作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、A1和A2如本文中所述，包含所述化合物的组合物。这些式(I)化合物可用于哺乳动物中的治疗或预防，特别涉及自分泌运动因子(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
【专利说明】作为自分泌运动因子(ATX)和溶血磯脂酸(LPA)生产抑制剂的 稠合[1,4]二氮杂草化合物
[0001] 本发明设及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别设及自分泌 运动因子(autotaxinKATX)抑制剂，其是溶血憐脂酸化PA)生产的抑制剂，并且因此是LPA 水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系 统病症、血管和屯、血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁渺积性 (choles化tic)及其他形式的慢性痊痒症(pruri化s)W及急性和慢性器官移植排斥反应的 治疗或预防。
[0002] 本发明提供新的式(I)化合物
[0003]
[0004] 其中
[0005] Ri是烷基、面代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基 烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基締基、取代的 苯基烘基、取代的化晚基、取代的化晚基烷基、取代的化晚基締基、取代的化晚基烘基、取代 的嚷吩基、取代的嚷吩基烷基、取代的嚷吩基締基、取代的嚷吩基烘基、取代的2,3-二氨- 1H-异吗I噪-2-基、取代的1H-吗I噪-2-基或取代的苯并巧喃-2-基，其中取代的环烷基、取代 的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代 的苯基环烷基、取代的苯基締基、取代的苯基烘基、取代的化晚基、取代的化晚基烷基、取代 的化晚基締基、取代的化晚基烘基、取代的嚷吩基、取代的嚷吩基烷基、取代的嚷吩基締基、 取代的嚷吩基烘基、取代的2,3-二氨-1H-异吗I噪-2-基、取代的1H-吗I噪-2-基和取代的苯并 巧喃-2-基被R3、R4和R5取代；
[0006] Ai 是-N-或-CR7-;
[0007] A2是-N-或-CR8-并且Ai和A2中的至少一个是-N-;
[000引 r2选自环系4、8、(：、0、6、尸、6、山1、1(和1^。
[0009]
[0010] R3、R4和R5独立地选自Η、烷基、径基烷基、面代烷基、径基面代烷基、环烷基、环烷基 烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、面 代烷氧基、烷氧基面代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基、苯基、取 代的苯基、化晚基、取代的化晚基、面素、径基、氛基、烷基硫烷基、面代烷基硫烷基、环烷基 硫烷基、烷基亚横酷基、面代烷基亚横酷基、环烷基亚横酷基、烷基横酷基、面代烷基横酷 基、环烷基横酷基、烷基幾基氨基、取代的氨基横酷基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中 取代的氨基横酷基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自Η、烧 基、环烷基、环烷基烷基、径基烷基、烷氧基烷基、烷基幾基和环烷基幾基的取代基取代，并 且其中取代的苯基和取代的化晚基任选地被一至Ξ个独立地选自烷基、面素、面代烷基、烧 氧基和面代烷氧基的取代基取代；
[0011] R6是Η、烷基、面代烷基或环烷基；
[0012] 护和R8独立地选自Η、烷基、面代烷基或环烷基；
[001引或药用盐。
[0014]自分泌运动因子(ΑΤΧ)是一种也称作外核巧酸焦憐酸酶/憐酸二醋酶2或溶血憐脂 酶D的分泌型酶，其对于将溶血憐脂酷胆碱化PC)转化为生物活性的信号分子溶血憐脂酸 化PA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞 夕化PA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，运样的化合物能够抑制在小 鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可W引起各 种各样的细胞响应;包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向 若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果;第一批成员最初被表示为Edg(内皮 细胞分化基因）受体或屯、室区基因-l(vzg-l)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/ Edg-2/VZG-l、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了 Ξ种附加的LAP受体LPA4/ P巧9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/P2Y5,它们与原型LPA1-3受体相比，更加紧密地与核巧酸 选择性嚷岭能受体相关。ATX-LPA信号轴设及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如， 神经系统功能、血管发育、屯、血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、 器官纤维变性及肥胖症（obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetes mellitus)。因 此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可W有 助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
[0015] 按照本发明，可W使用式（I)化合物或它们的药用盐和醋用于治疗或预防与自分 泌运动因子的活性和/或溶血憐脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。
[0016] 本文的式（I)化合物或它们的药用盐和醋抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑 审化PA生产和调节LAP水平及相关的信号。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治 疗或预防疾病或病症的药剂:在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号参与、设及所述 疾病的病原学或病理学，或者W其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经 参与在血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病 症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁渺积性或其他形式的慢性痊痒症W及急性 和慢性器官移植排斥反应中。
[0017] 本发明的目的是式（I)化合物和它们的上述的盐和醋，W及它们作为治疗活性物 质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药用组合物，含有所述化合物的药物，它们 的药用盐或醋，所述化合物、盐或醋用于治疗或预防与ATX活性和/或溶血憐脂酸化PA)的生 物活性相关的障碍或病症的用途，特别是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经 系统病症、呼吸系统病症、血管和屯、血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁 渺积性及其他形式的慢性痊痒症W及急性和慢性器官移植排斥反应，W及所述化合物、盐 或醋用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经 系统病症、呼吸系统病症、血管和屯、血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁 渺积性及其他形式的慢性痊痒症W及急性和慢性器官移植排斥反应。
[0018] 术语"締基"表示具有2至7个碳原子与至少一个双键的一价直链或支链控基。在特 别的实施方案中，締基具有2至4个碳原子与至少一个双键。締基的实例包括乙締基、丙締 基、丙-2-締基、异丙締基、正下締基和异下締基。特别的締基是乙締基。
[0019]术语"烧氧堂'表示式-0-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基和叔下氧基。特别的烷氧基包括异丙氧基。
[0020]术语"烷氧基烷氧基"表示烷氧基，其中烷氧基的氨原子中的至少一个已经被另一 个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙 氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。特别的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲 氧基乙氧基。
