布洛芬聚乙二醇酯的制备方法及其制剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种化学名为2?（4?异丁苯基）丙酸聚乙二醇酯的新化合物布洛芬聚乙二醇酯及其制剂和制备方法。该化合物是通过将聚乙二醇（PEG）与布洛芬（IBU）溶解在乙腈中、在催化剂以及脱水剂存在下进行酯化反应，纯化后得到不同分子量的布洛芬聚乙二醇酯（IPE）。该化合物可与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成片剂、胶囊剂等各种剂型。该化合物或以该化合物为活性成分的制剂具有消炎及镇痛作用。此方法工艺简单、操作安全、成本低、易于实现布洛芬聚乙二醇酯的工业化生产。
【专利说明】
布洛芬聚乙二醇酯的制备方法及其制剂
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，公开了一种布洛芬聚乙二醇酯药用化合物及其制剂和 制备方法。
【背景技术】
[0002] 非留体抗炎药（Nonsteroidal anti - inflammatory drug，NSAIDs)是一种非留类 固醇药物，具有抗血小板聚集、镇痛、抗炎、解热等作用，在临床上被广泛应用。自阿司匹林 在1898年首次合成后，100多年来已有百余种、上千个品牌的NSAIDs类药物上市，广泛用于 抗炎、抗风湿、止痛和抗凝血等方面，己成为全球使用最多的药物种类之一，其中不少药物 已作为非处方药(0TC)使用。NSAIDs的作用机理是：抑制环氧酶（C0X)，降低体内前列腺素 (PGs)的含量，从而达到解热镇痛、抗炎治疗目的。
[0003] 布洛芬（IBU)属于较为经典的NSAIDs药，是非选择性⑶对φ制剂。临床上主要用于 缓解各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，以及无病因治疗及控制病程 的作用。对于治疗非关节性各种软组织风湿性疼痛、运动后损伤性疼痛、急性的轻、中度疼 痛和对成人和儿童的发热有解热作用。与其他NSAIDs相比，IBU的镇痛作用是阿司匹林的 16-32倍，解热作用与阿司匹林相近但持续效果更好。
[0004] 布洛芬与其他NSAIDs相同，虽然在抗炎、镇痛、治疗阿尔茨海默病、预防肿瘤的发 生、发展及转移等方面发挥重要的作用，但其严重的副作用已引起人们的关注，如胃及十二 指肠溃疡等消化道损害、肝肾损害、心脑血管损害等。其结构式如下：
[0005]
[0006] 利用聚合物作为药物释放系统在目前的医学中发挥了重大作用。这种将聚合物与 药物结合起来的做法被称为聚合物治疗。聚合物治疗有以下几个优点:提高水溶性;提高对 体内各种酶的稳定性并降低网状内皮系统对药物的摄取;使药物具有一定的靶向性。聚乙 二醇(PEG)因其独有的两亲性和生物相容性，为目前应用最为广泛的聚合物类载体之一。
[0007] PEG修饰小分子药物可以改变化合物的理化性质，且大部分的前药是在达到具有 特异性的靶点后才能够被激活继而发挥药效的。在一定程度上，PEG能够使药物持续且稳定 地作用在特定的细胞或器官。因此，本发明合成一种布洛芬酯化物，此方法简单易操作，副 反应少且反应条件较易达到。此酯化物可以改善原药在水中的溶解性，期望提高其生物利 用度，降低药物对胃肠道的刺激，在临床治疗上具发挥重要作用。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是为了提供一种布洛芬聚乙二醇酯（IPE)及其制备方法，采用一步 合成法是本发明的创新点，以IBU和PEG为原料，避免使用挥发性和毒性较大的试剂，可减少 合成步骤，避免造成大量原料及试剂的损耗，合成过程更加环保。另外，该种化合物的消炎 镇痛效果具有尚效、长效、毒副作用小等特点。
[0009]本发明是通过如下技术方案实现的：
[0010]本发明所述的布洛芬聚乙二醇酯具有如下结构：
[0011]
[0012] 其中：n = 4~134,优选为33~134。
[0013]本发明的布洛芬聚乙二醇酯合成过程如下：
[0014]
[0015]本发明中，布洛芬聚乙二醇酯的具体制备方法，包括：
[0016] (1)取PEG和IBU加入到有机溶剂中搅拌溶解；
[0017] (2)向上述烧瓶中加入N，N'_二环己基碳酰亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 反应2-30h，薄层色谱监测反应进程。
[0018] (3)反应结束后过滤除去不溶物，滤液经减压蒸馏除去溶剂，纯化并干燥产物得到 IPEo
[0019] 其中步骤(1)中所述的有机溶剂可以为乙腈，丙酮等有机溶剂;所述有机溶剂的用 量以IBU计，其体积(ml)为IBU(g)的30-60倍;PEG: IBU=1:1-1:10(mol，摩尔比）
