吡唑啉酮化合物及其用图

吡唑啉酮化合物及其用图
【专利摘要】本文公开的发明涉及式I的化合物和其药物可接受的盐，其适用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤。本发明也包括包含治疗有效量的式I的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的发明也涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本文公开的发明还涉及通过施用治疗有效量的选择性PPARα拮抗剂来治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本发明的化合物和药物组合物也适用于治疗病毒性感染，例如HCV感染和HIV感染。
【专利说明】口比性嘟酬化合物及其用途 发明领域
[0001] 本发明设及新型化挫嘟酬或其药物可接受的盐，其适用于治疗前列腺癌、乳腺癌、 结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶 性肿瘤。本文公开的发明还设及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、膜腺 癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方 法，其包括施用选择性PPARa括抗剂。本发明的化合物和药物组合物也适用于治疗病毒性感 染，例如HCV感染和HIV感染。
[0002] 发明背景
[0003] 虽然对各种恶性肿瘤的治疗进行了大量的研究，在许多情况下，恶性肿瘤治疗一 直是施用一种或多种相比对于所设及的恶性肿瘤对于健康细胞的化学毒性略小的抗癌药 物的问题。认识到此问题，针对某些癌细胞的表型行为异常的识别、理解和利用已进行了大 量的研究工作。一直W来，观察到多数癌细胞型通过有氧糖酵解而不是正常细胞中发现的 通过氧化憐酸化来生成用于细胞过程的能量。该过程，被称为"瓦博格效应（Warburg effect)"，其是高度能量低效的，并且需要癌细胞线粒体凭借葡萄糖发酵来补充能量不足。 自从约20世纪90年代中叶起，研究人员试图确定利用"瓦博格效应"和癌细胞线粒体代谢的 相关方面治疗恶性肿瘤的方法。参见，例如，Wang等人，Small mitochon化ial-targeting molecules 曰s 曰nti-c曰ncer 曰gents， Mol.Aspects Med.2010年2月；31(1) :75-92。
[0004] Samudio等人，J.Clin. Invest. 120:142-156(2010)公开了，在某些白血病细胞系 中，"线粒体解偶联-不存在ATP合成的氧的连续还原-最近在白血病细胞中表现出规避了氧 抑制糖酵解的能力，并且可W通过从丙酬酸氧化变为脂肪酸氧化(FA0)来促进代谢偏向糖 酵解"。Samudio等人也提供了表明FA0的抑制能够激活人类白血病细胞使其细胞调亡的数 据，还提供了表明FA0的抑制可W在白血病的治疗中被证明有用的数据。
[0005] 已知PPARa是脂肪酸氧化的重要调节剂。参见巧per等人，Nucl.Recept.Si即al.8: e002.，e002(2010)。已有报导在人类慢性淋己细胞白血病（αχ)中PPARa基因的表达会更 高，使得运种恶性肿瘤型对于针对减少FA0的疗法敏感(Samudio等人，J.Clin. Invest. 120: 142-156(2010))。运种效果可W推广至若干种恶性肿瘤型。例如，卵巢癌和乳腺癌(Linher- Melville等人，2011，81(：，4;11:56)在富脂肪环境中发展，因此可^通过减少脂肪酸代谢的 祀向疗法对其造成负面影响(Nieman等人，2011，Nat Med. 201 lOct 30; 17(11): 1498-503)。 此外其他依赖FA0的恶性肿瘤包括前列腺癌化iu，P;rostate Cancer Prostatic Dis.， 2006 ; 9 (3) :230-4)、结肠癌化ol la等人，2011，JCB 286(34) :30003-30009)、膜腺癌 化hasawneh等人，2009，PNAS ,106(9): 3354-3359)和肺癌（Zaugg等人，2011，Genes and Development,25:1041-1051)ο
[0006] GW6471 (Xu 等人，Nature 415,813-817(2002))和 MK-866(Kehrer 等人， Biochem. J. 356，899-906 (2001))已被确定为PPARa的括抗剂。此外，已公开MK-866 (主要活 性是作为FLAP的抑制剂mFLAP非依赖性的方式诱导人类慢性淋己细胞白血病细胞系的细 胞调亡;并且已公开其诱导前列腺和胶质母细胞瘤细胞系的细胞调亡。
[0007] 慢性骨髓性白血病(CML)是造血干细胞化sc)疾病的模型。2008年，Ito等人公开了 早幼粒细胞白血病(PML)基因表达的缺失与CML的良好预后有关联的证据(Nature ,2008年6 月19日；453(7198) 1072-1078)。最近Ito等人公开了在PML路径中，PPAR的缺失和伴随的线 粒体FA0的抑制诱导了造血干细胞化SC)维持的减少（Nature Medicine 18,1350-1358 (2012))。此外，Carracedo等人公开了虽然PML表达使得3D基膜乳腺癌的细胞腔内充盈，但 FA0的抑制使该作用逆转(J.Clin. Invest. 2012; 122(9): 3088-3100)。运些和其他的证据支 持了我们的观点，即经由PPAR类物质的括抗(包括PPARa)对脂肪酸氧化的抑制，将被证明在 抑制白血病干细胞分化中是有效的，由此，证明在防止急性和慢性骨髓性白血病W及其他 恶性肿瘤的发作和/或复发中是有效的。
[0008] PPARa括抗剂也表现出会抑制HCV复制，从而证明在HCV感染的治疗中是有用的 (Rakic，B.等人，Chem.&Biol. 13,23-30(2006年1月））。在一些实施方案中，已表现出PPAR调 节剂抑制病毒转录和复制，从而证明在病毒疾病的治疗中是有用的（Capeau等人，PPAR Research Volume 2009，Article ID 393408,2页）。在一些实施方案中，PPARa括抗剂在HIV 感染的治疗中是有用的。也公开了PPARa括抗剂在代谢病症的治疗中是有用的（W02012/ 027482A2)。代谢病症包括，但不限于糖尿病、肥胖症、代谢综合症、糖耐量减低、综合症X和 屯、血管疾病。
[0009] 发明概述
[0010] 本文公开的发明设及式I的化合物
[0011]
[0012]和其药物可接受的盐，其在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞 白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的治疗中是有用的。本发明也 包括包含治疗有效量的式I的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的发明 也设及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞白血 病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本文公开的发明还设及通 过施用治疗有效量的选择性的PPARa括抗剂来治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、 结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶 性肿瘤的方法。本发明的化合物和药物组合物也适用于治疗病毒性感染，例如HCV感染和 HIV感染。
[0013]通过引用合并
[0014]本说明书中提及的所有公开文本和专利申请W相同的程度通过引用并入本文，如 同具体且单独地表明各个单独的公开文本或专利申请通过引用并入。
[001引发明详述
[0016] 一方面本发明设及式I的化合物
[0017]
[0018] 或其药物可接受的盐，其中：
[0019 ] Ri和R2各自独立地为-Ci-6烷基，任选地被面素单取代、二取代或Ξ取代，或者
[0020] R1和R2连接在一起W形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自面素、-Ci-6烷基和-C的 的取代基单取代或二取代；
[0021] r3选自W下基团：
[0022]
[0023] (b)芳基，
[0024] (C)杂芳基，
[0025]
[0026] 其中选项（b)的芳基和选项（C)的杂芳基任选地被独立地选自-N化)R8、-Ci-6烧 基、-Ci-6烷基-C ( = 0) 0H、-Ci-6烷氧基、面代-打-6烷基、面代-打-6烷氧基巧
的取代基单 取代或二取代
[0027] r4选自W下基团：
[002引 （a)芳基，
[00巧](b)杂芳基，
[0030] (C)-打-2烷基-芳基，W及
[0031] (d)-打-2烷基-杂芳基，
[0032] 其中选项(a)和(C)的芳基，和选项(b)和(d)的杂芳基任选地被选自面素、-Ci-6烧 基、-C的、-0C的、-Cl-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、面代-Cl-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烧 基和-C3-6环締基的取代基单取代或二取代；
[0033] r5和R6各自独立地选自W下基团：
[0034] (a)氨，
[0035] (b)-打-6 烷基，
[0036] (C)芳基，W及
[0037] (d)杂芳基，
[0038] 其中选项（C)的芳基和选项（d)的杂芳基任选地被独立地选自面素、-Cl-6烷基和- CF3的取代基单取代或二取代，或者
[0039] R5和R6连接在一起W形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自面素、-Ci-6烷基和-C的 的取代基单取代或二取代；
[0040] 护选自W下基团：
[oow (a 婚基，
[0042] (b)-N 化)S(=0)2 芳基，
[0043] (c)-N 化)S(=0)2 杂芳基，
[0044] (d)-N 化)S(=0)2-C3-6 环烷基，
[0045] (e)-N化)S(=0)2-Ci-6 烷基，
[0046] (f)-N 化)-芳基，
[0047] (g)-N 化)-杂芳基，
[004引化)-N化)-C3-6环烷基，
[0049] (1)-^^化)-打-6烷基，^及
[0050] (j)-CF3，
[0051] 其中选项(b)和(f)的芳基，选项(C)和(g)的杂芳基，选项(e)和（i)的烷基部分，和 选项（d)和化）的环烷基部分任选地被独立地选自面素、-Ci-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、-Ci-6 烷氧基、-C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和径基的取代基单取代或二取代；W及
[0化2] R8选自W下基团：
[0053] (a)氨，
[0054] (b)-S(=0)2 芳基，
[0055] (c)-S(=0)2 杂芳基，
[0056] (d)-C(=0)芳基，
[0057] (e)-C(=0)杂芳基，
[0化引（f)-S(=0)2-Cl-6 烷基，
[0059] (g)-s(=〇)2-C3-6 环烷基，
[0060] 化)-C(=0)-打-6烷基，W及
[006。 Q)-c(=0)-C3-6 环烷基，
[0062] 其中选项(b)和(d)的芳基，和选项(C)和(e)的杂芳基，选项(f)和化)的烷基部分， 和选项（g)和（i)的环烷基部分任选地被独立地选自面素、-Ci-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、- Cl-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和径基的取代基单取代或二取代。
[0063] 在运方面存在范围，其中：
[0064] Ri和R2各自独立地为甲基，任选地被面素单取代、二取代或Ξ取代，或者
[0065] r1和R2连接在一起W形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自面素、-Ci-6烷基和-C的 的取代基单取代或二取代。
[0066] 在该范围中存在亚范围，其中：
[0067] Ri和R2各自独立地为甲基，任选地被面素单取代、二取代或Ξ取代。
[006引在运方面存在式la的范围
[0069]
[0070] 或其药物可接受的盐。
[0071] 在运方面存在范围，其中：
[0072] r4选自W下基团：
[0073] (a)-苯基，
[0074] (b)-化晚基，
[0075] (c)-C出-苯基，W及
[0076] (d)-C 出-化晚基，
[0077] 其中选项(a)和（C)的苯基部分，和选项（b)和（d)的化晚基部分任选地被选自面 素、-Cl-6烷基、-CF3、-0C的、-Cl-6烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基和面代-Cl-6烷基的取代 基单取代或二取代。
[007引在运方面存在范围，其中：
[00巧]r5和R6连接在一起W形成-C3-6环烷基。
[0080]在运方面存在范围，其中：
[00川护选自W下基团：
[00剧 （a)径基，
[0083] (b)-N 化)S(=0)2 芳基，
[0084] (c)-N 化)S(=0)2 杂芳基，
[0085] (d)-N化)S(=0)2-C3-6环烷基，W及
[0086] (e)-N化)S(=0)2-Ci-6 烷基，
[0087] 其中选项（b)的芳基部分，选项（C)的杂芳基部分，选项（d)的环烷基部分和选项 (e)的烷基部分任选地被独立地选自面素、-Cl-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、-Cl-6烷氧基、-C3-6 环烷氧基、芳基、杂芳基和径基的取代基单取代或二取代。
[0088] 该范围中存在亚范围，其中：
[0089] r7为径基。
[0090] 在运方面存在范围，其中：
[00川 R8选自W下基团：
[0092] (a)氨，
[0093] (b)-S(=0)2 芳基，
[0094] (c)-S(=0)2 杂芳基，
[0095] (d)-C(=0)芳基，W 及
[0096] (e)-C(=0)杂芳基，
[0097] 其中选项(b)和(d)的芳基，和选项(C)和(e)的杂芳基任选地被独立地选自面素、- Cl-6烷基、-C的、-C3-6环烷基、-Cl-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和径基的取代基单取 代或二取代。
[009引在运方面存在式la的范围
[0099]
[0100] 或其药物可接受的盐，其中：
[0101] Ri和R2各自独立地为甲基，任选地被面素单取代、二取代或Ξ取代，或者
[0102] Ri和R2连接在一起W形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自面素、-Ci-6烷基和-C的 的取代基单取代或二取代；
[0103] r4选自W下基团：
[0104] (a)-苯基，
[0105] (b)-化晚基，
[0106] (c)-C出-苯基，W及
[0107] (d)-C 出-化晚基，
[0108] 其中选项(a)和(C)的苯基部分，和选项(b)和(d)的化晚基部分，任选地被选自面 素、-Cl-6烷基、-CF3、-0C的、-Cl-6烷氧基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基和面代-Cl-6烷基的取代 基单取代或二取代；
[0109] R5和R6连接在一起W形成-C3-6环烷基；W及
[0110] 护选自W下基团：
[01川 （a)径基，
[0112] (b)-N 化)S(=0)2 芳基，
[0113] (c)-N 化)S(=0)2 杂芳基，
[0114] (d)-N化)S(=0)2-C3-6环烷基，W及
[0115] (e)-N化)S(=0)2-Ci-6 烷基，
[0116] 其中选项（b)的芳基部分，选项（C)的杂芳基部分，选项（d)的环烷基部分和选项 (e)的烷基部分任选地被独立地选自面素、-Cl-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、-Cl-6烷氧基、-C3-6 环烷氧基、芳基、杂芳基和径基的取代基单取代或二取代。
[0117] 该范围中存在亚范围，其中：
[011引护为径基。
[0119] 另一方面本发明设及包含式I的化合物(和/或本文描述的任何其他式的化合物） 的药物组合物，或其药物可接受的盐，和药物可接受的载体。
[0120] 另一方面本发明设及施用治疗有效量的式I的化合物，或其药物可接受的盐来治 疗受到脂肪酸氧化代谢减少的负面影响的恶性肿瘤的方法。
[0121] 在运方面存在范围，其中所述恶性肿瘤选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾 癌、结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病和黑色素瘤。
[0122] 另一方面本发明设及治疗恶性肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合 物，或其药物可接受的盐。
[0123] 另一方面本发明设及通过施用治疗有效量的式I的化合物，或其药物可接受的盐， 来防止急性和慢性骨髓性白血病W及其他恶性肿瘤发作和/或复发的方法。
[0124] 定义
[012引术语"患苦'包括诸如小鼠、大鼠、牛、羊、猪、兔、山羊、马、猴、狗、猫和人类的哺乳 动物。
[0126] 术语"面化'或"面素'指任何氣、氯、漠或舰的自由基。
[0127] 术语"烷基"指可W是直链或支链的，含有表明的碳原子数的饱和控链。例如，Ci-6 烷基表明该基团可W在其中含有1至6个(包括1和6)碳原子。在一些实施方案中，烷基是Ci-6 烷基。任何原子可W任选地被取代，例如，被一个或多个取代基取代。烷基的实例包括但不 限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基和叔下基。
[0128] 术语"面代烷基"指其中至少一个氨原子被面素取代的烷基。在一些实施方案中， 多于一个的氨原子(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)被面素取代。在运些实施 方案中，氨原子可W各自被相同的面素取代(例如，氣代），或者所述氨原子可W被不同面素 的组合取代(例如，氣代和氯代）。"面代烷基"也包括所有的氨被面素取代的烷基部分(在本 文中有时被称为全面代烷基，例如，全氣代烷基，如Ξ氣甲基）。任何原子可W任选地被取 代，例如，被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，面代烷基是Cl-6面代烷基。在一些 实施方案中，氣代烷基是Cl-6氣代烷基。
[0129] 如本文所称的，术语"烷氧基"指式-0-(烷基）的基团。烷氧基可W是，例如，甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、下氧基、异下氧基、仲下氧基、戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或 己氧基。同样地，术语"硫代烷氧基"指式-S-(烷基）的基团。术语"面代烷氧基"和"硫代烧氧 基"分别指-〇-(面代烷基)和-S-(面代烷基）。术语"琉基"指-SH。
[0130] 术语"芳烷基"指其中烷基氨原子被芳基取代的烷基部分。烷基部分的其中一个碳 用作该芳烷基与其他部分的连接位点。任何环或链的原子可W任选地被取代，例如，被一个 或多个取代基取代。"芳烷基"的非限定性实例包括苄基、2-苯乙基和3-苯丙基。
[0131] 术语"締基"指含有表明的碳原子数，并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支 链的控链。任何原子可W任选地被取代，例如，被一个或多个取代基取代。締基可W包括，例 如，乙締基、締丙基、1-了締基和2-已締基。在一些实施方案中，締基是C2-6締基。
[0132] 术语"杂环"或"杂环的"包括杂环烷基和杂芳基。
[0133] 本文使用的术语"杂环烷基"，除非注明，代表稳定的3、4、5、6或7元单环的，或稳定 的6、7、8、9、10、11或12元稠合二环的杂环系统，其包含至少一个非芳香的（即饱和或部分不 饱和的）由碳原子和1至4个选自N、0和S的杂原子组成的环，其中所述氮和硫杂原子可W任 选地被氧化，并且其中所述氮杂原子可W任选地被季锭化。在一些实施方案中，杂环烷基是 C2-10杂环烷基。在其他实施方案中，杂环烷基是C2-6杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基 是单环的。在一些实施方案中，杂环烷基是二环的。在"杂环烷基"是二环基团的情况下，第 二个环也可W是由碳原子和如上文定义的1至4个选自N、0和S的杂原子组成的非芳香环，或 者第二个环可W是苯环、或如下文紧接着定义的"环烷基"或"环締基"。运类杂环基团的实 例包括，但不限于，氮杂环丙烷、氮杂环下烧、色满、二氨巧喃、二氨化喃、二氧六环、二氧戊 环、六氨氮杂羣、咪挫烧、咪挫嘟、吗I噪嘟、异色满、异吗I噪嘟、异嚷挫嘟、异嚷挫烧、异嗯挫 嘟、异嗯挫烧、吗嘟、嗯挫嘟、嗯挫烧、氧杂环下烧、赃嗦、赃晚、化喃、化挫烧、化挫嘟、化咯 烧、化咯嘟、四氨巧喃、四氨化喃、硫吗嘟、嚷挫嘟、嚷挫烧、硫代吗嘟和其N氧化物。
[0134] 术语"环烷基"指完全饱和的单环、二环、Ξ环或其他多环的控类基团。任何原子可 W任选地被取代，例如，被一个或多个取代基取代。环碳用作环烷基与另一部分的连接位 点。环烷基部分可W包括，例如，环丙基、环下基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和降冰 片基(二环[2.2.1]庚基）。在一些实施方案中，环烷基是C3-10环烷基。在其他实施方案中，环 烷基是C3-6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环的。在一些实施方案中，环烷基是二环 的。
[0135] 术语"环締基"指部分不饱和的单环、二环、Ξ环或其他多环的控类基团。环碳（例 如，饱和或不饱和的）是环締基取代基的连接位点。任何原子可W任选地被取代，例如，被一 个或多个取代基取代。环締基部分可W包括，例如，环戊締基、环己締基、环己二締基或降冰 片締基。在一些实施方案中，环締基是C4-10环締基。在其他实施方案中，环締基是C4-6环締 基。在一些实施方案中，环締基是单环的。在一些实施方案中，环締基是二环的。
[0136] 术语"环亚烷基"，如本文使用的，指含有表明的环原子数的二价单环环烷基。
[0137] 术语"杂环亚烷基"，如本文使用的，指含有表明的环原子数的二价单环杂环基。
[0138] 术语"芳基"，如本文使用的，意指任何其中至少一个环为芳香的，各个环多达7元 的稳定的单环或二环碳环。运类芳基元素的实例包括苯基、糞基、四氨糞基、巧满基或联苯 基。
[0139] 术语"杂芳基"，如本文使用的，除非注明，表示稳定的5、6或7元单环的，或稳定的9 或10元稠合二环的环系统，其含有至少一个由碳原子和1至4个选自N、0和S的杂原子组成的 芳香环，其中所述氮和硫杂原子可W任选地被氧化，并且所述氮杂原子可W任选地被季锭 化。在"杂芳基"为二环基团的情况下，第二个环不需要是芳香的，并且不需要包含杂原子。 因此，"杂芳基"包括，例如，如上文刚定义的由碳原子和1至4个杂原子组成的稳定的5、6或7 元单环芳香环，与苯环稠合，或与如上文定义的"杂环烷基"、"环烷基"或"环締基"稠合。运 类杂芳基的实例包括，但不限于，苯并咪挫、苯并异嚷挫、苯并异嗯挫、苯并巧喃、异苯并巧 喃、苯并嚷挫、苯并嚷吩、苯并Ξ挫、苯并嗯挫、巧嘟、增嘟、巧喃、巧咱、咪挫、吗I挫、吗I噪、中 氮巧、异哇嘟、异嚷挫、异嗯挫、糞晚、嗯二挫、嗯挫、献嗦、蝶晚、嚷岭、化嗦、化挫、化嗦、化 晚、喀晚、化咯、哇挫嘟、哇嘟、哇喔嘟、四挫、嚷二挫、嚷挫、嚷吩、Ξ嗦、Ξ挫和其N氧化物。
[0140] 术语"酷基"，如本文使用的，指通过去除酸的径基部分而来源于有机酸的基团。因 此，酷基意在包括，例如，乙酷基、丙酷基、下酷基、癸酷基、特戊酷基、苯甲酯基等。
[0141] 化合物形式和盐
[0142] 本发明的化合物可W含有一个或多个不对称中屯、，并且因此W外消旋盐和外消旋 混合物、手性混合物、单一的对映异构体、单独的非对映异构体和非对映混合物存在。本发 明的化合物包括所有的反式化)和顺式(Z)异构体，W及其适当的混合物。本发明的化合物 也可多种互变异构形式表示，在运种情况下，本发明明确地包括本文描述的化合物的 所有互变异构形式，即使仅表示了单一的互变异构形式。本发明明确地包括了运类化合物 的所有运类异构形式。
[0143] 本发明的化合物包括化合物自身，如果可适用，还包括其盐和其前药。盐，例如，可 W在阴离子与本文所述化合物上的带正电的取代基(例如，氨基)之间形成。适合的阴离子 包括氯离子、漠离子、舰离子、硫酸根、硝酸根、憐酸根、巧樣酸根、甲基横酸根、Ξ氣乙酸根 和乙酸根。同样地，盐也可W在阳离子与本文所述化合物上的带负电的取代基(例如，簇酸 根)之间形成。适合的阳离子包括钢离子、钟离子、儀离子、巧离子和诸如四甲基锭离子的锭 离子。
[0144] 如本文使用的，"药物可接受的盐"指其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而修 饰的衍生物。药物可接受的盐的实例包括，但不限于，诸如胺的碱性残基的矿物盐或有机酸 盐;诸如簇酸的酸性残基的碱盐或有机盐;等等。药物可接受的盐包括，例如，由无毒性的无 机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性的盐或季锭盐。例如，运类常规的无毒性 的盐包括那些来源于诸如盐酸、氨漠酸、硫酸、氨基横酸、憐酸、硝酸等无机酸的盐；W及由 诸如乙酸、丙酸、班巧酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、帕莫酸、 马来酸、径基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯横酸、2-乙酷氧基苯甲酸、 富马酸、对甲苯横酸、甲基横酸、乙二横酸、草酸、径基乙横酸等有机酸制备的盐。
[0145] 当本发明的化合物为碱性时，可W由药物可接受的无毒性的酸来制备盐，所述无 毒性的酸包括无机酸和有机酸。运类酸包括乙酸、苯横酸、苯甲酸、精脑横酸、巧樣酸、乙基 横酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氨漠酸、氨氯酸、径基乙横酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃 酸、甲基横酸、黏酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、憐酸、班巧酸、硫酸、酒石酸、对甲苯横酸等。在本发 明的一个方面中，所述盐为巧樣酸、氨漠酸、氨氯酸、马来酸、憐酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
[0146] 当本发明的化合物为酸性时，可W由药物可接受的无毒性的碱来制备盐，所述无 毒性的碱包括无机碱和有机碱。运类可W制备的盐包括裡盐、钢盐、钟盐、儀盐、巧盐、二环 己基胺盐、Ν-甲基-D-葡糖胺盐、Ξ (径甲基）甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。
[0147] 在Remington's Pharmaceutical Sciences,第17片反,Mack Publishing Company, Easton,Pa.,1985,p.1418；Journal of Pharmaceutical Science ,66,2(1977);和 "Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use.A Handbook''；Wermuth,C.G. S化hi,P.H.(编辑）Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002[ISBN 3-906390-26-8] 中记载了适合的盐的清单，各自通过引用的方式整体并入本文。
[0148] 可W用放射性同位素，例如氣、舰-125或碳-14来放射性标记所述化合物。本发明 的范围意在涵盖本发明化合物的所有同位素变化，不论是否有放射性。
[0149] 在一些实施方案中，本文所述化合物的氨原子可W被気原子取代。
[0150] 在一些实施方案中，式I的化合物作为前药制备。前药通常是在向对象施用并随后 吸收后，经由一些过程转化为有活性的或活性更强的物质(例如通过代谢途径转化)的药物 前体。前药的实例包括一经向对象施用，能够提供活性化合物的簇酸基团的Cl-6烷基醋。
[0151] 药物组合物
[0152] 术语"药物可接受的载体"指可W与本发明化合物或其药物可接受的盐一起对患 者施用的载体或佐剂，并且当W足W递送治疗量化合物的剂量施用时，不会破坏所述化合 物或盐的药理活性，并且是无毒的。
[0153] 术语"组合物"，如本文使用的，意在涵盖包含特定量的特定成分的产物，W及任何 直接或间接地通过组合特定量的特定成分而得到的产物。运类设及药物组合物的术语意在 涵盖包含活性成分和补充载体的惰性成分的产物，W及任何直接或间接地通过组合、络合 或聚集任两种或多种成分而得到的产物，或通过解离一种或多种成分而得到的产物，或通 过一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而得到的产物。因此，本发明的药物组合 物涵盖任何通过混合本发明化合物或其药物可接受的盐W及药物可接受的载体而制备的 组合物。"药物可接受脚'意指所述载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分兼容，并且 不会对其受试者有害。
[0154] 本发明的范围内包括本发明化合物的前药。通常，运类前药会是容易在体内转化 为所需化合物的本发明化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"化合物 的施用"或"施用化合物"应涵盖使用具体公开的化合物，或使用未具体公开但在对患者施 用后于体内转化为特定化合物的化合物来治疗各种所述病况。例如，在"Design of Pro化ugs" ,Η.Bundgaard编辑,Elsevier, 1985中描述了选择和制备适合的前药衍生物的常 规步骤。运些化合物的代谢物包括一经将本发明化合物引入生物环境而产生的活性物质。
[0155] 给药的量取决于化合物制剂、给药途径等，并且一般通过例行实验按照经验确定， 并且根据祀标、宿主和给药途径等，必定会发生给药量的变化。通常，根据具体的应用，单位 剂量制剂中活性化合物的量可W在约1、3、10或30mg至约30、100、300或lOOOmg变化或调整。 为了方便，如果需要可W拆分总的日剂量，并在一天内分批给药。
[0156] 用途
[0157] -方面，本文公开的发明设及式I的化合物和其药物可接受的盐，其适用于治疗前 列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢 性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤。另一方面，本发明设及防止急性和慢性骨髓性 白血病W及其他恶性肿瘤发作和/或复发的方法。本发明也包括包含治疗有效量的式I的化 合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的发明也设及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵 巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑 色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本文公开的发明还设及治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、膜 腺癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方 法，其包括施用治疗有效量的选择性PPARa括抗剂。所述方法包括向对象施用有效量的式 (I)的化合物(和/或本文所述的任何其他式的化合物），或者对患者施用有效量的本文任意 处定义的其盐(例如，药物可接受的盐）。另一方面，式（I)的化合物(和/或本文所述的任何 其他式的化合物)或本文任意处定义的其盐(例如，药物可接受的盐)在制备或用作用于治 疗(例如，控制、缓解或减慢发展)或预防（例如，延迟发作或降低发展的风险)前列腺癌、乳 腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、膜腺癌、人类慢性淋己细胞白血病、急性或慢性骨髓性白 血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤引起的或相关的一种或多种疾病、病症或病况的药物中的 用途，。
[0158] -方面本发明设及治疗受到脂肪酸氧化代谢减少的负面影响的恶性肿瘤的方法， 包括施用治疗有效量的式I的化合物（和/或本文所述的任何其他式的化合物）或其盐（例 如，药物可接受的盐）。另一方面，本发明设及治疗具有依赖脂肪酸氧化的代谢的恶性肿瘤 的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物(和/或本文所述的任何其他式的化合物)或其 药物可接受的盐。
[0159] 给药
[0160] 本文所述的化合物和组合物可W，例如，通过W下途径给药:经口、胃肠外（例如， 皮下、皮内、经静脉、肌内、关节腔内、经动脉、滑膜内、胸骨内、銷内、伤口内，W及通过烦内 注射或输注技术）、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、口含、经阴道、经由植入的胆存器、通 过注射、皮下、腹腔内、经粘膜或作为眼用制剂给药，剂量为每4至120小时约O.Olmg/kg至约 lOOOmg/kg(例如，约0 .Olmg/kg至约lOOmg/kg、约0 . Img/kg至约 lOOmg/kg、约 Img/kg至约 lOOmg/kg、约Img/kg至约lOmg/kg)，或根据具体药物的需求。Freireich等人，Cancer 化emother.R邱.50,219 (1966)描述了动物剂量与人类剂量之间的相互关系(基于每平方米 体表面的毫克数）。可W由患者身高和体重近似地确定体表面积。参见，例如，Scientific Tables ,Geigy 陆 armaceuticals, Ards ley ,Ν.Υ. ,537(1970)。在某些实施方案中，通过口服 给药或通过注射来施用所述组合物。本文的方法涵盖了施用有效量的化合物或化合物组合 物W达到期望的效果或所述的效果。通常，本发明的药物组合物会W每天约1次至约6次给 药，或者W连续输注给药。运类给药可W用作长期治疗或紧急治疗。
[0161] 可W需求相比上文所述的剂量更低或更高的剂量。针对任何具体患者的具体剂量 和治疗方案将取决于各种因素，包括采用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况， 性别，饮食，给药时间，排泄率，药物组合，疾病、病况或症状的严重性和进程，患者对于疾病 的倾向W及治疗医生的判断。
[0162] 剂型包含约0.05毫克至约2,000毫克(例如，约0.1毫克至约1，000毫克、约0.1毫克 至约500毫克、约0.1毫克至约250毫克、约0.1毫克至约100毫克、约0.1毫克至约50毫克、或 约0.1毫克至约25毫克）的式I的化合物(和/或本文所述的任何其他式的化合物)或本文任 意处定义的其盐(例如，药物可接受的盐）。所述剂型还可W包含药物可接受的载体和/或另 外的治疗试剂。
[0163] -方面本发明的化合物可W与一种或多种另外的抗癌药共同施用。所述另外的抗 癌药包括，但不限于烷基化试剂，例如环憐酷胺、苯下酸氮芥、二氯甲基二乙胺 (mecloreethamine)、异环憐酷胺或美法仑;抗代谢物，例如甲氨蝶岭、阿糖胞巧、氣达拉宾、 6-琉基嚷岭、咪挫硫嚷岭、喀晚或5-氣尿喀晚;抗有丝分裂药，例如长春新碱、紫杉醇、长春 瑞宾或多西他赛;拓扑异构酶抑制剂，例如阿霉素或伊立替康;销衍生物，例如顺销、卡销或 奥沙利销;激素治疗试剂，例如他莫昔芬;芳香化酶抑制剂，例如比卡鲁胺、阿那曲挫、依西 美坦或来曲挫;信号转导抑制剂，例如伊马替尼、吉非替尼或埃罗替尼;单克隆抗体，例如利 妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉妥珠单抗或奥佐米星;分化药，例如维甲酸或Ξ氧化二神;抗血管 生成药，例如阿瓦斯下、索拉非尼或舒尼替尼;生物反应调节剂，例如干扰素-α;拓扑异构酶 抑制剂，例如喜树碱(包括伊立替康和拓扑替康）、安叮晚、依托泊巧、依托泊巧憐酸醋或替 尼泊巧;细胞毒性抗生素，例如放线菌素、蔥环类药物，所述蔥环类药物包括阿霉素、柔红霉 素、戊柔比星、依达比星、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素或丝裂霉素;长春花生物碱，例如长 春新碱、长春花碱、溫诺平(viore化ine)或长春地辛;鬼白毒素，例如依托泊巧和替尼泊巧； 或mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、西罗莫司脂化物和依维莫司。
[0164] 其他与所述化合物结合使用的抗癌药包括W下物质中的一种或多种：阿比特龙； 阿霉素;阿西维辛;阿克拉霉素;阿考达挫盐酸盐;阿克罗宁；阿多来新;阿地白介素;六甲蜜 胺;安波霉素;阿美蔥酿乙酸醋;氨鲁米特;安叮晚;阿那曲挫;氨茵霉素;天冬酷胺酶；曲林 菌素；阿扎胞巧；阿扎替派;阿佐霉素；己马司他;苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐;双奈 法德二甲横酸盐；比折来新;博莱霉素硫酸盐;布哇那钢;漠匹立明；白消安;放线菌素 C;卡 普睾酬;卡醋胺;卡贝替姆;卡销;卡莫司汀;卡柔比星盐酸盐;卡折来新；西地芬戈;苯下酸 氮芥；西罗霉素;顺销;克拉屈滨;克雷斯托甲横酸盐;环憐酷胺;阿糖胞巧;达卡己嗦;放线 菌素 D;柔红霉素盐酸盐;地西他滨；右奥马销;地扎脈宁；地扎脈宁甲横酸盐;亚丝酿;阿霉 素;阿霉素盐酸盐;屈洛昔芬；屈洛昔芬巧樣酸盐;屈他雄酬丙酸醋;达佐霉素;依达曲沙;依 氣鸟氨酸盐酸盐;依沙芦星;恩洛销;恩普氨醋;依匹赃晚;表柔比星盐酸盐;厄布洛挫;依索 比星盐酸盐;雌莫司汀;雌莫司汀憐酸钢;依他硝挫；依托泊巧；依托泊巧憐酸醋；艾托l·宁； 依维莫司;法個挫盐酸盐;法扎拉滨;维甲酯酪胺;氣尿巧;氣达拉宾憐酸醋;氣尿喀晚;氣西 他宾;憐哇酬;福司曲星钢;吉西他滨;吉西他滨盐酸盐;径基脈;依达比星盐酸盐;异环憐酷 胺;伊莫福斯（iimofosine);白介素11(包括重组白介素 II或rlL2);干扰素 a-2a;干扰素 α- 2b;干扰素 α-η1;干扰素 α-η3;干扰素 β-1 a;干扰素丫-1 b;异丙销;伊立替康盐酸盐；乙酸 兰瑞肤;来曲挫；乙酸亮丙瑞林;利阿挫盐酸盐;洛美曲索钢;洛莫司汀;洛索蔥酿盐酸盐;马 索罗酪;美登素;氮芥盐酸盐；乙酸甲地孕酬；乙酸美伦孕酬;美法仑;美诺立尔；琉基嚷岭； 甲氨蝶岭；甲氨蝶岭钢;氯苯氨晚;美妥替赃;米下度胺;丝裂卡菌素(mitocarcin);丝裂红 素;米托洁林;米托马星;丝裂霉素;米托司培;米托坦;米托蔥酿盐酸盐;麦考酪酸;诺考达 挫(nocodazoie);诺拉霉素;奥马销;奥昔舒仑;培口冬酶;培利霉素;戊氮芥;培洛霉素硫酸 盐;培憐酷胺;赃泊漠烧;赃泊舒凡;化罗蔥酿盐酸盐;普卡霉素;普洛美坦；化吩姆钢;泊非 霉素;泼尼莫司汀;丙卡己阱盐酸盐;嚷岭霉素;嚷岭霉素盐酸盐;化挫巧喃菌素;雷帕霉素； 利波腺巧；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；憐乙酷天冬氨酸钢 (sparfosate sodium);司帕霉素;错螺胺盐酸盐;螺莫司汀；螺销;链黑菌素;链脈菌素;横 氯苯脈;他利霉素;替可加兰钢;替加氣;替洛蔥酿盐酸盐;替莫泊芬;西罗莫司脂化物;替尼 泊巧;替罗昔隆；睾内醋;硫咪嚷岭;硫鸟嚷岭;嚷替派;嚷挫巧林;替拉扎明；托瑞米芬巧樣 酸盐；乙酸曲托龙；曲西立滨憐酸醋;Ξ甲曲沙；葡糖醒酸Ξ甲曲沙；曲普瑞林;妥布氯挫盐 酸盐;乌拉莫司汀;乌瑞替派;伐普肤;维替泊芬;长春花碱硫酸盐;长春新碱硫酸盐;长春地 辛;长春地辛硫酸盐;长春匹定硫酸盐;长春甘醋硫酸盐;长春罗新硫酸盐;长春瑞宾酒石酸 盐;长春罗定硫酸盐;长春利定硫酸盐;伏氯挫;折尼销;净司他下;佐柔比星盐酸盐。
[0165] 在某些实施方案中，可W与本发明化合物(例如，一种或多种式(I)的化合物和/或 任何其他式的化合物，包括其中的任何亚类或特定的化合物)分开施用另外的试剂(例如， 相继地施用；W不同的交错的时间安排），作为多重给药方案的一部分。在其他实施方案中， 运些试剂可W是单一剂型的一部分，在单一的组合物中与本发明化合物混合在一起。在另 一个实施方案中，运些试剂可单独的剂量给药，其与一种或多种式(I)的化合物(和/或 任何其他式的化合物，包括其中的任何亚类或特定的化合物)在几乎同一时间施用（例如， 在施用一种或多种式（I)的化合物(和/或任何其他式的化合物，包括其中的任何亚类或特 定的化合物)的同时施用）。当本发明的组合物包含本文所述式的化合物与一种或多种另外 的治疗或预防试剂的组合时，所述化合物与另外的试剂均可通常在单药治疗方案中施 用的剂量的约1 %至100%，更优选地约5%至95%的剂量水平存在。
[0166] 本发明的组合物可W含有任何常规的、无毒的、药物可接受的载体、佐剂或媒介 物。在一些情况下，可W使用药物可接受的酸、碱或缓冲液来调整制剂的抑值，W提高配制 的化合物或其递送形式的稳定性。
[0167] 本发明的组合物可任何口服可接受的剂型来口服给药，所述口服可接受的剂 型包括，但不限于，胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散体系和溶液。在片剂用于口服使用 的情况下，常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂，例如硬脂酸儀。对于 W胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液和/或乳 液口服给药时，活性成分可W悬浮或溶解于油相中，然后与乳化剂和/或悬浮剂结合。如果 需要，可W加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
[016引生物功能
[0169] 可W通过一个或多个W下方法或通过本领域已知的其他方法来证明本发明的功 用：
[0170] 人类PPARa报告测定
[0171 ] 使用市售的试剂盒，即人类PPARa报告测定系统（Human PPARa Reporter Assay System) (Indigo Biosciences，化1:. #IB00111)，针对对于人类PPARa受体的激动剂或括抗 剂活性，对受检测的化合物进行筛选。
[0172] 运种核受体测定系统使用了专口设计为提供组成型的、高水平的人类PPARa表达 的非人哺乳动物细胞。因为运些细胞含有PPARa-应答的巧光素酶报告基因，量化表达的巧 光素酶活性提供了对受治疗细胞中PPARa活性的一种灵敏的替代测量。在对受检测样品的 筛选中，初步应用运种报告测定系统来定量所述样品对人类PPARa施加的任何激动剂或括 抗剂的功能活性。
[0173] 虽然运种测定可W用于测量激动作用，但各个实施例（参见下文)表现出了括抗作 用而不是激动作用。简言之，将报告细胞散布在测定板的孔内，然后立即用受检测的化合物 给药。过夜解育后，丢弃治疗培养基，并加入巧光素酶检测试剂(LDR)。来自随后的巧光素酶 反应的光发射强度提供了与报告细胞中PPARa激活的相对水平直接成比例的灵敏的测量。
[0174]
[0175]
[0176] *质谱数据
[0177] 祀标选择性测定
[0178] 为测定物质选择性，使用了小鼠 PPARa报告测定系统（Indigo Biosciences，化t.# MOOlll)。评估了受检测化合物括抗或激动人类PPAR的其他亚型（例如β/δ和丫）的活性，使 用来自Indigo Biosciences的相应的试剂盒(分别为化1: .#ΙΒ00121和#ΙΒ00101)进行了评 估。除了 PPAR活性之外，针对对于其他核激素受体的活性，也对化合物进行了筛选，所述其 他核激素受体包括雌激素受体β、糖皮质激素受体和甲状腺受体β，使用市售的试剂盒 (Indigo Biosciences，分别为Cat.#1800411、ΙΒ00201 和ΙΒ01101)进行了筛选。各个来自 Indigo Biosciences的测定系统使用了类似人类PPARa试剂盒的技术，不同之处在于用于 各个测定的细胞被设计为过表达相关的受体。另外，对于正在评估括抗剂效力的测定，适当 的受体激动剂(各个试剂盒包含的)在~ECso处使用。
[0179] 祀标选择性-反筛选测定结果
[0180]
[0181] 细胞活力测量
[0182] 在各种治疗条件下，将纯化的化L细胞W2X105个细胞/200化补充有10%FCS的 RPMI1640在96孔板中培养。化L细胞活性的测定基于使用3,3'-二己氧基幾花青舰化物 (Di0C6) (Invitrogen)对线粒体跨膜电位（Δ Ψηι)的分析，和对细胞膜对舰化丙晚（PI) (Sigma)的渗透性的分析。为进行活力测定，在表明的时间点收集10化L的细胞培养物，并转 移至含有10化L的含40μΜ Di0C6和lOyg/mL PI的培养基的聚丙締管中。然后将所述细胞在 37°C下解育15min，并在30min内使用Accuri C6流式细胞仪通过流式细胞术来分析。通过对 PI阴性和Di0C6明亮的细胞设口来测定活细胞的百分比。
[018引体内恶性肿瘤模型:肺转移的B16F10模型
[0184]在标准生长培养基中培养B16F10细胞，当约50%融合时收获，并经由尾静脉注射 至巧7BL/6小鼠体内（每只小鼠50，000个细胞，于20化L内）。然后每天用受检测的化合物对 小鼠进行治疗。于第21天，使小鼠安乐死。得到肺部并将其置于化kete溶液中过夜，W促进 肿瘤的可视化。计算黑色结节。
[01 化]通过AN0VA用Dunnett ' S Multiple Comparison Test post-hoc进行统计，W测定 与媒介物治疗组的统计学差异(*表示P<〇. 05，同时***表示P<0.001)。
[0186]合成
[0187] 用于合成的起始原料是合成的或从商业来源获得的，所述商业来源例如，但不限 于，Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific等。通过使用适 当的用于引入本文所提供结构中存在的各部分的试剂和条件，可W对制备化合物的一般方 法进行改进。
[0188] 虽然本文已示出并描述了本发明优选的实施方案，但对于本领域的技术人员显而 易见的是，运些实施方案仅W实施例的方式提供。本领域的技术人员现在可W在不偏离本 发明的情况下，想到大量的变化、改变和替代。应理解，在本发明的实践中，可W使用各种对 本文所述的发明实施方案的替代方案。下文的权利要求意在将本发明W及方法和结构的范 围限定在运些权利要求范围内，并由此覆盖了运些方法和结构的等价物。
[0189] 示例性化合物的一般合成方案
[0190] 能够方便地得到例示的化合物中存在的化挫嘟酬核屯、，例如，由相应的簇酸（I，方 案1)，经由其与适当的丙二酸单醋（II，方案1)的最初的脱簇Claisen缩合得到。该缩合可 W，例如，在存在适当的活化试剂存在时进行，所述活化试剂例如幾基二咪挫（即CDI )，适当 的Lewis酸，如氯化儀，W及适当的碱，如S乙胺（即TEA)。然后可W将得到的β-酬醋ΙΠ 连续 地或一锅地二烷基化，通过，例如，用适当的碱，例如NaH、Cs2〇)3、Κ2〇)3或其他碱处理所述β- 酬醋III，然后加入适合的烷基化试剂来完成二烷基化，所述烷基化试剂在方案1中一般W Ri-X和R2-X表示。在Ri与R嘴接在一起W形成环的实施例中，可W使用，例如，关环复分解反 应，通过适合的催化剂，如GriAb( 1代和2代)或Schrock复分解催化剂，使IV中的R哺R2内均 存在的締控官能团结合，伴随着乙締气体的排放，最方便地合成了需要的中间体。随后使 用，例如氨气和钮，对得到的环状締控进行氨化，会得到需要的饱和碳环V。在密封的反应容 器中，于阱的醇溶液（例如，乙醇或甲醇溶液）中加热IV或V，然后会得到化挫嘟酬VI。适当 时，可W通过简单的亲核取代反应(R4为烷基或杂烷基的实施例），或通过铜催化的N-芳基 化反应(R4为芳基或杂芳基的实施例），转而将该化挫嘟酬VI官能团化。在前一种情况下，将 例如，但不限于N址、CS2C0减K2CO3的碱与R4-X-同加入极性非质子性溶剂中的化挫嘟酬VI。 在后一种情况下，在极性非质子性溶剂中，将常规铜（I)来源，如舰化亚铜，适合的配体，如 脯氨酸，W及适合的碱，如Cs2〇)3，与R4-X和化挫嘟酬VI-同加热。
[0191] 方案 1
[0192]
[0193] 也可W容易地实现化挫嘟酬νΠ 的官能团化(方案2)。在Υ为OH的实施例中，在诸如 Cs2C〇3、NaOEt、ΝειΗ等适当的碱存在时，通过将νΠ 与例如，诸如VIII的活化的面化物反应，来 方便地完成0-烷基化。然后可W将得到的贝特类醋IX水解W得到相应的酸X。通过使用适当 的偶联试剂，如HATU、EEDQ、EDC、CD I等，并且在适当的碱，如TEA、Hun i g碱、DABC0、DMAP等存 在时，可W进一步将所述酸与胺偶联（W得到酷胺XI)或与横酷胺偶联（W得到酷基横酷胺 XII)。或者，通过将酸X先转化为混合的酸酢XIII，随后用诸如棚氨化钢、棚氨化裡等试剂处 理，可W将酸X还原为其相应的醇XIV。依次地，通过两步方案：（1)使用诸如Dess-Madin高 舰烧、S〇3-化晚、Swern试剂等试剂氧化，W及(2)与适合的通常描述为rS-M的有机金属试剂 反应，可W将伯醇XIV转化为仲醇XV。后续的氧化事件会得到酬XVI。或者，使用各种本领域 技术人员已知的方法(例如使用Cudius重排得到的叠氮化物中间体的钮催化还原），可W 将醇XIV转化为胺XVII。也可W使用本领域技术人员已知的标准步骤来进行进一步的胺 XVII至酷胺XVIII的衍生化(通过，例如，用r8-c(=o)ci酷化），或胺XVII至横酷胺XIX的衍 生化(通过，例如，用R8-S(=0)2C1横酷化）。在Y为C1、化或I的实施例中巧案2)，可W使用金 属催化的交叉偶联，如Suzuki反应、Sti lie反应、Negishi反应等，促进从化挫VII的进一步 结构变化。再一次，使用之前描述的化学转化(即酷化、横酷化、氧化、还原、烷基化、芳基化、 水解、加成等）中的一些，但不限于运些化学转化，对联芳基XX(在方案2中一般WFG表示)上 的官能团进行操作可W容易地预期。
[0194] 方案 2
[0195]
[01 %] 实施例1:2-(4-(3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-m-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0197]
[0198] 步骤1:向4-(4-?苯基)Τ酸（1当量）的乙醇溶液(0.8M)中加入新制备的乙醇钢(2 当量）。然后将得到的混合物在回流下加热30min，之后净加入2-漠-2-甲基丙酸乙醋（3当 量），滴加5min。将当前的黑色反应悬浮液在回流下再加热化，之后加入另一部分乙醇钢（1 当量）。然后将得到的混合物在回流下加热16h，之后通过加入10%的HC1水溶液小屯、地将其 巧灭。在真空中去除挥发物后，用化OAc和水使得到的栋色油状物分层。分离水性洗液并用 EtOAc反萃。再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤 液。在己烧中研磨由此得到的粗产物，得到目标产物，为褐色固体(产率85%)。
[0199] 步骤2:向来自之前步骤的4-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)苯基） 下酸（1当量)的乙腊溶液(0.05M)中加入CDK1.1当量）。然后将得到的黄色溶液在室溫下揽 拌2.化，之后经1.化的时间，将其逐滴加入至3-甲氧基-3-氧代丙酸钟（2.1当量）、氯化儀 (2.5当量)和Ξ乙胺(3.2当量)的白色悬浮液中。然后将得到的悬浮液在室溫下揽拌16h，最 后在回流下再加热2地。将由此得到的粗反应悬浮液冷却至室溫，并用化OAc稀释。然后通过 过滤去除不溶物，并再用化OAc和DCM冲洗。在真空中浓缩由此得到的滤液，再溶于化OAc并 相继用1〇%肥1水溶液、水和面水洗涂。然后用化2S(k干燥有机萃取物，并过滤。在真空中浓 缩滤液，得到目标产物，为金色油状物(产率96%)，其可W在不经过进一步纯化的情况下使 用。
[0200] 步骤3:向来自之前步骤的6-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基）氧基）苯 基)-3-氧代己酸甲醋（1当量）的DMS0溶液(0.1M)中加入碳酸飽(3当量)和舰甲烧(3当量）。 然后将得到的混合物在室溫下揽拌16h。用乙酸稀释由此得到的粗反应混合物，并相继用冷 水、10 %肥1水溶液、INNaOH水溶液、水和最后的面水洗涂。然后用化2S〇4干燥有机萃取物，过 滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9:1^3:7(乂八)己烧:6*04(：)纯化 由此得到的粗产物，得到目标产物，为无色油状物(产率74% )。
[0201] 步骤4:向来自之前步骤的6-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基）氧基）苯 基)-2,2-二甲基-3-氧代己酸甲醋（1当量）的乙醇溶液(0.7M)中加入水合阱（1.5当量）。然 后将反应容器紧密地密封，并在防爆盾之后于80°C下加热4她。冷却至室溫后，在真空中去 除挥发物，并用乙酸和10%HC1水溶液使得到的残余物分层。分离水层并用乙酸反萃。然后 再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到目标 产物，为无色油状物(产率82%)。
[0202] 步骤5:向来自之前步骤的2-(4-(3-(4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氨-1H-化挫-3- 基)丙基）苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋（1当量）的乙腊溶液(0.15M)溶液中加入4-叔下基苄基 漠（1.2当量)和碳酸飽(3当量）。然后将得到的混合物在60°C下加热16h。将反应悬浮液冷却 至室溫后，用10%HC1水溶液小屯、地巧灭反应，并用乙酸萃取。然后再用水和面水洗涂合并 的有机萃取物，用NasS化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9: 1^3: 7(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为无色油状物（产率 85%)。
[0203] 步骤6:向来自之前步骤的2-(4-(3-(1-(4-(叔下基）苄基)-4,4-二甲基-5-氧代- 4,5-二氨-1H-化挫-3-基）丙基）苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋（1当量）的2:l(v/v)THF:Me0H溶 液(0.13M)中加入氨氧化裡（3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下揽拌 16h。然后在真空中去除挥发物，并用1N的HC1水溶液将得到的残余物酸化至pH~3。然后用 化OAc萃取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干 燥，过滤并在真空中浓缩滤液。在己烧中研磨由此得到的粗产物，得到标题化合物，为白色 固体(产率96 % )。LC-MS: 479 (M+H) +。
[0204] 实施例2:2-(4-(3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯横酷基)丙酷胺：
[0205]
[0206] 向 2-(4-(3-( 1-(4-(叔下基）苄基）-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3- 基）丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸（1当量，实施例1)的二氯甲烧溶液(0.1M)中加入苯横酷胺 (1.4当量)和DMAPQ当量）。短暂地超声（~5min)得到的混合物，之后迅速地W-批净加入 EDC(1.4当量）。7化后，在真空中去除挥发物，并通过反相柱层析法(Ci8,梯度洗脱，9:l(v/v) 出0: MeCN+0.1 % TFA 一 MeCN+0.1 % TFA)直接纯化由此得到的残余物，得到标题产物，为白色 固体(产率 42%)<3LC-MS:618(M+H) +。
[0207] 实施例3 :N-苄基-2-(4-(3-(1-(4-(叔下基）苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二 氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酷胺：
[020引
[0209] 向 2-(4-(3-( 1-(4-(叔下基）苄基）-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3- 基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸（1当量，实施例1)的DMF溶液(0.1M)中加入节胺（1当量)和 HATU(1.2当量）。短暂地超声（~5min)得到的溶液，然后迅速地W-批净加入化ηig碱（1.5 当量）。化后，用乙酸稀释反应混合物，并相继用水、10 %HCl水溶液、INNaOH水溶液和面水洗 涂。然后用化2S化干燥有机萃取物，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法（Si〇2,梯度洗 脱，9:1^3:7(乂八）己烧:6*04(：)纯化由此得到的粗产物，得到标题化合物，为无色油状物 (产率88 % )。LC-MS: 568 (M+H) +。
[0210] 实施例4:2-(4-(3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-N-川比晚-2-基甲基)丙酷胺：
[0211]
[0212] 通过与实施例3类似的方式制备，但使用化晚-2-基甲胺代替节胺作为胺偶联配体 (coupling partner)〇LC-MS:569(M+H)^〇
[0213] 实施例5:2-(4-(3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-m-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-N-川比晚-4-基甲基)丙酷胺：
[0214]
[0215]通过与实施例3类似的方式制备，但使用化晚-4-基甲胺代替节胺作为胺偶联配 体。LC-MS:569(M+H) +。 脚引实施例6:2-(4-(3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-N-(环己基甲基)-2-甲基丙酷胺：
[0217]
[021引通过与实施例3类似的方式制备，但使用环己基胺代替节胺作为胺偶联配体。LC- MS:574(M+H)+。 脚9] 实施例7:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(3-(Ξ氣甲基)苄基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0220]
[0221]通过与实施例1类似的方式制备，但在步骤5中使用3-(Ξ氣甲基)苄基漠代替4-叔 下基苄基漠作为亲电试剂。LC-MS:491(M+H) +。 帷。实施例8:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基)苄基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0223]
[0224]通过与实施例1类似的方式制备，但在步骤5中使用4-(Ξ氣甲基)苄基漠代替4-叔 下基苄基漠作为亲电试剂。LC-MS:491(M+H) +。 帷引 实施例9:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-苯乙基-4,5-二氨-1H-化挫-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0226]
[0227]通过与实施例1类似的方式制备，但在步骤5中使用2.8当量的（2-漠乙基)苯代替 4-叔下基苄基漠作为亲电试剂。LC-MS:437(M+H) +。
[0。引 实施例10:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氨-1H-化挫-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0229]
[0230] 步骤1:向2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基）丙基）苯氧 基)-2-甲基丙酸乙醋（1当量，实施例1，步骤4)的DMS0溶液(0.13M)中加入舰苯（1.5当量）、 舰化亚铜（I) (0.1当量）、k脯氨酸(0.2当量)和碳酸钟（2.5当量）。然后使用氮气流通过次 表面净化15min使得到的悬浮液脱氧。然后，将反应容器紧密地密封，并将反应混合物在95 °C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫后，用10%肥1水溶液小屯、地巧灭反应，并用乙酸萃 取。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用Na2S〇4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通 过柱层析法（Si〇2,梯度洗脱，9:1一l:l(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目 标产物，为经静置凝固的淡黄色油状物(产率76% )。
[0231] 步骤2:向来自之前步骤的2-(4-(3-(4，4-二甲基-5-氧代-1-苯基-4，5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋（1当量）的2:l(v/v)THF:Me0田容液(0.05M)中加 入氨氧化裡(3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下揽拌16h。然后在真空中 去除挥发物，并用IN HCl水溶液将得到的残余物酸化至pH~3。然后用乙酸和化OAc萃取由 此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤并在 真空中浓缩滤液。在己烧中研磨由此得到的粗产物，得到标题化合物，为白色固体（产率 99%)〇LC-MS:409(M+H)"〇 脚。实施例η :2-(4-(3-(1-(4-(叔下基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0233]
[0234]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用1-(叔下基)-4-舰苯代替舰苯 作为芳基舰化物偶联配体。LC-MS: 465 (M+H) +。 脚引 实施例12:2-(4-(3-( 1-(4-异丙基苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0236]
[0237]通过与实施例1类似的方式制备，但在步骤5中使用1-(漠甲基)-4-异丙基苯代替 4-叔下基苄基漠作为亲电试剂。LC-MS:465(M+H) +。 脚引 实施例13:2-(4-(3-(1-(4-漠苄基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氨-1H-化挫-3- 基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0239]
[0240] 步骤1:向乙基2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙基）苯 氧基)-2-甲基丙酸醋（1当量，实施例1，步骤4)的乙腊溶液(0.07M)中加入4-漠苄基漠（1.2 当量)和碳酸飽(3当量）。然后将得到的混合物在60°C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫 后，用10%HC1水溶液小屯、地巧灭反应，并用乙酸萃取。然后再用水和面水洗涂合并的有机 萃取物，用化2S〇4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9:1^3:7 (vAO己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为无色油状物(产率82%)。 [0241]步骤2:向来自之前步骤的2-(4-(3-(1-(4-漠苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二 氨-1H-化挫-3-基）丙基）苯氧基）-2-甲基丙酸乙醋（1当量）的2:l(v/v)THF:Me0H溶液 (0.05M)中加入氨氧化裡(3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下揽拌16h。 然后在真空中去除挥发物，并用IN HC1水溶液将得到的残余物酸化至抑~3。然后用乙酸和 化OAc萃取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干 燥，过滤并在真空中浓缩滤液。在己烧中研磨由此得到的粗产物，得到标题化合物，为白色 固体(产率99 % )。LC-MS: 501.503 (M+H) +。
[02创 实施例14:2-(4-(3-α-([1，Γ-联苯基]-4-基甲基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二 氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0244] 步骤1:向2-(4-(3-(1-(4-漠苄基）-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3- 基）丙基）苯氧基）-2-甲基丙酸乙醋（1当量，实施例13,步骤1)的3: l(v/v)DME:水的溶液 (0.03M)中加入苯棚酸（1.2当量）、四（立苯基麟)钮(0)(0.1当量)和碳酸钟(3当量）。使用氮 气流通过次表面净化15min使得到的双相混合物脱氧。然后，将反应容器紧密地密封，并将 反应混合物在90°C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫后，用10%HC1水溶液小屯、地巧灭 反应，并用乙酸萃取。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S〇4干燥，过滤并在真 空中浓缩滤液。通过柱层析法（Si〇2,梯度洗脱，9:1^3:7(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到 的粗产物，得到目标产物，为淡黄色油状物(产率61 % )。
[0245] 步骤2:向来自之前步骤的2-(4-(3-( 1-( [ 1,1 '联苯基]-4-基甲基)-4,4-二甲基- 5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋（1当量)的2:l(v/v)THF: MeOH溶液(0.05M)中加入氨氧化裡(3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下 揽拌16h。然后在真空中去除挥发物，并用1N肥1水溶液将得到的残余物酸化至pH~3。然后 用乙酸和化OAc萃取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用 Na2S〇4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。在己烧中研磨由此得到的粗产物，得到标题化合物， 为白色固体(产率 95%)dLC-MS:499(M+H) +。
[02W 实施例15:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代，3'，4'，5'-四氨-[1，Γ-联苯 基]-4-基）甲基)-4,5-二氨-1Η-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0247]
[024引通过与实施例14类似的方式制备，但在步骤1中使用1-环己締-1-基棚酸频哪醇醋 代替苯棚酸作为偶联配体。LC-MS: 503 (M+H) +。
[0249]实施例16: 2-(4-(3-( 1-(4-环丙基苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0巧0]
[0251]通过与实施例14类似的方式制备，但在步骤1中使用乙酸钮(IIK0.1当量)和Ξ环 己基麟(0.2当量)代替四（Ξ苯基麟)钮(0)作为催化系统，环丙基棚酸(5当量)代替苯棚酸 作为偶联配体，憐酸钟（3.5当量)代替碳酸钟作为碱，W及甲苯代替DME作为反应共溶剂。 LC-MS:463(M+H)"〇
[0巧。实施例17:2-(4-(3-( 1-(4-环己基苄基）-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化 挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0254]向2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-!-((2'，3'，4'，5'-四氨-[1,1 '-耳关苯基]-4-基） 甲基)-4,5-二氨-1H-化挫-3-基俩基)苯氧基)-2-甲基丙酸（1当量，实施例15)的乙醇溶液 (0.01M)中加入钮黑(0.1当量，10%w/w(干燥)于碳中）。将得到的悬浮液抽出空气，并倒填 充氨气（50psi，3x)。然后，在化rr氨化器上，于50psi的氨气下，将反应混合物震摇16h。用 DCM小屯、地巧灭混合物，并通过DCM润湿的娃藻±床过滤。然后再用DCM和化OAc洗涂不溶物。 在真空中浓缩由此得到的滤液，得到标题化合物，为白色固体(产率70%KLC-MS:505(M+H V。
[ο巧引实施例18:2-(4-(3-(1-(3-氣-4-(Ξ氣甲基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二 氨-1Η-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0257]通过与实施例1类似的方式制备，但在步骤5中使用3-氣-4-(Ξ氣甲基)苄基漠代 替4-叔下基苄基漠作为亲电试剂。LC-MS:509(M+H) +。
[0巧引实施例19:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0 巧9]
[0260] 通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用4-舰Ξ氣甲苯代替舰苯作为 芳基舰化物偶联配体。LC-MS: 477 (M+H) +。
[0261] 实施例20:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(3-(Ξ 氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0%2]
[0263] 通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用3-舰Ξ氣甲苯代替舰苯作为 芳基舰化物偶联配体。LC-MS: 477 (M+H) +。
[0264] 实施例21:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(5-(Ξ 氣甲基）化晚-2-基)-4,5-二 氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0266]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用2-舰-5-(Ξ氣甲基川比晚代替 舰苯作为芳基舰化物偶联配体。LC-MS:478(M+H) +。
[0267]实施例22:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ 氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯横酷基)丙酷胺：
[0%引
[0269] 通过与实施例2类似的方式制备，但使用2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1Η-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(实施例19)代替2-(4- (3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)- 2-甲基丙酸作为偶联配体。LC-MS:616(M+H) +。脚〇] 实施例23:2-(4-(3-(3-(4-(叔下基)苄基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0271]
[0272] 步骤1:向6-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基）苯基)-3-氧代己酸甲 醋（1当量，实施例1，步骤2)的DMS0溶液(0.1M)加入碳酸飽(3当量)和締丙基漠(3当量）。然 后将得到的混合物在室溫下揽拌16h。用乙酸稀释由此得到的粗反应混合物，并相继用冷 水、10 %肥1水溶液、INNaOH水溶液、水和最后的面水洗涂。然后用化2S〇4干燥有机萃取物，过 滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9:1^1:1(乂八)己烧:6*04(3)纯化 由此得到的粗产物，得到目标产物，为无色油状物(产率62 % )。
[0273] 步骤2:向来自之前步骤的2，2-二締丙基-6-(4-( (1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2- 基)氧基)苯基)-3-氧代己酸甲醋（1当量)的新脱氧的1,2-二氯乙烧溶液(0.002M)中加入第 二代Grubb催化剂(0.05当量）。然后将得到的混合物在室溫下揽拌16h，留有出口使产生的 乙締排出。然后在真空中去除挥发物，并直接通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9:1^1 :l(v/ V)己烧:EtOAc)纯化得到的绿色残余物，得到目标产物，为无色油状物(产率89%)。
[0274] 步骤3:向来自之前步骤的1-(4-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)苯 基）下酷基）环戊-3-締簇酸甲醋（1当量）的乙酸乙醋溶液（0.07M)中加入钮黑（0.1当量， 10%w/w(湿润)于碳中）。将得到的悬浮液抽出空气，并倒填充氨气(3x)。然后，将反应混合 物在用气球维持的静态氨气气氛下揽拌16h。用DCM小屯、地巧灭混合物，并通过DCM润湿的娃 藻±床过滤。然后再用DCM洗涂不溶物。在真空中浓缩由此得到的滤液，得到目标化合物，为 无色油状物(产率94%)。
[0275] 步骤4:向来自之前步骤的1-(4-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)苯 基)下酷基)环戊基簇酸甲醋（1当量）的乙醇溶液(0.18M)中加入水合阱（1.5当量）。然后将 反应容器紧密地密封，并在防爆盾之后于80°C下加热96h。冷却至室溫后，然后在真空中去 除挥发物，并用乙酸和10%HC1水溶液使得到的残余物分层。分离水层并用乙酸反萃。然后 再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层 析法间〇2,梯度洗脱，9:1 一 3:7(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物， 为经静置凝固的无色油状物(产率70%)。
[0276] 步骤5:向来自之前步骤的2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1- 締-1-基)丙基)苯氧基）丙酸乙醋（1当量）的乙腊溶液(0.16M)中加入4-叔下基苄基漠（1.2 当量)和碳酸飽(3当量）。然后将得到的混合物在60°C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫 后，用10%HC1水溶液小屯、地巧灭反应，并用乙酸萃取。然后再用水和面水洗涂合并的有机 萃取物，用化2S〇4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2，梯度洗脱，己烧^ 1: l(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为淡黄色油状物(产率96%)。
[0277] 步骤6:向来自之前步骤的2-(4-(3-(3-(4-(叔下基)苄基-4-氧代-2,3-二氮杂螺 [4,4]壬-1-締 -1-基）丙基）苯氧基）-2-甲基丙酸乙醋（1当量）的2:l(v/v)THF:Me0H溶液 (0.15M)中加入氨氧化裡(3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下揽拌16h。 然后在真空中去除挥发物，并用IN HC1水溶液将得到的残余物酸化至抑~3。然后用乙酸萃 取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤 并在真空中浓缩滤液。在己烧中研磨由此得到的粗产物，得到标题化合物，为白色固体(产 率 85%)〇LC-MS:505(M+H) +。 脚引实施例24:2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4, 4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0279]
[0280]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用4-舰Ξ氣甲苯代替舰苯，并使 用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4巧-1-締-1-基炳基）苯氧基）丙酸乙醋 (实施例23,步骤4)代替2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基）丙基）苯 氧基)-2-甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:503(M+H) +。
[0巧1] 实施例25:2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4, 4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)-N-(苯横酷基)丙酷胺：
[0282]
[0283] 通过与实施例2类似的方式制备，但使用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲 基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸(实施例24)代替2-(4-(3- (1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-R比挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲 基丙酸作为偶联配体。LC-MS:642(M+H) +。
[0284] 实施例26:N-环丙基-2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-2,3-二 氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酷胺：
[0285]
[0%6]通过与实施例3类似的方式制备，但使用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲 基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸(实施例24)代替2-(4-(3- (1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基俩基)苯氧基)-2-甲 基丙酸，并使用环丙基胺代替节胺作为偶联配体。LC-MS:542(M+H) +。
[0巧7] 实施例27:2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4, 4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)-N-(2,2,2-S氣乙基)丙酷胺：
[028引
[0289]通过与实施例3类似的方式制备，但使用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲 基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸(实施例24)代替2-(4-(3- (1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基俩基)苯氧基)-2-甲 基丙酸，并使用2，2，2-Ξ氣乙基胺代替节胺作为偶联配体。LC-MS: 584(M+H) +。[0巧0] 实施例28: 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0291]
[0292]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用1-舰-4-(Ξ氣甲氧基)苯代替 舰苯，并使用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基） 丙酸乙醋(实施例23，步骤4)代替2-(4-(3-(4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氨-1H-化挫-3-基） 丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:519(M+H) +。
[0巧引实施例29:N-环丙基-2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲氧基)苯基)-2,3- 二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酷胺：
[0294]
[0295] 通过与实施例3类似的方式制备，但使用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲 氧基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸(实施例28)代替2-(4- (3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)- 2-甲基丙酸，并使用环丙基胺代替节胺作为偶联配体。LC-MS:558(M+H) +。
[0巧引实施例30: 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-2,3-二氮杂螺 [4,4]壬-1-締-1-基）丙基）苯氧基）-N~( 2,2,2-二氣乙基）丙酉先胺：
[0297]
[029引通过与实施例3类似的方式制备，但使用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲 氧基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸(实施例28)代替2-(4- (3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)- 2-甲基丙酸，并使用2，2，2-Ξ氣乙基胺代替节胺作为偶联配体。LC-MS: 600(M+H) +。[0巧9] 实施例31:2-(4-(3-(3-(3,4-二甲基苯基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締- 1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0300]
[0301]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用4-舰-1，2-二甲基苯代替舰 苯，并使用乙基2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基）丙基）苯氧 基）丙酸醋（实施例23,步骤4)代替2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3- 基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:463(M+H) +。 障]实施例32:N-环丙基-2-(4-(3-(3-(3,4-二甲基苯基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4, 4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酷胺：
[0303]
[0304]通过与实施例3类似的方式制备，但使用2-(4-(3-(3-(3,4二甲基苯基)-4-氧代- 2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基）丙基）苯氧基)-2-甲基丙酸（实施例31)代替2-(4-(3- (1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基俩基)苯氧基)-2-甲 基丙酸，并使用环丙基胺代替节胺作为偶联配体。LC-MS:502(M+H) +。
[03化]实施例33:2-(4-(3-(3-(3,4-二甲基苯基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締- 1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-Ν-(2,2,2-Ξ氣乙基)丙酷胺：
[0306]
[0307] 通过与实施例3类似的方式制备，但使用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲 氧基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸(实施例31)代替2-(4- (3-(1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)- 2-甲基丙酸，并使用2，2，2-Ξ氣乙基胺代替节胺作为偶联配体。LC-MS: 544(M+H) +。[030引实施例34:2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基)苄基)-2,3-二氮杂螺[4, 4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0309]
[0310] 通过与实施例23类似的方式制备，但在步骤5中使用4-(Ξ氣甲基)苄基漠代替4- 叔下基苄基漠作为亲电试剂。LC-MS:517(M+H) +。
[0311] 实施例35:2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(3-(Ξ氣甲基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4: 4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0312]
[0313]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用3-舰Ξ氣甲苯代替舰苯，并使 用2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基）丙基）苯氧基）丙酸乙醋 (实施例23,步骤4)代替乙基2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸醋作为偶联配体。LC-MS:503(M+H) +。
[0引4] 实施例36: 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(3-(Ξ氣甲氧基）苯基)-2,3-二氮杂螺
[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0315]
[0316] 通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用3-(立氣甲氧基)舰苯代替舰 苯，并使用2-甲基-2-(4-( 3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙 酸乙醋(实施例23,步骤4)代替2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:519(M+H) +。
[0317] 实施例37:2-甲基-2-(4-(3-(3-(糞-2-基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締- 1-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[031 引
[0319] 通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用2-舰糞代替舰苯，并使用2-甲 基-2-(4-(3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸乙醋(实施例 23,步骤4)代替2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基俩基)苯氧基)-2- 甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:485(M+H) +。
[0320] 实施例38:2-(4-(3-(3-( [ 1,1 ' -耳关苯基]-3-基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬- 1-締-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0321]
[0322]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用3-舰联苯基代替舰苯，并使用 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基炳基)苯氧基)丙酸乙醋(实 施例23,步骤4)代替2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基）丙基）苯氧 基)-2-甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:511(M+H) +。
[0扣引 实施例39:2-甲基-2-(4-(3-(3-(4-甲基-3-(Ξ氣甲基)苯基)-4-氧代-2，3-二氮 杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0325]通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用5-舰-2-甲基Ξ氣甲苯代替舰 苯，并使用2-甲基-2-(4-( 3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙 酸乙醋(实施例23,步骤4)代替2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:517(M+H) +。
[。扣引实施例40:2-(4-(3-(3-(3-(叔下基)苯基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締- 1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸：
[0327]
[032引通过与实施例10类似的方式制备，但在步骤1中使用1-(叔下基）-3-舰苯代替舰 苯，并使用2-甲基-2-(4-( 3-(4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙 酸醋(实施例23，步骤4)代替乙基2-(4-(3-(4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氨-1H-化挫-3-基） 丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙醋作为偶联配体。LC-MS:491(M+H) +。
[0扣9] 实施例41:2-甲基-2-(4-(3-(5-氧代-4,4-二丙基-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5- 二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0330]
[0331 ] 步骤1:向2,2-二締丙基-6-(4-( (1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)苯基)- 3-氧代己酸甲醋（1当量，实施例23，步骤1)的乙醇溶液(0.2M)中加入钮黑(0.1当量，10 %w/ W(湿润)于碳中）。将得到的悬浮液抽出空气，并倒填充氨气（3x)。然后，将反应混合物在用 气球维持的静态氨气气氛下揽拌16h。用DCM小屯、地巧灭反应，并通过DCM润湿的娃藻±床过 滤。然后再用DCM洗涂不溶物。在真空中浓缩由此得到的滤液，得到目标化合物，为无色油状 物(产率93%)。
[0332] 步骤2:向来自之前步骤的6-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基）氧基）苯 基)-3-氧代-2,2-二丙基己酸甲醋（1当量)的乙醇溶液(0.18M)中加入水合阱（1.5当量）。然 后将反应容器紧密地密封，并在防爆盾之后于120°C下加热96h。冷却至室溫后，然后在真空 中去除挥发物，并用乙酸和10%HC1水溶液使得到的残余物分层。分离水层，并用乙酸反萃。 然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过 柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，己烧^l:l(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标 产物，为无色油状物(产率5%)。
[0333] 步骤3:向来自之前步骤的2-甲基-2-(4-(3-(5-氧代-4,4-二丙基-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基）丙基)苯氧基)丙酸乙醋（1当量）的DMS0溶液(0.03M)中加入4-舰Ξ氣甲苯（1.5 当量）、舰化亚铜（1)(0.1当量）、k脯氨酸(0.2当量)和碳酸钟（3当量）。然后使用氮气流通 过次表面净化15min使得到的悬浮液脱氧。然后，将反应容器紧密地密封，并将反应混合物 在100°C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫后，用10%HC1水溶液小屯、地巧灭反应，并用 乙酸萃取。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩 滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9:1^1:1(乂八)己烧:6*04(3)纯化由此得到的粗产物， 得到目标产物，为淡黄色油状物(产率36%)。
[0334]步骤4:向来自之前步骤的2-甲基-2-(4-(3-(5-氧代-4,4-二丙基-1-(4-(Ξ氣甲 基）苯基)-4,5-二氨-1Η-化挫-3-基俩基）苯氧基）丙酸乙醋（1当量）的2:l(v/v)THF:Me0H 溶液(0.1M)中加入氨氧化裡(3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下揽拌 16h。然后在真空中去除挥发物，并用1N HC1水溶液将得到的残余物酸化至抑~3。然后用乙 酸萃取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用Na2S〇4干燥并 过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为粘稠油状物(产率76 % )。LC-MS: 533(M+H) +。 [0：3巧]实施例42:2-甲基-2-(4-(3-(5-氧代-4,4-二丙基-1-(3-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5- 二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)丙酸：
[0336]
[0337]通过与实施例41类似的方式制备，但在步骤3中使用3-舰Ξ氣甲苯代替4-舰Ξ氣 甲苯作为芳基舰化物偶联配体。LC-MS: 533 (M+H) +。
[0扣引实施例43:4,4-二甲基-3-(3-(4-((4,4,4-;氣-3-径基-2-甲基下-2-基)氧基）苯 基)丙基)-1-(4-(二氣甲基)苯基)-1护[1比挫-5(他)-酬：
[0339]
[0340]步骤 1:在(TC 下向 2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ 氣甲基)苯基)-4,5-二 氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸（1当量，实施例19)的THF溶液(0.23M)中相继 加入化nig碱（1.5当量)和氯甲酸乙醋（1.2当量）。然后经16h将得到的混合物缓慢升溫至室 溫。用甲醇（30当量）巧灭当前的白色悬浮液，然后经5min的时间逐滴加入棚氨化钢（6当 量）。在室溫下再揽拌化后，用10%HC1水溶液稀释反应混合物，并用乙酸萃取。再用INNaOH 水溶液、水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱 层析法间〇2,梯度洗脱，己烧一l:l(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产 物，为粘稠油状物(产率90 % )。
[0；341 ] 步骤2:在0°〇下向来自之前步骤的3-(3-(4-((1-径基-2-甲基丙-2-基）氧基）苯 基）丙基）-4,4-二甲基-1-(4-(Ξ氣甲基）苯基）-lH-化挫-5(4H)-酬（1当量）的DCM溶液 (0.08M)中相继加入碳酸氨钢（1.5当量)和Dess-Madin高舰烧（1.5当量）。然后经化将得到 的悬浮液缓慢升溫至室溫，之后用乙酸对其稀释，并用5%Na2S2〇3水溶液巧灭。分离有机层， 再用IN化OH水溶液、水和面水洗涂，用化2S化干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到目标产 物，为粘稠油状物，其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。
[0；342]步骤3:向来自之前步骤的2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基）苯 基)-4,5-二氨-1Η-化挫-3-基）丙基）苯氧基)-2-甲基丙醒（1当量）的THF溶液(0.04Μ)中相 继加入Ξ甲基(Ξ氣甲基)硅烷(4当量)和TBAF(0.2当量，1.0M于THF中）。然后将得到的金黄 色溶液在室溫下揽拌16h，之后再加入1.5当量的TBAF。在室溫下再揽拌30min后，用乙酸稀 释反应混合物，并相继用1〇%肥1水溶液、水和面水洗涂。然后用化2S化干燥有机萃取物，过 滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法（Si〇2,梯度洗脱，己烧^4: l(v/v)己烧:丙酬）纯化 由此得到的粗产物，得到标题化合物，为淡黄色油状物(经2步，产率68% ) dLC-MS : 531 (M+H y。
[03创实施例44:4,4-二甲基-3-(3-(4-((4,4,4-;氣-2-甲基-3-氧代下-2-基)氧基）苯 基)丙基)-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-5(4H)-酬：
[0344]
[0345] 在(TC下向4,4-二甲基-3-(3-(4-((4,4,4-Ξ氣-3-径基-2-甲基下-2-基)氧基)苯 基）丙基）-1-(4-(Ξ氣甲基）苯基）-1Η-化挫-5(4Η)-酬（1当量，实施例43)的DCM溶液 (0.01Μ)中相继加入碳酸氨钢（1.5当量)和Dess-Madin高舰烧(4.5当量）。然后经16h将得 到的悬浮液缓慢升溫至室溫，之后用乙酸对其稀释，并用5%化2S2O3水溶液巧灭。分离有机 层，再用1N化0H水溶液、水和面水洗涂，用化2S〇4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层 析法(Si〇2,梯度洗脱，己烧^l:l(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到标题化合 物，其为酬(主要)与相应的水合物(次要）的混合物。LC-MS: 529 (M+H) +。
[03W 实施例45:4-(3-(4-( (1-氨基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基）丙基)-2-(4-(Ξ氣甲 基)苯基)一 2,3-二氮杂虫累[4,4]壬一3-締一1一酉同：
[0；34引步骤1:在(TC下向2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-2,3-二氮杂 螺[4,4巧-1-締-1-基俩基)苯氧基)丙酸（1当量，实施例24)的THF溶液(0.13M)中相继加 入Ξ乙胺（1.5当量)和氯甲酸乙醋（1.2当量）。然后经16h将得到的混合物缓慢升溫至室溫。 用甲醇(30当量)巧灭当前的淡黄色悬浮液，然后经5min的时间逐滴加入棚氨化钢(6当量）。 在室溫下再揽拌化后，用10%肥1水溶液稀释反应混合物，并用乙酸萃取。再用1N化0H水溶 液、水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S04干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析 法(Si02,梯度洗脱，9:l(v/v)己烧:EtOAc 一化OAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物， 为白色泡沫(产率78%)。
[0349] 步骤2:在(TC下向来自之前步骤的4-(3-(4-((1-?基-2-甲基丙-2-基)氧基）苯 基）丙基）-2-(4-(Ξ氣甲基）苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-3-締-1-酬（1当量）的DCM溶液 (0.04M)中相继加入Ξ乙胺（1.5当量)和甲基横酷氯（1.5当量）。然后经16h将得到的悬浮液 缓慢升溫至室溫，之后用乙酸对其稀释，并相继用冷水、冷的10%HC1水溶液和冷的面水洗 涂。然后用化2S化干燥有机层，并过滤。在真空中浓缩滤液，得到目标产物，为淡黄色油状物， 其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。
[0350] 步骤3:向来自之前步骤的2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-2, 3-二氮杂螺[4,4]壬-1-締-1-基）丙基）苯氧基）丙基甲基横酸醋（1当量）的DMS0溶液 (0.01Μ)中加入叠氮化钢（10当量）。然后将反应容器紧密地密封，并在防爆盾之后于140°C 下加热16h。用乙酸稀释得到的暗栋色悬浮液，并相继用水、10%HC1水溶液、水和面水洗涂。 然后用化2S化干燥有机萃取物，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱， 己烧^l:l(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到标题化合物，为淡黄色油状物 (经2步，产率91%)。
[0351] 步骤4:向来自之前步骤的4-(3-(4-((1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)氧基）苯基）丙 基）-2-(4-(Ξ氣甲基）苯基）-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-3-締-1-酬（1当量）的乙醇溶液 (0.01M)中加入钮黑（0.1当量，10%w/w(湿润）于碳中）。将得到的悬浮液抽出空气，并倒填 充氨气（3x)。然后，将反应混合物在用气球维持的静态氨气气氛下揽拌化。用DCM小屯、地巧 灭混合物，并通过DCM润湿的娃藻±床过滤。然后再用DCM洗涂不溶物。在真空中浓缩由此得 到的滤液，得到标题化合物，为无色油状物(产率85 % )。LC-MS: 488 (M+H) +。
[0巧。实施例46 :N-(2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基）苯基)-2,3-二氮杂螺 [4,4]壬-1-締-1-基)丙基)苯氧基)丙基)苯横酷胺：
[0353]
[0354]向4-(3-(4-((1-氨基-2-甲基丙-2-基）氧基）苯基）丙基）-2-(4-(Ξ氣甲基）苯 基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-3-締 -1-酬（1当量，实施例45)的DCM溶液(0.006Μ)中相继加入 Ξ乙胺（1当量)和苯横酷氯（1.1当量）。在室溫下揽拌1加后，然后在真空中去除挥发物，并 使得到的残余物直接进行制备型册LC(梯度洗脱：7 : 3(v/v)出0 :MeCN+0.1 %TFA一MeCN+ 0.1 % TFA)。得到标题化合物，为白色泡沫。LC-MS: 628 (M+H) +。[0微]实施例47:N-(2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(Ξ氣甲基）苯基)-2,3-二氮杂螺 [4,4]壬-1-締 -1-基)丙基)苯氧基)丙基)苯甲酯胺：
[0356]
[0357]通过与实施例46类似的方式制备，但使用苯甲酯氯代替苯横酷氯作为亲电试剂r LC-MS:592(M+H)"〇
[0巧引实施例48:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-苯基乙酸：
[0359]
[0360] 步骤1:向4-(4-甲氧基苯基）下酸（1当量）的乙腊溶液(0.05M)中加入CDI (1.1当 量）。然后将得到的黄色溶液在室溫下揽拌2.化，之后经1.化的时间，将其逐滴加入至3-甲 氧基-3-氧代丙酸醋钟盐（2.1当量）、氯化儀(2.5当量）和Ξ乙胺（3.2当量）的白色悬浮液 中。然后将得到的悬浮液在室溫下揽拌16h，最后在回流下再加热96h。将由此得到的粗反应 悬浮液冷却至室溫，并用化OAc稀释。然后通过过滤去除不溶物，并再用化OAc和DCM冲洗。在 真空中浓缩由此得到的滤液，再溶于化OAc，并相继用10%HC1水溶液、水和面水洗涂。然后 用化2S化干燥有机萃取物，并过滤。在真空中浓缩滤液，得到目标产物，为澄色油状物，其可 W在不经过进一步纯化的情况下使用。
[0361] 步骤2:向来自之前步骤的6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代己酸甲醋（1当量）的DMS0溶 液(0.2M)中加入碳酸飽(3当量)和舰甲烧(3当量）。然后将得到的混合物在室溫下揽拌16h。 用乙酸稀释由此得到的粗反应混合物，并相继用冷水、10%HC1水溶液、IN化OH水溶液、水 和最后的面水洗涂。然后用NasS化干燥有机萃取物，并过滤。在真空中浓缩滤液，得到目标产 物，为金黄色油状物，其可W在不经过进一步纯化的情况下使用。
[0362] 步骤3:向来自之前步骤的6-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代己酸甲醋（1当 量)的乙醇溶液(0.75M)中加入水合阱(4当量）。然后将反应容器紧密地密封，并在防爆盾之 后于80°C下加热4甜。冷却至室溫后，然后在真空中去除挥发物，并用乙酸和10%HC1水溶液 使得到的残余物分层。分离水层，并用乙酸反萃。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取 物，用化2S化干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到目标产物，为金黄色油状物，其可W在不 经过进一步纯化的情况下使用。
[0363] 步骤4:向来自之前步骤的3-(3-(4-甲氧基苯基）丙基）-4,4-二甲基-1H-化挫-5 (4H)-酬（1当量）的DMS0溶液(0.13M)中加入4-舰；氣甲苯（1.5当量）、舰化亚铜（1)(0.1当 量）、k脯氨酸(0.2当量)和碳酸钟(3当量）。然后使用氮气流通过次表面净化15min使得到 的悬浮液脱氧。然后，将反应容器紧密地密封，并将反应混合物在95°C下加热16h。将反应悬 浮液冷却至室溫后，用10%HC1水溶液小屯、地巧灭反应，并用乙酸萃取。然后再用水和面水 洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯 度洗脱，9:1^1 :l(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为经静置凝固 的淡黄色油状物(经4步，产率74% )。
[0364] 步骤5:在-78°C下向来自之前步骤的3-(3-(4-甲氧基苯基炳基)-4,4-二甲基-1- (4-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-5(4H)-通（1当量)的DCM溶液(0.07M)中，经5min的时间逐滴 加入Ξ漠化棚(3当量，1M于DCM中）。然后经16h将得到的溶液缓慢升溫至室溫，之后在-78°C 下通过逐滴加入甲醇巧灭反应。然后用化OAc稀释反应混合物，并相继用10%肥1水溶液、水 和面水洗涂。用化2S化干燥有机萃取物，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯 度洗脱，4:l(v/v)己烧:EtOAc一化OAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为经静置凝 固的淡黄色油状物(产率98% )。
[0365] 步骤6:向来自之前步骤的3-(3-(4-?苯基)丙基)-4,4-二甲基-1-(4-(Ξ氣甲基） 苯基)-1Η-化挫-5(4Η)-酬（1当量）的DMS0溶液(0.07Μ)中加入碳酸飽（1.5当量)和2-漠-2- 苯基乙酸乙醋（1.2当量）。然后将得到的混合物在室溫下揽拌化，之后通过加入10%HC1水 溶液和乙酸巧灭反应。分离有机层，并再用水和面水洗涂，用NasS化干燥，过滤并在真空中浓 缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9:1^3:7(乂八)己烧:6*04(：)纯化由此得到的粗产 物，得到目标产物，为无色油状物(产率89 % )。
[0366] 步骤7:向来自之前步骤的2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基）苯 基）-4,5-二氨-1Η-化挫-3-基）丙基）苯氧基）-2-苯基乙酸乙醋（1当量）的2:l(v/v)THF: MeO田容液(0.024M)中加入氨氧化裡(3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下 揽拌1.化。然后在真空中去除挥发物，并用1N HC1水溶液将得到的残余物酸化至抑~3。然 后用EtOAc萃取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用 Na2S〇4干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(产率95%KLC-MS: 525(M+H)"〇
[0 化 7]实施例49:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ 氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基）乙酸：
[036引
[0369]通过与实施例48类似的方式制备，但在步骤6中使用2-漠乙酸乙醋代替2-漠-2-苯 基乙酸乙醋作为亲电试剂。LC-MS:449(M+H) +。
[0巧0]实施例50:1-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ 氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)环下基簇酸：
[0371]
[0372]通过与实施例48类似的方式制备，但在步骤6中使用1-漠环下基簇酸乙醋代替2- 漠-2-苯基乙酸乙醋作为亲电试剂，反应溫度为100°C，且反应时间为40hDLC-MS:489(M+H y。
[0巧引实施例51:1-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(3-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)环下基簇酸：
[0374]
[0375]通过与实施例48类似的方式制备，但在步骤4中使用3-舰Ξ氣甲苯代替4-舰Ξ氣 甲苯。此外在步骤6中，使用1-漠环下基簇酸乙醋代替2-漠-2-苯基乙酸乙醋作为亲电试剂， 120°C为最优的反应溫度，并且烷基化进行了 2地。LC-MS: 489 (M+H) +。
[0巧引实施例52:1-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)环戊基簇酸：
[0377]
[0378]通过与实施例48类似的方式制备，但在步骤6中使用1-漠环戊基簇酸乙醋代替2- 漠-2-苯基乙酸乙醋作为亲电试剂，反应溫度为120°C，且反应时间为56hDLC-MS:503(M+H y。
[ο 巧 9]实施例53:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ 氣甲基)苯基)-4,5-二氨-m- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-苯基丙酸：
[0380]
[0381 ]步骤 1:在-78 °C 下向 2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(二氣甲基)苯基)-4,5- 二氨-1 Η-化挫-3-基）丙基）苯氧基)-2-苯基乙酸甲醋（1当量，实施例48，步骤6)的THF溶液 (0.05M)中，经5min的时间逐滴加入KHMDSa . 5当量，1M THF溶液）。将得到的粉色溶液在-78 °(：下再揽拌20min，之后经2min的时间逐滴净加入舰甲烧（1.5当量）。然后经16h将反应混合 物缓慢升溫至室溫。然后用乙酸稀释粗反应混合物，相继用1〇%肥1水溶液、水和面水洗涂。 然后用化2S化干燥有机萃取物，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱， 9:W3:7(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到外消旋产物，为无色油状物(产率 89%)。然后在手性HPLC(化iralPak AD柱，来自Daicel Chemical Industries:ID#AD00CJ- DK005,等度洗脱，1: l(v/v化tOH:己烧，运行25min)上分离对映异构体。对映异构体1的保留 时间：12.2min。对映异构体2的保留时间：14.7min。
[0382]步骤2:向来自之前步骤的2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(Ξ氣甲基）苯 基）-4,5-二氨-1Η-化挫-3-基）丙基）苯氧基）-2-苯基丙酸甲醋（1当量）的2:l(v/v)THF: MeO田容液(0.019M)中加入氨氧化裡(3当量，2N水溶液）。然后将得到的双相混合物在室溫下 揽拌1.化。然后在真空中去除挥发物，并用1N HC1水溶液将得到的残余物酸化至抑~3。然 后用EtOAc萃取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用 化2S化干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液。得到标题化合物，为白色固体(对映异构体1:产率 96%;对映异构体2:产率93%)。1〇]\15:539(]\?〇 +。
[038引 实施例54:2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(3-(Ξ 氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H- 化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-苯基丙酸：
[0384]
[0385]通过与实施例44类似的方式制备，但在步骤1中使用2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧 代-1-(3-(Ξ氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H-化挫-3-基)丙基)苯氧基)-2-苯基乙酸乙醋代替 2-(4-( 3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(二氣甲基)苯基)-4,5-二氨-1H-R比挫-3-基)丙基)苯 氧基)-2-苯基乙酸甲醋作为底物。此外，使用改进的方案进行手性分离(化iral化k AD柱， 来自 Daicel Chemical Industries : ID#AD00CJ-DK005，等度洗脱，35:65(v/v化tOH:己烧， 15min运行）。对映异构体1的保留时间：7.2min。对映异构体2的保留时间：10.7minDLC-MS: 539(M+H)+。
[03 化]实施例 55:2-(4'-(3-α-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨-1H- 口比挫_3_基）丙基）_4_乙氧基_[ 1,1，-耳关苯基]_3_基）乙酉《：
[0387]
[03则步骤1:向4-(4-漠苯基)下酸（1当量)的乙腊溶液(0.14M)中加入CDK1.1当量）。然 后将得到的黄色溶液在室溫下揽拌2.化，之后经1.化的时间，将其逐滴加入至3-甲氧基-3- 氧代丙酸醋钟盐(2.1当量）、氯化儀(2.5当量)和Ξ乙胺(3.2当量)的白色悬浮液中。然后将 得到的悬浮液在室溫下揽拌16h，最后在回流下再加热化。将由此得到的粗反应悬浮液冷却 至室溫并过滤。然后在真空中浓缩滤液，并用DCM和20%巧樣酸水溶液使得到的残余物分 层。分离有机层，并再用水和面水洗涂，用化2S化干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到目标 产物，为白色固体(产率33%)，其可W在不经过进一步纯化的情况下使用。
[0389] 步骤2:向来自之前步骤的6-(4-漠苯基）-3-氧代己酸甲醋（1当量）的DMS0溶液 (0.12M)中加入碳酸飽(3当量)和舰甲烧(3当量）。然后将得到的混合物在室溫下揽拌16h。 用乙酸稀释由此得到的粗反应混合物，并相继用冷水、10%HC1水溶液、IN化OH水溶液、水 和最后的面水洗涂。然后用化2S化干燥有机萃取物，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析 法（Si〇2,梯度洗脱，己烧一3:2(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物， 为无色油状物(产率92%)。
[0390] 步骤3:向来自之前步骤的6-(4-漠苯基)-2,2-二甲基-3-氧代己酸甲醋（1当量）的 乙醇溶液(0.2M)中加入水合阱(8当量）。然后将反应容器紧密地密封，并在防爆盾之后于50 °C下加热16h。冷却至室溫后，然后在真空中去除挥发物，并用乙酸和10%肥1水溶液使得到 的残余物分层。分离水层，并用乙酸反萃。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用 化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法（Si〇2,等度洗脱，3:l(v/v)己烧：丙 酬)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为金黄色油状物(产率92%)。
[0391 ] 步骤4:向来自之前步骤的3-(3-(4-漠苯基）丙基)-4,4-二甲基-1]^-[1比挫-5(4]^)- 酬（1当量)的乙腊溶液(0.06M)中加入4-叔下基苄基漠（1.1当量)和碳酸飽(3当量）。然后将 得到的混合物在50°C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫后，在真空中去除挥发物，并用 DCM和10 % HC1水溶液使得到的残余物分层。然后再用水和面水洗涂有机层，用化2S化干燥， 过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，己烧^3:2(v/v)己烧:EtOAc)纯 化由此得到的粗产物，得到目标产物，为无色油状物(产率91 % )。
[0392]步骤5:向来自之前步骤的3-(3-(4-漠苯基)丙基)-1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二 甲基-1H-化挫-5(4H)-酬（1当量）的3:l(v/v)二氧六环:水的溶液(0.1M)中加入2-(2-甲氧 基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂戊棚烧-2-基）苯基）乙酸甲醋（1.1当量，根据胖0/ 2013/U4562中找到的专利步骤制备）、四（Ξ苯基麟)钮（0)(0.1当量)和碳酸氨钢（15当 量）。使用氮气流通过次表面净化15min使得到的双相混合物脱氧。然后将反应容器紧密地 密封，并将反应混合物在85 °C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫后，用10 %肥1水溶液小 屯、地巧灭反应，并用乙酸萃取。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物，用Na2S〇4干燥，过 滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,等度洗脱，7:3(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得 到的粗产物，得到目标产物，为淡黄色油状物(产率60% )。
[0393]步骤6:向来自之前步骤的甲基2-(4'-(3-(1-(4-(叔下基）苄基)-4,4-二甲基-5- 氧代-4,5-二氨-1H-化挫-3-基俩基)-4-乙氧基-[1，Γ-联苯基]-3-基）乙酸（1当量)的2:1 (v/v)THF: MeO田容液(0.035Μ)中加入氨氧化裡（10当量，2Ν水溶液）。然后将得到的双相混合 物在室溫下揽拌48h。然后在真空中去除挥发物，并用20%巧樣酸水溶液酸化得到的残余 物。然后用化OAc萃取由此得到的水性悬浮液。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取物， 用化2S化干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为白色泡沫（产率99%) "LC- MS:555(M+H)+。
[0巧4] 实施例56:2-(4'-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(^氣甲基）苯基）-4,5-二氨- 1H-化挫-3-基)丙基)-4-乙氧基-[1，Γ-联苯基]-3-基）乙酸：
[0395]
[0396] 通过与实施例55类似的方式制备，化挫嘟酬核屯、的官能团化（即步骤4)进行如下： 向来自之前步骤的3-(3-(4-漠苯基炳基)-4,4-二甲基-1Η-化挫-5(4Η)-酬（1当量）的DMS0 溶液(0.21Μ)中加入4-舰Ξ氣甲苯（1.5当量）、舰化亚铜（1)(0.1当量）、k脯氨酸(0.2当量） 和碳酸钟(3当量）。然后使用氮气流通过次表面净化15min使得到的悬浮液脱氧。然后，将反 应容器紧密地密封，并将反应混合物在95°C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫后，用 10%HC1水溶液小屯、地巧灭反应，并用乙酸萃取。然后再用水和面水洗涂合并的有机萃取 物，用化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,梯度洗脱，9:1^3:7(v/ V)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为粉色固体。LC-MS: 553 (M+H) +。
[0397] 实施例57:3_(3_(4, _(3_氣氧杂环下烧_3_基)_[ 1,1，耳关苯基]_4_基)丙基)_4,4- 二甲基-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-5(4H)-酬：
[039引
[0399] 向3-(3-(4-漠苯基)丙基)-4,4-二甲基-1-(4-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-5(4H)- 酬（1当量，实施例56,步骤4)的2:l(v/v)DME:水的溶液(0.11M)中加入2-(4-(3-氣氧杂环下 烧-3-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂戊棚烧（1.2当量，根据胖0/2013/134562中 找到的专利步骤制备）、四（Ξ苯基麟)钮(0)(0.1当量)和碳酸钟(3当量）。使用氮气流通过 次表面净化15min使得到的双相混合物脱氧。然后将反应容器紧密地密封，并将反应混合物 在90°C下加热16h。将反应悬浮液冷却至室溫后，用10 %HC1水溶液小屯、地巧灭反应，并用乙 酸萃取。然后再用IN化OH水溶液、水和面水洗涂合并的有机萃取物，用化2S化干燥，过滤并 在真空中浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,等度洗脱，7:3(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的 粗产物，得到标题产物，为白色固体(产率55%)dLC-MS:525(M+H) +。
[0400] 实施例58:N-(6-(4-(3-α-(4-(叔下基）苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨- 1H-化挫-3-基)丙基)苯基)化晚-3-基)苯横酷胺：
[0401]
[0402] 步骤1:向3-(3-(4-漠苯基）丙基)-1-(4-(叔下基）苄基)-4,4-二甲基-1H-R比挫-5 (4H)-酬（1当量，实施例55，步骤4)的二氧六环溶液(0.08M)中加入乙酸钟(3当量）、双(频哪 醇合)二棚（1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1当量）。使用氮气流通过次表面净化15min使得到 的粉色悬浮液脱氧。然后将反应容器紧密地密封，并将反应混合物在85°C下加热16h。然后 在真空中去除挥发物，并用化OAc和水使得到的残余物分层。再用面水洗涂有机萃取物，用 化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法（Si〇2，梯度洗脱，己烧^3:2 (v/v)己 烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为淡黄色油状物(产率73%)。
[0403] 步骤2:向来自之前步骤的1-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-3-(3-(4-(4,4,5,5- 四甲基-1，3,2-二氧杂戊棚烧-2-基)苯基)丙基)-1护化挫-5(他)-酬（1当量）的3:1(乂八)二 氧六环:水的溶液(0.035M)中加入N-(6-漠化晚-3-基)苯横酷胺（1.1当量）、四（Ξ苯基麟） 钮(0)(0.1当量)和碳酸氨钢（15当量）。使用氮气流通过次表面净化5min使得到的双相混合 物脱氧。然后将反应容器紧密地密封，并将反应混合物在90°C下加热16h。冷却至室溫后，用 化OAc稀释反应混合物，并用水和面水洗涂。然后用Na2S〇4干燥有机萃取物，过滤并在真空中 浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,等度洗脱，45:55(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产 物，得到标题产物，为灰白色固体(产率45 % )。LC-MS: 609 (M+H) +。
[0404] 实施例 59:Ν-(6-(4-(3-α-(4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氨- 1H-化挫-3-基)丙基)苯基)-3-甲氧基化晚-2-基)苯横酷胺：
[04 化]
[0406]步骤1:向 1-(4-(叔下基）苄基)-4,4-二甲基-3-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 二氧杂戊棚烧-2-基)苯基)丙基)-lH-化挫-5(4H)-酬（1当量，实施例58,步骤1)的3:l(v/v) 二氧六环:水的溶液(0.036M)中加入6-漠-3-甲氧基-2-硝基化晚（1.1当量）、四（Ξ苯基麟） 钮(ο )(0.1当量)和碳酸氨钢（15当量）。使用氮气流通过次表面净化5min使得到的双相混合 物脱氧。然后将反应容器紧密地密封，并将反应混合物在90°C下加热16h。冷却至室溫后，用 化OAc稀释反应混合物，并用水和面水洗涂。然后用Na2S〇4干燥有机萃取物，过滤并在真空中 浓缩滤液。通过柱层析法(Si〇2,等度洗脱，45:55(v/v)己烧:EtOAc)纯化由此得到的粗产 物，得到目标产物，为灰白色固体(产率80%)。
[0407]步骤2:向来自之前步骤的1-(4-(叔下基）苄基）-3-(3-(4-(5-甲氧基-6-硝基化 晚-2-基)苯基)丙基)-4,4-二甲基-1H-化挫-5(4H)-酬（1当量）的l:l(v/v)甲醇:EtOAc溶液 (0.02M)中加入钮黑(0.1当量，10%w/w(干燥)于碳中）。将得到的悬浮液抽出空气，并倒填 充氨气(3x)。然后，将反应混合物在用气球维持的静态氨气气氛下揽拌16h。用DCM小屯、地巧 灭混合物，并通过DCM润湿的娃藻±床过滤。然后再用DCM洗涂不溶物。在真空中浓缩由此得 到的滤液，得到目标产物，为灰白色固体(产率88 % )。
[〇4〇引步骤3:向来自之前步骤的3-(3-(4-(6-氨基-5-甲氧基化晚-2-基)苯基)丙基)-1- (4-(叔下基)苄基)-4,4-二甲基-1H-化挫-5(4H)-酬（1当量）的化晚溶液(0.04M)中加入苯 横酷氯(1.1当量）。在室溫下揽拌16h后，然后在真空中去除挥发物，并将得到的残余物溶于 EtOAc。然后相继用饱和CuS〇4水溶液、饱和化H(X)3水溶液、水和面水洗涂EtOAc萃取物，用 化2S化干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过柱层析法（Si〇2,等度洗脱，3:2(v/v)己烧：丙 酬)纯化由此得到的粗产物，得到目标产物，为米黄色固体(产率16 % )。LC-MS: 639(M+H) +。
【主权项】
1.式I的化合物或其药物可接受的盐，其中： R1和R2各自独立地为-Cp6烷基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或者 R1和R2连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-烷基和-CF 3的取 代基单取代或二取代； R3选自以下基团：其中所述选项(b)的芳基和所述选项(c)的杂芳基任选地被独立地选自-N (H)R^-Ck烷 基、-C1-6烷基-C (= O) OH、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、卤代-C 1-6烷氧基和丨勺取代基单 取代或二取代；R4选自以下基团： (a) 芳基， (b) 杂芳基， ((：)-&-2烷基-芳基，以及 (cO-Ch烷基-杂芳基， 其中所述选项（a)和（c)的芳基，和所述选项（b)和(d)的杂芳基任选地被选自卤素、_ C1-6烷基、-CF3、-OCF3、C 1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1- 6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6 环烷基和-C3-6环烯基的取代基单取代或二取代； R5和R6各自独立地选自以下基团： (a)氢， α)-&-6 烷基， (C)芳基，以及 (d)杂芳基， 其中所述选项(C)的芳基和所述选项(d)的杂芳基任选地被独立地选自卤素、-Cp6烷基 和-CF3的取代基单取代或二取代，或者 R5和R6连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-烷基和-CF 3的取 代基单取代或二取代； R7选自以下基团： (a) 羟基， (b) -N(H)S(=0)2 芳基， (c) -N(H)S(=0)2 杂芳基， (d) -N(H)S(=0)2-C3-6 环烷基， (0) -N(H)S(ZO)2-C1-6 烷基， (f) -N(H)-芳基， (g) -N(H)-杂芳基， (h) -N(H)_C3-6 环烷基， (D-N(H)-C1-6 烷基，以及 (J)-CF3, 其中所述选项(b)和(f)的芳基，所述选项（c)和(g)的杂芳基，所述选项（e)和（i)的烷 基部分，和所述选项（d)和(h)的环烷基部分任选地被独立地选自卤素、-Cu烷基、-CF3、-C3-6环烷基、&-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代；以及 R8选自以下基团： (a) 氢， (b) -S(=0)2 芳基， (C)_S(=0)2 杂芳基， (d) -C(=0)芳基， (e) -C(=0)杂芳基， (f) -S(=0) 2-Ci-6 烷基， (g) _S( =0)2-C3-6 环烷基， (Ii)-(X=O)-C1-6 烷基，以及 (1) _C(=0) -C3-6 环烷基， 其中所述选项(b)和(d)的芳基，和所述选项（C)和(e)的杂芳基，所述选项(f)和(h)的 烷基部分，和所述选项(g)和（i)的环烷基部分任选地被独立地选自卤素、-Cp6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、&-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R1和R2各自独立地为甲基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或 R1和R2连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素 、-烷基和-CF3的取 代基单取代或二取代。3. 根据权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R1和R2各自独立地为甲基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代。4. 根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia:或其药物可接受的盐。5. 根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R4选自以下基团： (a) _苯基， (b) _吡啶基， (C)-CH2-苯基，以及 (d)-CH2-吡啶基， 其中所述选项(a)和(c)的苯基部分，和所述选项(b)和(d)的吡啶基部分任选地被选自 卤素、_Cl-6烷基、-CF3、-OCF3、-Cl-6烷氧基、-C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和卤代-Cl-6烷基的取代 基单取代或二取代。6. 根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R5和R6连接在一起以形成-C3-6环烷基。7. 根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R7选自以下基团： (a) 羟基， (b) -N(H)S(=0)2 芳基， (c) -N(H)S(=0)2 杂芳基， (d) -N(H)S( =0)2-C3-6 环烷基，以及 (O)-N(H)S(ZO)2-C1-6 烷基， 其中所述选项（b)的芳基部分，所述选项（c)的杂芳基部分，所述选项（d)的环烷基部 分，和所述选项（e)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-Cl-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、Cl-6 烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。8. 根据权利要求7所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R7为羟基。9. 根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R8选自以下基团： (a) 氢， (b) _S(=0)2 芳基， (C)_S(=0)2 杂芳基， ⑷-C(=0)芳基，以及 (e) -C(=0)杂芳基， 其中所述选项(b)和(d)的芳基，和所述选项(c)和(e)的杂芳基任选地被独立地选自卤 素、-C1-6烷基、-CF3、-C3- 6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单 取代或二取代。10. 根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia:或其药物可接受的盐，其中： R1和R2各自独立地为甲基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或者 R1和R2连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-烷基和-CF 3的取 代基单取代或二取代； R4选自以下基团： (a) _苯基， (b) _吡啶基， (C)-CH2-苯基，以及 (d)-CH2-吡啶基， 其中所述选项(a)和(c)的苯基部分，和所述选项(b)和(d)的吡啶基部分任选地被选自 卤素、_Cl-6烷基、-CF3、-OCF3、Cl-6烷氧基、-C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和卤代-Cl-6烷基的取代 基单取代或二取代； R5和R6连接在一起以形成-C3-6环烷基；以及 R7选自以下基团： (a) 羟基， (b) -N(H)S(=0)2 芳基， (c) -N(H)S(=0)2 杂芳基， (d) -N(H)S( =0)2-C3-6 环烷基，以及 (O)-N(H)S(ZO)2-C1-6 烷基， 其中所述选项(b)的芳基部分，所述选项(c)的杂芳基部分，所述选项(d)的环烷基部分 和所述选项（e)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-C 3-6环烷基、-C1-6烷 氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。11. 根据权利要求10所述的化合物或其药物可接受的盐，其中： R7为羟基。12. 根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其药物可接受的盐： 2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基） 苯氧基)-2_甲基丙酸， 2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基） 苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺， N-苄基-2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基）苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4，5_ 二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺， 2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基） 苯氧基)-2_甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺， 2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基） 苯氧基)-2_甲基-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺， 2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基） 苯氧基)-N-(环己基甲基)-2-甲基丙酰胺， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-苯乙基-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲 基丙酸， 2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基） 苯氧基)-2_甲基丙酸， 2-(4-(3-(1-(4-异丙基苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯 氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-( 1-(4-溴苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4，5_二氢-IH-吡唑-3-基）丙基)苯氧 基)-2_甲基丙酸， 2-(4-(3-(1-( [1，Γ-联苯基]-4-基甲基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-((2'，3'，4'，5'_四氢-[1，Γ-联苯基]-4-基）甲基)-4,5_二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(1-(4-环丙基苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯 氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(1-(4-环己基苄基)-4,4_二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯 氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(1-(3-氟-4-(三氟甲基）苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺， 2-(4-(3-(3-(4-(叔丁基)苄基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯 氧基)-2-甲基丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2,3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2,3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)-N-(苯磺酰基)丙酰胺， N-环丙基-2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3_二氮杂螺[4,4]壬_ 1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙酰胺， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）-2,3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基) _N_(2,2,2-二氟乙基)丙酰胺， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3_二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙酸， N-环丙基-2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲氧基）苯基)-2,3_二氮杂螺[4,4] 壬烯基)丙基)苯氧基)丙酰胺， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3_二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基) _N_(2,2,2-二氟乙基)丙酰胺， 2-(4-(3-(3-(3，4_二甲基苯基)-4-氧代-2，3_二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯 氧基)-2-甲基丙酸， N-环丙基-2-(4-(3-(3-(3，4_二甲基苯基)-4-氧代-2，3_二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺， 2-(4-(3-(3-(3，4_二甲基苯基)-4-氧代-2，3_二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯 氧基)_2_甲基-N_(2，2，2-二氣乙基)丙酰胺， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苄基）-2,3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(3-(三氟甲基）苯基）-2,3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(3-(萘-2-基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯 氧基)丙酸， 2-(4-(3-(3-( [1，Γ-联苯基]-3-基)-4-氧代-2，3_二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基）丙 基)苯氧基)-2-甲基丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙酸， 2-(4-(3-(3-(3-(叔丁基)苯基)-4-氧代-2,3-二氣杂螺[4,4]壬-1-稀-1-基)丙基)苯 氧基)-2-甲基丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(5-氧代-4,4-二丙基-1-(4-(三氟甲基）苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)丙酸， 2-甲基-2-(4-(3-(5-氧代-4,4-二丙基-1-(3-(三氟甲基）苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)丙酸， 4,4_二甲基-3-(3-(4-( (4,4,4_三氟-3-羟基-2-甲基丁-2-基）氧基）苯基）丙基）-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1Η-吡唑-5(4H)_酮， 4,4_二甲基-3-(3-(4-( (4,4,4_三氟-2-甲基-3-氧代丁-2-基）氧基）苯基）丙基）-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1Η-吡唑-5(4H)_酮， 4-(3-(4-( (1-氨基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基）丙基)-2-(4-(三氟甲基）苯基)-2,3_ 二氮杂螺[4,4]壬-3-烯-1-酮， N-(2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙基)苯磺酰胺， N-(2-甲基-2-(4-(3-(4-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基)-2,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-1-基)丙基)苯氧基)丙基)苯甲酰胺， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)-2-苯基乙酸， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基）乙酸， 1-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)环丁基羧酸， 1-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)环丁基羧酸， 1- (4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)环戊基羧酸， 2- (4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基) _2_苯基丙酸， 2-(4-(3-(4，4_二甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)苯氧基)_2_苯基丙酸， 2-(4'-(3-( 1-(4-(叔丁基）苄基）-4,4-二甲基-5-氧代-4，5_ 二氢-IH-吡唑-3-基）丙 基)-4-乙氧基联苯基]-3-基）乙酸， 2- (4'-(3-(4,4_二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙 基)-4-乙氧基联苯基]-3-基）乙酸， 3- (3-(4'-(3_氟氧杂环丁烷-3-基联苯基]-4-基）丙基）-4,4_二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1Η-吡唑-5(4H)_酮， N-(6-(4-(3-(l-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙 基)苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，以及 N-(6-(4-(3-(l-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-IH-吡唑-3-基)丙 基)苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺。13. 药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，以 及至少一种药物可接受的载体。14. 治疗哺乳动物的恶性肿瘤的方法，其中所述恶性肿瘤受到其脂肪酸氧化代谢减少 的负面影响，所述方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任一 项所述的化合物，或其药物可接受的盐。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝 癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病和黑色素瘤。16. 治疗哺乳动物的恶性肿瘤的方法，其包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量 的权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐。17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述恶性肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝 癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病或黑色素瘤。18. 治疗哺乳动物的病毒感染的方法，其包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量 的权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐。19. 根据权利要求18所述的治疗病毒感染的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒 (HCV)感染或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。20. 治疗哺乳动物的代谢病症的方法，其包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量 的权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐。21. 防止哺乳动物的恶性肿瘤发作和/或复发的方法，其通过对有此需要的哺乳动物施 用治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐。22. 如权利要求21所述的方法，其中所述恶性肿瘤为白血病。23. 如权利要求22所述的方法，其中所述恶性肿瘤为急性或慢性骨髓性白血病。24. 用于治疗哺乳动物的恶性肿瘤的权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药物 可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物，其中所述恶性肿瘤受到其脂肪酸氧化代谢 减少的负面影响，所述使用包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项 所述的化合物，或其药物可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物。25. 权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，在制备用于治疗恶性 肿瘤的药物中的用途，包括鉴别需要恶性肿瘤治疗的哺乳动物的步骤;其中所述恶性肿瘤 受到其脂肪酸氧化代谢减少的负面影响，所述用途包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的 权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐。
【文档编号】A61K31/4152GK106029640SQ201580008005
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月9日
【发明人】尼古拉斯·西蒙·斯托克, 陈至宇, 雅尔达·莫斯托菲·布拉沃, 詹森·杜阿尔特·雅辛霍, 延·特鲁恩
【申请人】因森普深2公司