[0021] 术语"烷氧基烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被烧氧 基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧 基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基 乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙 氧基丙氧基乙基。
[0022] 术语"烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被烷氧基代 替。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙 基、乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧 基甲基。
[0023] 术语"烷氧基幾基"表示式-C(0)-R'的基团，其中R'是烷氧基。烷氧基幾基的实例 包括式-C(0)-R'的基团，其中R'是甲氧基或乙氧基。特别的烷氧基幾基包括式-C(0)-R'的 基团，其中R'是甲氧基。
[0024] 术语"烷氧基面代烷基"表示面代烷基，其中面代烷基的至少一个氨原子被烷氧基 替代。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基Ξ氣乙基、乙氧基Ξ氣乙基、甲氧基Ξ氣丙基和乙氧 基二氣丙基。
[0025] 术语"烷基"表示1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和控基。在特别的实施方 案中，烷基具有1至7个碳原子，且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包 括甲基、乙基、丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基和戊基。特别的烷基包括甲基、 乙基、丙基和异丙基。更特别的烷基是乙基和异丙基。
[0026] 术语"烷基幾基"表示式-C(0)-R'的基团，其中R'是烷基。烷基幾基的实例包括式- C(0)-R'的基团，其中R'是甲基或乙基。特别的烷基幾基包括式-C(0)-R'的基团，其中R'是 甲基。
[0027] 术语"烷基幾基氨基"表示式-NH-C(0)-R'的基团，其中R'是烷基。烷基幾基氨基的 实例包括式-NH-C(0)-R'的基团，其中R'是甲基、乙基、丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下 基、叔下基或戊基。特别的烷基幾基氨基包括式-NH-C(0)-R'的基团，其中R'是叔下基。
[0028] 术语"烷基硫烷基"表示式-S-R'的基团，其中R'是烷基。烷基硫烷基的实例包括 式-S-R'的基团，其中R'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基或叔下基。特别的烧 基硫烷基包括式-S-R'的基团，其中R'是甲基。
[0029] 术语"烷基亚横酷基"表示式-S(0)-R'的基团，其中R'是烷基。烷基亚横酷基的实 例包括式-S(0)-R'的基团，其中R'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基或叔下基。 特别的烷基亚横酷基包括式-S(0)-R'的基团，其中R'是甲基。
[0030] 术语"烷基横酷基"表示式-S(0)2-R'的基团，其中R'是烷基。烷基横酷基的实例包 括式-S(0)2-R'的基团，其中R'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基或叔下基。特 另揃烷基横酷基包括式-S(0)2-R'的基团，其中R'是甲基。
[0031] 术语"烷基横酷基氨基"表示式-NH-S(0)2-R'的基团，其中R'是烷基。烷基横酷基 氨基的实例包括式-NH-S(0)2-R'的基团，其中R'是甲基或乙基。特别的烷基横酷基氨基包 括式-NH-S(0)2-R'的基团，其中R'是甲基。
[0032] 术语。氨基"表示-N出基团。
[0033] 术语"氨基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个被氨基替代。氨基烧 基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基-1-甲基-乙基、氨基丙基、氨基甲基丙基和氨基丙 基。特别的实例是氨基甲基和氨基乙基。
[0034] 术语"氨基横酷基"表示-S (0) 2-N出基团。
[0035] 术语"幾基"表示-C(0)-基团。
[0036] 术语。簇堂'表示-C00H基团。
[0037] 术语。氯基"表示-C三N基团。
[0038] 术语"环烷氧基"表示式-0-R'的基团，其中R'是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙 氧基、环下氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
[0039] 术语"环烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被环烷氧基 代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环下氧基甲基、环下氧基乙 基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基 乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
[0040] 术语"环烷基"表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环控基。在特别的实施 方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环控基。双环表示由具有两个共同碳原 子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基、环下基、环戊基、环己基或 环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基化eptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的单 环环烷基是环丙基、环下基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
[0041] 术语"环烷基烷氧基"表示烷氧基，其中烷氧基的氨原子中的至少一个已经被环烧 基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环下基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲 氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
[0042] 术语"环烷基烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被环烧 基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环下 基甲氧基甲基、环下基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基 甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环 辛基甲氧基乙基。
[0043] 术语"环烷基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被环烷基代 替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基下基、环下基丙基、2-环丙基下 基、环戊基下基、环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、 双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基 的特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双 环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的 进一步特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[2.2.2]辛基甲 基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
[0044] 术语"环烷基幾基"是式-C(0)-R'，其中R'是环烷基。环烷基幾基的实例包括式-C (O)-R'的基团，其中R'是环丙基。
[0045] 术语"环烷基硫烷基"表示式-S-R'的基团，其中R'是环烷基。环烷基硫烷基的实例 包括式-S-R'的基团，其中R'是环丙基。
[0046] 术语"环烷基亚横酷基"表示式-S(0)-R'的基团，其中R'是环烷基。环烷基亚横酷 基的实例包括式-S(0)-R'的基团，其中R'是环丙基。
[0047] 术语"环烷基横酷基"表示式-S(0)2-R'的基团，其中R'是环烷基。环烷基横酷基的 实例包括式-S(0)2-R'的基团，其中R'是环丙基。
[004引术语"面代烷氧基"表示烷氧基，其中烷氧基的氨原子中的至少一个已经被相同或 不同的面素原子代替。术语"全面代烷氧基"表示烷氧基，其中烷氧基的全部氨原子已经被 相同或不同的面素原子代替。面代烷氧基的实例包括氣甲氧基、二氣甲氧基、Ξ氣甲氧基、 Ξ氣乙氧基、Ξ氣甲基乙氧基、Ξ氣二甲基乙氧基和五氣乙氧基。特别的面代烷氧基是Ξ氣 甲氧基。
[0049] 术语"面代烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被相同或不同的 面素原子代替。术语"全面代烷基"表示烷基，其中烷基的全部氨原子已经被相同或不同的 面素原子代替。面代烷基的实例包括氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基、Ξ氣甲基乙基 和五氣乙基。特别的面代烷基是Ξ氣甲基。
[0050] 术语"面代烷基硫烷基"表示式-S-R'的基团，其中R'是面代烷基。面代烷基硫烷基 的实例包括式-S-R'的基团，其中R'是Ξ氣甲基。
[0051] 术语"面代烷基亚横酷基"表示式-S(0)-R'的基团，其中R'是面代烷基。面代烷基 亚横酷基的实例包括式-S(0)-R'的基团，其中R'是Ξ氣甲基。
[0052] 术语"面代烷基横酷基"表示式-S(0)2-R'的基团，其中R'是面代烷基。面代烷基横 酷基的实例包括式-S(0)2-R'的基团，其中3'是立氣甲基。
[0053] 术语"面素"和"面代"在本文中可交替使用，并且表示氣、氯、漠或舰。特别的面素 是氣。
[0054] 术语"杂环烷基"表示包含1、2或3个选自N、0和S的环杂原子的4至9个环原子的单 价饱和或部分不饱和单或双环环系，其余环原子是碳。双环意为由具有两个共同环原子的 两个环组成，即分开两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实 例是4,5-二氨-囉挫基，氧杂环下烷基、氮杂环下烷基、化咯烷基、2-氧代-化咯烧-3-基、四 氨巧喃基、四氨-嚷吩基、化挫烷基、咪挫烷基、囉挫烷基、异囉挫烷基、嚷挫烷基、赃晚基、 四氨化喃基、四氨嚷喃基、赃嗦基、吗嘟基、硫代吗嘟基、1,1-二氧代-硫代吗嘟-4-基、氮杂 环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高赃嗦基、或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是 8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环 [3.3.1 ]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1 ]壬基、或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1 ]壬基。部 分不饱和杂环烷基的实例是二氨巧喃基、咪挫嘟基、二氨-囉挫基、四氨-化晚基、或二氨化 喃基。杂环烷基的特别实例是四氨化喃基。
[0055] 术语"杂环烷基烷氧基"表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氨原子被杂环烷基替 代。杂环烷基烷氧基的实例包括四氨化喃基甲氧基、四氨巧喃基甲氧基、氧杂环下烷基甲氧 基、四氨化喃基乙氧基、四氨巧喃基乙氧基和氧杂环下烷基乙氧基。特别的杂环烷基烷氧基 是四氨化喃基甲氧基。
[0化6] 术语"径基"表示-OH基团。
[0057]术语"径基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被径基代替。径 基烷基的实例包括径甲基、径乙基、径基-1-甲基-乙基、径丙基、径甲基丙基和二径丙基。具 体实例是径甲基和径乙基。
[0058] 术语"径基面代烷基"表示面代烷基，其中面代烷基的至少一个氨原子被径基替 代。示例性的径基面代烷基包括径基Ξ氣乙基和径基Ξ氣丙基。特别的径基面代烷基包括 径基Ξ氣乙基。
[0059] 术语"糞基締基"表示締基，其中締基的至少一个氨原子被糞基替代。特别的糞基 締基是糞基乙締基。
[0060] 术语"糞基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一个氨原子被糞基替代。特别的糞基 烷基是糞基甲基、糞基乙基和糞基丙基。
[0061] 术语"糞氧基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一个氨原子被糞氧基替代。实例性 的糞氧基烷基包括糞氧基甲基、糞氧基乙基和糞氧基丙基。
[0062] 术语"苯氧基"表示式-0-R'的基团，其中R'是苯基。
[0063] 术语"苯氧基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一个氨原子被苯氧基替代。示例性 的苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧基丙基。特别的烷氧基烷基是苯氧基甲 基。
[0064] 术语"苯基締基"表示締基，其中締基的氨原子中的至少一个已经被苯基代替。特 别的苯基締基是苯基乙締基。
[0065] 术语"苯基烷氧基"表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氨原子被苯基替代。苯基 烷氧基的实例包括苯基甲氧基、苯基乙氧基和苯基丙氧基。特别的苯基烷氧基是苯基甲氧 基。
[0066] 术语"苯基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被苯基代替。特 别的苯基烷基是苄基、苯乙基和苯基丙基。更特别的苯基烷基是苄基和苯乙基。更特别的苯 基烷基是苯乙基。
[0067] 术语"苯基烘基"表示烘基，其中烘基的氨原子中的至少一个已经被苯基代替。特 别的苯基烘基是苯基乙烘基。
[0068] 术语"苯基环烷基"表示环烷基，其中环烷基的氨原子中的至少一个已经被苯基代 替。特别的苯基环烷基是苯基环丙基。
[0069] 术语"化晚基締基"表示締基，其中締基的氨原子中的至少一个已经被化晚基代 替。特别的化晚基締基是化晚基乙締基。
[0070] 术语"化晚基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被化晚基代 替。特别的化晚基烷基是化晚基甲基、邮晚基乙基和化晚基丙基。更特别的化晚基烷基是化 晚基乙基。
[0071] 术语"化晚基烘基"表示烘基，其中烘基的氨原子中的至少一个已经被化晚基代 替。特别的化晚基烘基是化晚基乙烘基。
[0072] 术语"嚷吩基締基"表示締基，其中締基的氨原子中的至少一个已经被嚷吩基代 替。特别的嚷吩基締基是嚷吩基乙締基。
[0073] 术语"嚷吩基烷基"表示烷基，其中烷基的氨原子中的至少一个已经被嚷吩基代 替。特别的嚷吩基烷基是嚷吩基甲基、嚷吩基乙基和嚷吩基丙基。更特别的嚷吩基烷基是嚷 吩基甲基。
[0074] 术语"嚷吩基烘基"表示烘基，其中烘基的氨原子中的至少一个已经被嚷吩基代 替。特别的嚷吩基烘基是嚷吩基乙烘基。
[0075] 术语"药用盐"是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是 在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与W下酸形成:无机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、 憐酸等，特别是盐酸，W及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酬酸、草酸、马来酸、丙二酸、班巧 酸、富马酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水杨酸、 N-乙酷半脫氨酸等。此外，可W通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备运些盐。衍生自 无机碱的盐包括但不限于钢盐、钟盐、裡盐、锭盐、巧盐、儀盐等。衍生自有机碱的盐包括但 不限于W下各项的盐:伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子 交换树脂，如异丙胺，Ξ甲胺、二乙胺、Ξ乙胺、Ξ丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基赃 晚、赃晚、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲横酸盐和巧樣酸盐。
[0076] "药用醋"是指通式（I)化合物可W在官能团处衍生W提供能够在体内转化回母体 化合物的衍生物。运样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的醋衍生 物，如甲氧基甲醋，甲硫基甲醋和新戊酷氧基甲醋。另外，类似于在代谢上不稳定的醋，能够 在体内生成通式（I)的母体化合物的通式（I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本 发明的范围内。
[0077] 术语"保护基团"（PG)表示运样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选 择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点W使得化学反应可W在另一个未保护的反应性 位点选择性地进行。可W将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、 簇基-保护基团或径基-保护基团。特别的保护基团是叔下氧基幾基(Boc)、节氧基幾基(Cbz 或Z)、巧基甲氧基幾基(Fmoc)和苄基(化)基团。更特别的保护基团是叔下氧基幾基(Boc)和 巧基甲氧基幾基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔下氧基幾基(Boc)基团。
[0078] 缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μΜ。
[00巧]缩写uL表示微升且等价于符号化。
[0080] 缩写Ug表示微克且等价于符号yg。
[0081] 式（I)化合物可W含有数个不对称中屯、，并且其存在形式可W是光学纯对映异构 体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物， 非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
[0082] 根据化hn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可W为"R"或"S"构型。
[0083] 本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式（I)化合物及其药用盐或醋，特别 是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)化合物。
[0084] 本发明的另一实施方案是如上文所述的根据式(I)的化合物，其中
[0085] Ri是烷基、面代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基 烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基締基、取代的 苯基烘基、取代的化晚基、取代的化晚基烷基、取代的化晚基締基、取代的化晚基烘基、取代 的嚷吩基、取代的嚷吩基烷基、取代的嚷吩基締基、取代的嚷吩基烘基、取代的2,3-二氨- 1H-异吗I噪-2-基、取代的1H-吗I噪-2-基或取代的苯并巧喃-2-基，其中取代的环烷基、取代 的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代 的苯基环烷基、取代的苯基締基、取代的苯基烘基、取代的化晚基、取代的化晚基烷基、取代 的化晚基締基、取代的化晚基烘基、取代的嚷吩基、取代的嚷吩基烷基、取代的嚷吩基締基、 取代的嚷吩基烘基、取代的2,3-二氨-IH-异吗I噪-2-基、取代的IH-吗I噪-2-基和取代的苯并 巧喃-2-基被R3、R4和R5取代；
[0086] a1 是-N-或-CR7-;
[0087] A2是-N-或-CR8-并且A1和A2中的至少一个是-N-;
[0088] r2选自环系4、8、(：、0、6、尸、6、山1、1(和1^。
[0089] R3、R4和R5独立地选自Η、烷基、径基烷基、面代烷基、径基面代烷基、环烷基、环烷基 烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、面 代烷氧基、烷氧基面代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、化晚基、 取代的化晚基、面素、径基、氯基、烷基硫烷基、面代烷基硫烷基、环烷基硫烷基、烷基亚横酷 基、面代烷基亚横酷基、环烷基亚横酷基、烷基横酷基、面代烷基横酷基、环烷基横酷基、烧 基幾基氨基、取代的氨基横酷基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基横酷基、 取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自Η、烷基、环烷基、环烷基 烷基、径基烷基、烷氧基烷基、烷基幾基和环烷基幾基的取代基取代，并且其中取代的苯基 和取代的化晚基任选地被一至Ξ个独立地选自烷基、面素、面代烷基、烷氧基和面代烷氧基 的取代基取代；
[0090] R6是Η、烷基、面代烷基或环烷基；
[0091] 护和R8独立地选自Η、烷基、面代烷基或环烷基；
[0092] 或药用盐。
[0093] 本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中Ri是取代的 苯基烷基、取代的苯氧基烷基或取代的苯基烷氧基，其中取代的苯基烷基、取代的苯氧基烧 基和取代的苯基烷氧基被R3、R4和R5取代。
[0094] 本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中Ri是取代 的苯氧基烷基或取代的苯基烷氧基，其中取代的苯氧基烷基和取代的苯基烷氧基被R3、R4和 R5取代。
[0095] 本发明的进一步的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中 Ri是被R3、R4和R5取代的苯基烷氧基。
[0096] 本发明还设及如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自环系A和0。
[0097] 本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中R2是环系A 和式(la)的。
[009引
[0099] 本发明的进一步的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中Ai是-N- 并且A2是-N-或-CR8-。
[0100] 本发明的另一进一步的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中R3、 R4和R5独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基烷氧基、面代烷氧基、面素、氯基和烷基幾基氨 基。
[0101] 本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自Η、烷基、环烷基、面代烷氧基、面素、氛基和烷基幾基氨基。
[0102] 本发明的另一特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中R3是 杂环烷基烷氧基、面代烷氧基或氯基。
[0103] 本发明的进一步的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中 R3是面代烷氧基或氯基。
[0104] 本发明的另一特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中R4是 Η、烷基、环烷基或面素。
[0105] 本发明的进一步的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其中 R4是Η、烷基或面素。
[0106] 此外，本发明的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R5是Η。
[0107] 本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R7是Η。
[0108] 本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R8是Η。
[0109] 本发明的更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
[0110] Ri是取代的苯基烷氧基，其被R3、R4和R5取代；
[0111] A1 是-N-;
[0112] a2 是-N-或-CR8-;
[011：3] R 堪环系 A。
[0114] R3是面代烷氧基或氯基；
[011引R4是Η或面素；
[0116] r5 是 Η;
[0117] r8 是 H;
[011引或药用盐。
[0119] 如本文中所述的式(I)化合物的特别的实例选自
[0120] 2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4]二氮杂草-6-甲酸节醋；
[0121 ] 2-( 1，4，6，7-四氨Ξ挫并[4，5-C]化晚-5-幾基)-5，6，8，9-四氨咪挫并[1，2-d] [ 1， 4]二氮杂草-7-甲酸节醋；
[0122] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]邮晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4 ]二氮杂草-6-甲酸[3-氣-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0123] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸2-氣-4-(;氣甲氧基)节醋；
[0124] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4]二氮杂草-6-甲酸[4-(立氣甲氧基巧基]甲醋；
[012 引 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂萃-6(甜)-甲酸4-氯基节醋；
[0126] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂草-6 (甜)-甲酸4-氯基-3-氣节醋；
[0127] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂草-6 (甜)-甲酸4-氯基-2-氣节醋；
[012 引 2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4 ]二氮杂韋-6-甲酸(4-氯基-2-丙-2-基苯基）甲醋；
[0129] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]邮晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4]二氮杂草-6-甲酸[4-氯基-2-(2,2-二甲基丙酷基氨基)苯基]甲醋；
[0130] 2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [1，5-(1][1，4]二氮杂草-7-甲酸[4-(^氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0131] 2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [l，5-d][l，4]二氮杂草-7-甲酸[4-氯基-2-(2,2-二甲基丙酷基氨基)苯基]甲醋；
[0132] 2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-。]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨咪挫并[1，2-(1][1， 4]二氮杂羣-7-甲酸[4-(;氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0133] 1-[2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(3]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[1，5-(1] [I，4]二氮杂草-e-基]-3-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]丙-1-酬；
[0134] 3-环丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5- 幾基)-7，8-二氨-4H-化挫并[1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂草-6 (5H)-基）乙氧基)苯甲腊；
[01；35] 3-乙基-4-(2-氧代-2-(2-(4,5,6,7-四氨-1护[1，2,3]^挫并[4,5-(：]化晚-5-幾 基)-7，8-二氨-4H-化挫并[1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂草-6 (甜)-基）乙氧基)苯甲腊；
[0136] 3-叔下基-4-[2-氧代-2-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7， 8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基化氧基]苯甲腊；
[0137] 和其药用盐。
[0138] 此外，如本文中所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
[0139] 3-[3-氣-4-(Ξ 氣甲氧基)苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾 基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-1-酬；
[0140] 3-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7,8- 四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-1-酬；
[0141] 1-[2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(3]化晚-5-幾基）-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]^挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-7-基]-3-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]丙-1-酬；
[0142] 3-[3-氣-4-(Ξ 氣甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾 基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-7-基]丙-1-酬；
[0143] 3-[3-氯-4-(Ξ 氣甲氧基)苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾 基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-1-酬；
[0144] 3-[3-氯-4-(Ξ 氣甲氧基)苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾 基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-7-基]丙-1-酬；
[0145] (6-(2-环丙基-6-((四氨-2H-化喃-4-基）甲氧基）异烟酷基)-5，6，7，8-四氨-4H- 化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂專-2-基）（6,7-二氨-1Η-[1，2,3]Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5(4H)- 基）甲酬；
[0146] 化)-3-[4-(二氣甲氧基)-3-氣苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚- 5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂韋-6-基]丙-2-締-1-酬；
[0147] 3-[4-(二氣甲氧基)-3-氣苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾 基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-1-酬；
[014 引 2-(4,5,6,7-四氨-1H-[1，2,3]^挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂:章-6(甜)-甲酸4-甲氧基节醋；
[0149] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸4-氣节醋；
[0150] 2-(4,5,6,7-四氨-1H-[1，2,3]^挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸3-氣节醋；
[0151] 2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-e-甲酸(3,4-二氣苯基）甲醋；
[0152] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-(1][1，4]二氮杂韋-6(甜)-甲酸4-仁氣甲氧基)-3-氣节醋；
[0153] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸3-氣-4-甲氧基节醋；
[0154] 2-(4,5,6,7-四氨-1H-[1，2,3]^挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸4-甲氧基-2-甲基节醋；
[015 引 2-(4,5,6,7-四氨-1H-[1，2,3]^挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸4-环丙基节醋；
[0156] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂莫-7-甲酸[2-氣-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0157] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [1，5-(1][1，4]二氮杂草-7-甲酸[3-氣-4-(立氣甲氧基巧基]甲醋；
[015 引 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]^挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4Η-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(5H)-甲酸3-氯-4-(Ξ氣甲氧基)节醋；
[0159] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(5H)-甲酸2-甲氧基-4-(立氣甲氧基)节醋；
[0160] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(5H)-甲酸2-甲基-4-(Ξ氣甲氧基)节醋；
[0161] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸4-(2,2,2-Ξ氣乙氧基)节醋；
[0162] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂草-7-甲酸[3-氯-4-(立氣甲氧基巧基]甲醋；
[0163] 2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-。]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨咪挫并[1，2-(1][1， 4]二氮杂韋-7-甲酸[3-氯-4-(立氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0164] 2-( (3aR，7aR)-2-氧代八氨囉挫并[5，4-C]化晚-5-幾基)-8，9-二氨-5H-[ 1，2，4] Ξ挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-7(6H)-甲酸3-氣-4-(Ξ氣甲氧基)节醋；
[01化]和其药用盐。
[0166] 进一步的
[0167] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸3-氣-4-(;氣甲氧基)节醋；
[016 引 2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4]二氮杂草-e-甲酸[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0169] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [1，5-(1][1，4]二氮杂草-7-甲酸[4-(;氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0170] 2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-。]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨咪挫并[1，2-(1][1， 4]二氮杂草-7-甲酸[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0171] 3-叔下基-4-[2-氧代-2-[2-(1，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7， 8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂葦-6-基化氧基]苯甲腊；
[0172] 和其药用盐。
[0173] 此外，如本文中所述的式(I)的化合物的进一步的特别的实例选自
[0174] (6-(2-环丙基-6-((四氨-2H-化喃-4-基）甲氧基）异烟酷基)-5,6,7,8-四氨-4H- 化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-2-基）（6,7-二氨-1Η-[1，2,3]Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5(4H)- 基）甲酬；
[0175] 化)-3-[4-(二氣甲氧基)-3-氣苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚- 5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-2-締-1-酬；
[0176] 2-(4,5,6,7-四氨-1H-[1，2,3]^挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸4-(二氣甲氧基)-3-氣节醋；
[0177] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂草-7-甲酸[3-氣-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]甲醋；
[017 引 2-(4,5,6,7-四氨-1H-[1，2,3]^挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(5H)-甲酸3-氯-4-(Ξ氣甲氧基)节醋；
[0179] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(5H)-甲酸2-甲基-4-(Ξ氣甲氧基)节醋；
[0180] 2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ 挫并 [1，5-d ] [ 1，4 ]二氮杂韋-7-甲酸[3-氯-4-(立氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0181 ] 2-( 1，4，6，7-四氨Ξ挫并[4，5-C]化晚-5-幾基)-5，6，8，9-四氨咪挫并[1，2-d] [ 1， 4 ]二氮杂尊-7-甲酸[3-氯-4-(立氣甲氧基)苯基]甲醋；
[0182]用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
[0183] 本发明的式（I)化合物的制备可WW顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合 成显示在W下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知 的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可W通过本文描述 的方法或者本领域技术人员已知的方法例如(手性)层析法或结晶法分离运些对映异构体 或非对映异构体。W下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
[0184] 本发明的一般描述在W下部分中给出并且在图1-4中概述。为了获得式(I)的化合 物，将适当保护的双环簇酸1A在合适的偶联剂如抓C HC1、CDI、HATU或任何其他肤偶联剂的 存在下，在适当的溶剂如DMF、THF、C出CN等中，在-20°C至100°C的溫度用适当的环状仲胺1B 处理，提供保护的酷胺1C。在随后的步骤中，根据保护基团PGi的性质，可W应用各种本领域 技术人员已知的脱保护方法W提供去除PG的中间体1D。例如，B0C保护基团可W通过用有机 或水性酸或其他已知方法处理来去除，而Z-基团常通过氨化来去除。
[0185] 图1:
[0186]
[0187]现在可W将中间体1D用醇化处理，其中Ra是取代的苯基烷基，由此化在例如用CDI 或任何其他类型的活性碳酸衍生物1F如N，N'-二班巧酷亚胺基碳酸醋或光气等处理之前在 碱如Ξ乙胺、N-甲基吗嘟、化enig's碱等的存在下适当活化，提供第一类型的具有一般结构 1H的本发明的实施例。本发明中概述的第二类型的实施例由一般结构II表示，并且可W通 过在活化剂如CDI、抓C HC1或任何类型的肤偶联剂的存在下，在合适的碱如Ξ乙胺、N-甲基 吗嘟、化enig's碱、化0H、化2〇)3等的存在下，在合适的溶剂体系如DMF、C出CN、THF、THF/水等 中，用任何类型的游离簇酸1G(其中Rb是烷基、面代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烧 基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基締 基、取代的苯基烘基、取代的化晚基、取代的化晚基烷基、取代的化晚基締基、取代的化晚基 烘基、取代的嚷吩基、取代的嚷吩基烷基、取代的嚷吩基締基、取代的嚷吩基烘基、取代的2， 3-二氨-1H-异吗I噪-2-基、取代的1H-吗I噪-2-基或取代的苯并巧喃-2-基)处理中间体1D制 备。备选地，任何适当活化的簇酸衍生物如例如酷氯或酷基漠，混合的酢或对硝基酪醋也可 在该反应中使用。
[0188] 具有结构1A的稠和双环的中间体或其中间体前体在文献中描述或可W类似于文 献中的方法制备或通过可由本领域技术人员设计的合成来获得。作为运种稠和双环系的合 成的实例，在图2中概述了6,7,8,9-四氨-5H-[1，2,4]S挫并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-2-甲 酸衍生物1A(其中Ai和A2 = N(相当于式21的结构）的合成。为了获得该材料，可W将其中Rc表 示例如小的烷基的硫代酷胺2A用例如，结构2B的取代的阱，在溶剂如乙醇或甲醇中，在范围 从-20°C至溶剂的沸点的溫度处理，提供中间体2C。随后，中间体2C可W用适当保护的活化 的0-氨基-簇酸衍生物2D(其中X3表示面素或混合的酢或类似物，并且PG康示保护基团），在 胺碱如Ξ乙胺、化enig's碱、DMAP等的存在下，在溶剂如THF、DCM、二乙酸或类似物中修饰， 得到沈。阱衍生物沈可W通过在适当的溶剂如叔下醇、正下醇或类似物中，在范围高至溶剂 的沸点的溫度或通过使用微波设备加热，缩合为Ξ挫2F。运样的转化的反应时间的范围可 W从数分钟（即在升高的溫度和压力下，在微波中）直至在标准反应烧瓶中数天。
[0189] 中间体2F的随后的加工包括通过用适当的试剂，在碱如化晚、化enig's碱、DMAP或 Ξ乙胺或类似物存在下，在适当的溶剂如THF、DCM或类似物(如果需要），在范围从-20°C至 溶剂的沸点的溫度处理，将2F的伯径基修饰为更好的离去基团如甲苯横酸醋或甲横酸醋 等。去除保护基团PG2W提供立挫26取决于PG2的性质。如果PG2是例如B0C基团，其可W通过 用有机或水性酸或其他已知方法处理来去除；如果?&是2-基团，其通常可W通过氨化来去 除。在?&是另一种N-保护基团的情况下，有其他的需要应用的本领域技术人员已知的合适 的脱保护条件。
[0190] 从中间体2G开始，环闭合得到二氮杂草2H，可W通过用碱如例如；乙胺、DMAP、 K2CO3或类似物，在合适的溶剂如DMF、C出CN、THF或类似物中，在从室溫多至溶剂的沸点的溫 度处理来完成。如果需要，合适的N-保护基团PG3如B0C基团、Z-基团或任何其他的适当的保 护基团可W现在重新引入。相容的基团W及用于引入和去除的条件例如在Green&Wuts.， Protective Groups in (Organic Synthesis",John Wiley&Sons中描述。最后，如果化是小 的烷基，游离簇酸21通过例如在碱如化0H、K0H或LiOH的存在下，在溶剂如水、MeOH、化OH、 THF/水等中，在(TC至溶剂的沸点的溫度水解从醋前体2H获得，得到希望的结构21的构建单 元。根据保护基团Ρ(^3的性质，也可W应用本领域技术人员已知的其他水解条件。
[0191]
[0192]
[0193] 用于式ΙΑ的中央核的后续加工的作为醇化的亚类的适当取代的苄基醇3B(其中化 是R3、R4和R5)可商购或可W例如从相应的簇酸、簇酸醋或醒3A(X4分别= 0H，0R或H)，通过 用合适的还原剂如LAH、化BH4、LiBH4等，任选地在添加剂如CeCl3XaCl2或类似物存在下，在 合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF中，在范围从-20至100°C的溫度制备(图3)。
[0194] 图3:
[0195]
[0196] 作为簇酸1G的亚类的结构4D的适当取代的簇酸（其中化是R3、R4和R5)可图4 中所示的多种方式制备。& = 〇的苯氧基乙酸4D例如从相应酪4A(图4,上分枝），通过用适当 的乙酸衍生物4B(例如醋，在Re是小的烷基时）（其中Xi是合适的离去基团如面素或对甲苯横 酸醋或类似物)烷基化获得，得到中间体4C。运样的转化通常在碱如碳酸钟或碳酸飽等的存 在下，在合适的溶剂如DMF、丙酬或C曲CN中，在范围从室溫至溶剂的沸点的溫度进行。与2H 至21的转化类似，醋4C可W例如在碱如化0H、K0H或LiOH等的存在下水解，得到所需的Υ2 = 0 的结构4D的构建单元。
[0197] 适当取代的Y2 = C的结构4D的3-苯基丙酸可商购或可W如图4(下分枝）中所述的 制备。如果需要制备它们，它们可使用本领域技术人员公知的条件，例如从相应醒4E和 Wittig试剂4F(可w具有不同取代基Re、Rg、Rh和Ri的憐内鐵盐)获得，产生肉桂酸衍生物4G。 从肉桂酸衍生物4G，相应3-苯基丙酸衍生物4H例如通过在催化剂如例如碳载钮的存在下氨 化而还原双键来制备，由此，可W使用不同溶剂或很多其他的催化剂。随后，Y2 = C的结构4D 的游离簇酸在如上述用于转化4C至4D的水解条件下制备。
[019引图4:
[0199]
[0200] 其他需要作为中间体W制备本申请实施例中所示的一些自分泌运动因子抑制剂 的簇酸W不同方式制备。图5显示适当取代的氧代-化晚-4-甲酸5A的合成的一般路线：
[0201] 图5:
[0202]
[0203] 例如，可商购或通过在本领域技术人员已知的条件下醋化从相应簇酸制备的6-环 丙基-2-氧代-1H-化晚-4-甲酸甲醋（5B)，可W利用适当的烷基面化物5C(其中X是氯、漠或 舰原子），在合适的碱如氨化钢、二异丙基氨基化裡、碳酸钟或碳酸飽等的存在下，在适当的 溶剂如DMF、THF或类似物中烷基化，提供取代的化晚酬中间体加。该材料容易在上述例如用 于4C向4D转化的水解条件下转变为游离簇酸5A。
[0204] 此外，本发明的实施方案是制备如上文所述的式（I)的化合物的方法，所述方法包 括在式(III)的化合物的存在下式(II)的化合物的反应；
[0205]
[0206] 其中Ri是被R3、R4和R5取代的苯基烷氧基，Ra是被R3、R 4和R5取代的苯基烷基并且R2、 护、於、护、4哺42如上文定义。
[0207] 尤其是，在活化剂如CDI、N，N'-二班巧酷亚胺基碳酸醋或光气，优选N，N'-二班巧 酷亚胺基的存在下，在溶剂如乙腊中，在碱如Ξ乙胺、N-甲基吗嘟或化enig ' S碱的存在下， 并且在范围从-l〇°C至室溫的溫度。
[0208] 本发明的另一实施方案是制备如上文所述的式（I)的化合物的方法，所述方法包 括在式(IV)的化合物的存在下式(II)的化合物的反应；
[0209]
[0210] 其中Ri是烷基、面代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的 苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基締基、取代的苯基烘基、取代 的化晚基、取代的化晚基烷基、取代的化晚基締基、取代的化晚基烘基、取代的嚷吩基、取代 的嚷吩基烷基、取代的嚷吩基締基、取代的嚷吩基烘基、取代的2,3-二氨-1H-异吗I噪-2-基、 取代的1H-吗I噪-2-基或取代的苯并巧喃-2-基，其中取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取 代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基締基、取代 的苯基烘基、取代的化晚基、取代的化晚基烷基、取代的化晚基締基、取代的化晚基烘基、取 代的嚷吩基、取代的嚷吩基烷基、取代的嚷吩基締基、取代的嚷吩基烘基、取代的2,3-二氨- 1H-异吗隙-2-基、取代的1H-吗隙-2-基和取代的苯并巧喃-2-基被R3、R4和R 5取代并且R2、R3、 R4、R5、A哺A2如上文所定义。
[0別。尤其是，在活化剂如CDI、EDC肥1、的存在下，在溶剂如DMF、C出CN、THF、THF/水中， 在碱如Ξ乙胺、N-甲基吗嘟、Huenig's碱、NaOH、Na2C03的存在下。
[0212] 此外，本发明的一个目标是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性 物质。
[0213] 同样，本发明的一个目标是药物组合物，其包含如本文中所述的根据式(I)的化合 物和治疗惰性载体。
[0214] 本发明的一个目标是如本文中所述的根据式（I)的化合物用于治疗或预防、肾脏 病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和屯、血管病症、纤维变性疾 病、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁渺积和其他形式的慢性痊痒W及急性和慢性器官移植 排斥反应的用途。
[0215] 肾脏病症包括，但是不限于，包括末期肾病化SRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症 (proteinuria)的急性肾损伤化idney injury)和慢性肾病(renal disease)。更详细地，运 包括降低的肌酸酢清理和降低的肾小球过滤速率，微白蛋白尿(micro-a化uminuria)，白蛋 白尿（albuminuria)和蛋白尿（proteinuria),具有伴有或不伴有明显细胞过多 化 ypercellularity)的网状系膜基质扩增（expansion of reticulated mesangial matrix)的肾小球硬化症（glomerulosclerosis )(特别是糖尿病性肾病（diabetic nephropathy)和淀粉样变性（amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成（focal thrombosis)(特别是血栓形成性微血管病（thrombotic microangiopathies))，整体性纤 维蛋白样坏死(global fibrinoid necrosis),缺血性损害（ischemic lesions),恶性肾硬 化症（mali即ant nephrosclerosis)(如缺血性缩回（ischemic retraction)、降低的肾血 流量和肾动脉病（a：rte;riopathy))，如同在肾小球肾炎病种（glomerular nephritis entities)中的毛细血管内（内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局 灶性节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerular sclerosis), IgA肾病，血管炎 (vasculitides)/系统性疾病(systemic diseases)W及急性和慢性肾移植排斥反应。
[0216] 肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变（liver cirrhosis)，肝充血（hepatic congestion)，包括痊痒症在内的胆汁渺积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic S t eatohepat i t i S) W及急性和慢性肝移植排斥反应。
[0217] 炎性病症包括，但是不限于，关节炎(adbitis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多 发性硬化(multiple sclerosis),全身性红斑狼疮（systemic lupus e巧thematodes)，炎 性肠病（inf 1 曰mm曰tory bowel dise曰se)，反常排泄素舌[(abnormal ev曰cu曰tion disorder) 等，W及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性（idiopathic pulmonary fibrosisKiPF)，慢 性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease) (COPD)或慢性支气管哮喘 (asthma bronchiale)。
[0218] 其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病 (diffuse parenchymal lung diseases),包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环 境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病 (sarcoidosis)、超敏性肺炎化ypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病（collagen vascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病 (Lan邑erhans cell 邑ranulomatosis)，钟木己管平滑月几瘤病（lymphan邑ioleiomyomatosis)， 遗传疾病（赫曼斯基-普德拉克综合征（Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化 (tuberous sclerosis)、纤维神经瘤（neurofibromatosis)、代谢存储障碍（metabolic storage disorders)、家族性间质性肺病（familial interstitial lung disease))，福射 引起的纤维变性，秒肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary fibrosis)或急性呼吸窘迫 综合征（acute respiratory distress syndrome) (ARDS)。
[0219] 神经系统病症包括，但是不限于，神经痛（neuropathic pain),精神分裂症 (schizophrenia),神经炎症（neuro-infl ammat i on )(例如星形胶质细胞增生 (astrogliosis))，外部和/或自发的（糖尿病）神经病(neuropathies)等。
[0220] 血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis),血栓形成性血管 疾病（thrombotic vascular disease)^ 及血栓形成性微血管病（thrombotic microangiopathies)，增生性动脉病（proliferative arteriopathy)(如被粘蛋白的细胞 外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚），动脉粥样硬化(ather0SC1 er0S i S)，降低的血 管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性），内皮机能障碍(endothelial dysfunction)等。
[0221 ]屯、血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome)，冠屯、病（coronary heart disease)，屯、肌梗死(myocardial infarction)，动脉 的和肺部的高血压化ypertension)，屯、率失常（cardiac arrhythmia)如屯、房颤动（ahial fibrillation)，卒中（stroke)及其他血管损伤。
[0222] 纤维变性疾病包括，但是不限于屯、肌和血管纤维变性，肾纤维变性，肝纤维变性， 肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病（scleroderma)和被囊性腹膜炎（encapsulating peritonitis)。
[0223] 在一个特别的实施方案中，式（I)化合物或它们的药用盐和醋可W用于器官或皮 肤纤维变性的治疗或预防。
[0224] 在另一个实施方案中，纤维变性疾病是肾小管间质纤维变性（renal tubulo? interstitial fibrosis) 或肾小球硬化症。
[0225] 在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性（non-alcoholic liver steatosis)，肝纤维变性或肝硬变。
[0226] 在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性（idiopathic pulmonary fibrosis)〇
[0227] 癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤 (mesothelioma)、神经胶质瘤（gl ioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占 (metastatic aggressiveness)。
[0。引眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病）视网膜病(retinopathy)、 干性和湿性老年黄斑退化（age-re 1 ated macular degeneration) (AMD)、黄斑水肿 (macular edema)、主动脉/静脉闭塞（cental arterial/venous occlusion),外伤性损 伤，青光眼（glaucoma)等。
[0229] 代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
[0230] 在另一个实施方案中，式（I)化合物或它们的药用盐和醋可W用于胆汁渺积性或 非胆汁渺积慢性痊痒症的治疗或预防。
[0231] 本发明还设及如本文中所述的根据式（I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝 脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
[0232] 本发明还设及如本文中所述的根据式（I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝 脏病症和纤维变性疾病的用途。
[0233] 本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其用于治疗或 预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植 排斥反应。
[0234] 本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式（I)的化合物，其用于治疗或 预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病。
[0235] 本发明还设及如本文中所述的根据式（I)的化合物用于制备药物的用途，所述药 物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和 慢性器官移植排斥反应。
[0236] 本发明还设及如本文中所述的根据式（I)的化合物用于制备药物的用途，所述药 物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病。
[0237] 此外，本发明的一个目标是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统 病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应的方法，所述方法包括施用有效量的 如本文中所述的根据式(I)的化合物。
[0238] 此外，本发明的一个目标是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病的方 法，所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。
[0239] 在一个特别的实施方案中，肾脏病症选自由W下组成的组:急性肾损伤、慢性肾疾 病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥反应或慢性同种异体移植物肾病(chronic allograft nephrop曰thy)ο
[0240] 在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾损