽滤，50°(：真空干 燥得4-AA成品，质量收率69.1 %。
[0050] 实施例3
[0051] 4-AA合成新技术，它涉及采用串联回路反应器连续反应技术。包括如下步骤：
[0052] (1)在搅拌釜中将1份(质量)原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- 乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮室温搅拌溶解在10份(质量）甲醇溶剂中，并冷 冻至一 l〇°C。
[0053] (2)单套反应器体积为200升的4串联回路反应装置(见附图1)内所有反应器夹套 及盘管内通入一 25°C~一 35°C的冷冻盐水，第一、第二反应器的外循环换热器通入一 25°C ~一 35 °C的冷冻盐水。
[0054] (3)将步骤（1)的反应原料用栗打入第一反应器，原料每小时的进料体积流量160 升，即反应平均停留时间为6小时，各循环栗循环流量10立方/小时，第一反应器釜顶臭氧进 料流量调节在32立方/小时(臭氧(质量)/原料(质量）=0.17)，第二反应器釜顶臭氧进料流 量调节在12立方/小时(臭氧(质量)/原料(质量）= 0.06)，第三反应器和第四反应器釜顶臭 氧进料流量调节在4.位方/小时(臭氧（质量)/原料(质量）=0.02)，通过调节冷冻盐水的 流量控制第一反应器、第二反应器反应釜温在一 22°C、第三反应器和第四反应器反应温 度一10。。·
[0055] (4)通过高压液相，检测各反应器取样口连续流出的反应液。
[0056] (5)待流出串联回路反应装置第四反应器的反应液中原料浓度（质量)小于0.5% 后进入釜式反应器，釜内温度控制在小于8°C，搅拌下，每100升反应液中缓慢滴加78公斤 30 %硫代硫酸钠，滴加时间为1小时。滴加完毕后分二次加入8公斤硫脲，40 °C反应3小时；
[0057] (6)反应结束后减压蒸馏蒸去约76公斤的甲醇，向釜内加入134公斤蒸馏水，冷却 至0~5°C静止析晶，过滤得4-AA粗品。
[0058] (7)将步骤(6)过滤得到的4-AA粗品搅拌溶解在27公斤混合溶剂中，混合溶剂为乙 酸乙酯/正己烷，其质量配比为1/3.7，缓慢降温至0°(：~5°(：并析晶1小时，抽滤，50°(：真空干 燥得4-AA成品，质量收率69.7 %。
[0059]综上所述可以看出本技术的有益效果:采用4串联回路反应器连续反应技术，操作 弹性大，臭氧氧化反应时间从采用常规釜式反应器的12~20小时缩短至4~8小时，大大提 高了生产率，生产安全性好，且产品的质量收率由采用常规釜式反应器的约0.57~0.60,提 高至大于0.69。
[0060] 因此本发明通过采用串联回路反应器连续反应技术得到了明显的技术效果。
[0061] 所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等 效变换，均应属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮的合 成工艺，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在配料釜中将（3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲 氧基苯基)-2-氮杂环丁酮室温搅拌溶解在甲醇溶剂中，并冷冻至一 10°C~一25°C ; (2) 串联回路反应装置所有反应器的冷却夹套及冷却盘管内通入一 25°C~一 35°C的冷 冻盐水，连接第一反应器和第二反应器的外循环换热器内通入一 25°C~一 35°C的冷冻盐 水； (3) 步骤（1)得到的溶液用进料栗连续打入第一反应器，其每小时的进料体积流量控制 在4台反应器总体积的25%~12.5%，同时控制4台循环栗的小时流量为单台反应器体积的 30~60倍;通入臭氧和氧气的混合气体，臭氧在反应器顶部的文丘里混合器中与原料混合， 每1份(质量)原料/小时相对于臭氧进料量在第一反应器为0.11份（质量)/小时~0.20份 (质量)/小时;第二反应器内为0.05份(质量)/小时~0.09份(质量)/小时;第三反应器和第 四反应器内为0.02份(质量)/小时，4台反应器的反应温度均控制在一 10 °C~一 25 °C之间； (4) 通过调节反应装置的冷却剂冰盐水流量来调节反应器反应温度，进而调节反应速 率；同时用高压液相检测连续流出各反应器的反应液中原料浓度，控制第一反应器溢出的 料液中原料残留小于30% (质量），第二反应器溢出的料液中原料残留小于10% (质量），第 三反应器溢出的料液中原料残留小于2% (质量），第四反应器溢出的料液中原料残留小于 0.5%(质量）； (5) 待流出串联回路反应装置的料液中原料成分小于0.5% (质量)后，料液进入釜式反 应器，向其中加入硫代硫酸钠和硫脲反应，反应结束后减压蒸馏除去甲醇，加水析晶得到粗 品；最后重结晶粗品得到3R，4R)_4_乙醜氧基_3_[ (R)_l_叔丁基二甲基娃氧乙基]_2_氣杂 环丁酮。2. 如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1)中，（3R，4R) -3-[ (R)-1 -叔丁基 二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮和甲醇的质量比为1:3~ 1:10〇3. 如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，通入的臭氧和氧气的混合气 体中，臭氧浓度为1〇〇毫克/升。4. 如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(5)中，重结晶溶剂采用乙酸乙酯/ 正己烷混合溶剂。5. -种用于（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮 的合成工艺的装置，其特征在于，其包括串联回路反应装置，所述串联回路反应装置包括带 有冷却夹套及冷却盘管的反应器、外循环换热器、循环栗、进料栗和文丘里混合器;所述反 应器为4个，其相互间依次串联，分别为第一反应器、第二反应器、第三反应器和第四反应 器;所述的文丘里混合器有4个，分别设置在第一反应器、第二反应器、第三反应器和第四反 应器的顶部;所述的进料栗通过管线和第一反应器相连;所述外循环换热器设置有2个，分 别和第一反应器和第二反应器相连;所述循环栗有4个，分别和各个反应器相连。
【文档编号】C07F7/18GK106008585SQ201610338794
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】毛海舫, 赵飞飞, 孙揭阳, 赵国标, 陈方琪, 徐建总, 王朝阳, 姚跃良, 章平毅, 敖燕, 胡玲
【申请人】上海应用技术学院