[0020]步骤(2)所述的反应温度可以为0-35 °C条件下；步骤(2)所述的DCC的加入量与IBU 的加入量的摩尔比为：IBU: DCC= 1:1-1: 3JMAP的质量为PEG与IBU总质量的0.05-0.3%。 [0021] 步骤(3)中的展开剂为甲醇：乙酸乙酯，比例为1:1-1:3;步骤(3)所述的纯化过程 中，向反应物中加入2-10倍体积乙酸乙酯进行多次提纯，去除乙酸乙酯层，通风干燥。产率 50-80% 〇
[0022]本发明的布洛芬聚乙二醇酯可以用以与药学上可接受的载体制备临床上可用的 剂型，从而增加药物溶解性，提高生物利用度。
【具体实施方式】
[0023]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。
[0024]在本发明中，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施 例中的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
[0025] 实施例1
[0026] 布洛芬-聚乙二醇-1500酯的合成
[0027]向500mL的三颈瓶中加入布洛芬2.97g，加入100mL乙腈，搅拌溶解，再加入聚乙二 醇-1500 18.00g，再次加入适量乙腈，搅拌溶解，将DCC 3.00g和DMAP 0.096g加入到三颈瓶 后用剩余的乙腈(共300mL)冲洗瓶口和瓶壁，搅拌反应24h，用薄层色谱法确定反应终点（展 开剂：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 纯，通风干燥，得白色固体粉末，收率为50.07 ± 0.3 %，纯度为99.77 %。
[0028] IR谱（cm-3 :3424·4,2890·1，2740·0,2694·5，1733·8，1627·2，1579·8，1467·6， 1383·9，1360，3，1343·3，1280·6，1242·4，1148·5，1114·5，1060·1。
[0029] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)：57.19(d ,J = 8.1Hz,3H) ,7.11 (d ,J = 7.9Hz , 2H) ,4.59(t ,J = 5.5Hz,3H) ,4.13(dd ,J = 11.5,5.3Hz,3H) ,4.00-3.79(m,4H), 3.76(d, J = 6.6Hz , 6H), 4.00-3.38(m,180H),3.34(s,10H),2.56-2.45(m,30H),2.41(d ,J = 7.0Hz,2H),1.37(d ,J = 7.1Hz,3H),0.85(d ,J = 6.6Hz,5H),0.01(s,3H).
[0030] 实施例2
[0031] 布洛芬-聚乙二醇-6000酯的合成
[0032]向100mL的三颈瓶中加入布洛芬0.50g，加入20mL乙腈，搅拌溶解，再加入聚乙二 醇-1500 12.00g，再次加入适量乙腈，搅拌溶解，将DCC 0.50g和DMAP 0.016g加入到三颈瓶 后用剩余的乙腈(共50mL)冲洗瓶口和瓶壁，搅拌反应24h，用薄层色谱法确定反应终点（展 开剂：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 纯，通风干燥，得白色固体粉末，收率为63.17 ± 0.4 %，纯度为99.68 %。
[0033] 实施例3
[0034]布洛芬聚乙二醇-1500酯的镇痛活性
[0035] 选取20只正常昆明种小鼠，随机分成4组，禁食过夜。第1组选取5只小鼠，作为空白 对照组，灌胃给予生理盐水（l〇mg/kg体重）；第2组选取5只小鼠，作为IBU组，灌胃给予IBU水 混悬液（1 〇mg/kg，体重）；第3组选取5只小鼠，作为IPE组，灌胃给予IPE水溶液（10mg/kg，体 重）；第4组选取5只小鼠，作为IBU当量组，灌胃给予IPE水溶液(60mg/kg，体重）。1小时后腹 腔注射〇. 7 %冰醋酸溶液(0. lmL/ 10g体重），观察记录注射致痛剂后5到20分钟内小鼠扭体 次数，计算镇痛百分率。实验结果见表1。
[0036]
[0037] 表1 IBU，IPE灌胃给药对醋酸致痛小鼠的镇痛作用(mean土SD，n = 5)
[0038]
[0039] *Ρ〈〇·〇5
[0040] 实施例4
[00411布洛芬聚乙二醇-1500酯的抗炎活性
[0042] 选取20只正常昆明种小鼠，随机分成4组，禁食过夜。第1组选取5只小鼠，作为空白 对照组，灌胃给予生理盐水（l〇mg/kg体重）；第2组选取5只小鼠，作为IBU组，灌胃给予IBU水 混悬液（1 〇mg/kg，体重）；第3组选取5只小鼠，作为IPE组，灌胃给予IPE水溶液（1 Omg/kg，体 重）；第4组选取5只小鼠，作为IBU当量组，灌胃给予IPE水溶液(60mg/kg，体重）。给药45min 后，将0.03mL二甲苯均匀涂于小鼠右耳正反两面致炎，15min后迅速脱颈椎处死小鼠，沿耳 廓剪下左右两耳，用直径8_的不锈钢园冲沿耳缘相同部位冲下，精密天平称重，以左、右两 耳重量差作为肿胀度，计算抑制率。结果见表2。
[0043] 肿胀度=右耳重-左耳重
[0044]
[0045] 表2 IBU，IPE灌胃给药对小鼠二甲苯耳肿胀影响(mean土SD，n = 5)
[0046]
[0047] *Ρ〈〇·〇5
[0048] 实施例5
[0049] 布洛芬聚乙二醇酯在水中的溶解度的测定
[0050] 25°C下，取IPE和IBU适量分别加到装有一定量蒸馏水的烧杯中，磁力搅拌使其溶 解，持续加入样品至不再溶解后恒温间隔一段时间过滤，进样，直至样品浓度不再改变后再 次测定MC和IPE的样品浓度，所得结果即为在25 °C下，IBU和IPE在水中的溶解度。
[0051 ] 色谱条件：色谱柱:BenetnachTM Ci8(150 X 4 · 6mm，5μηι);流动相：乙腈:醋酸钠缓冲 溶液(60:40);流速1. OmL · min-1;检测波长:263nm;柱温:室温;进样量:20yL。
[0052] 溶解度测试结果可知，25°C下IBU和ΙΙ?在水中的溶解度分别为7.21 X 103yg · 100mL-1和1.36X 109yg · 100mL-、此数据表明IPE的溶解度明显强于IBU，前者是后者的1.88 X105 倍。
[0053] 实施例6 布洛芬聚乙二醇酯 10. 0g 乳糖 180g
[0054] 玉米淀粉 40 g 硬贈酸镁 5g 制成1000片
[0055] 制备工艺:取羟丙基纤维素、布洛芬聚乙二醇酯用乙醇溶解，制成约10%的粘合剂 溶液;取过80目筛的泊洛沙姆和低取代羟丙甲纤维素混合均匀，加入上述乙醇溶液制成适 度的软材，过14目，于55°C干燥，整粒，加适量硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，包衣。 每片含布洛芬聚乙二醇酯〇.lg。
[0056] 实施例7
[0057] 处方：
[0058]布洛芬聚乙二醇酯 20g
[0059] 淀粉 60g
[0060] 糊精 30g
[0061 ] 10 %淀粉浆适量
[0062]制备工艺:取布洛芬聚乙二醇酯溶于少量的水中形成溶液，与淀粉和糊精混合，加 淀粉浆制成软材，过14目，于55°C干燥，整粒，填入空胶囊中，即得。每个胶囊含布洛芬聚乙 二醇酯〇.2g。
【主权项】
1. 布洛芬聚乙二醇酯，其特征在于，具有如下化学结构通式的化合物：其中，η为4~134。2. 如权利要求1所述的布洛芬聚乙二醇酯，其中，η为4~134。3. 如权利要求1所述布洛芬聚乙二醇酯的制备方法，其特征在于： (1) 将PEG和IBU置于圆底烧瓶中，有机溶剂溶解。 (2) 向上述烧瓶中加入N，N'_二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，反应2-30h，薄层色 谱监测反应进程。 (3) 反应结束后过滤除去不溶物，滤液经减压蒸馏除去溶剂，纯化并干燥产物得到IPE:4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，PEG与IBU的摩尔比为1:1-1:10。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，DCC的加入量与IBU的加入量的摩尔比为： IBU:DCC= 1:1-1:3，DMAP的质量为PEG与IBU总质量的0·05-0· 3%。6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为乙腈或丙酮;所述 的反应温度为0-35 °C。7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（2)中的展开剂为甲醇-乙酸乙酯，两者 体积比为1:1-1:3。8. 如权利要求3-7任何一项所述的方法，其中IPE的制备过程中可采用磁力搅拌和机械 搅拌，搅拌速度为100-2000rpm。9. 一种药物组合物，包含权利要求1或2所述布洛芬聚乙二醇酯和药学上可接受的载 体。10. 权利要求1或2所述的布洛芬聚乙二醇酯在制备提高药物生物利用度制剂中的应 用。
【文档编号】A61K9/48GK106008955SQ201610403983
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】王晶, 张向荣, 李岳, 陈磊
【申请人】沈阳药科大学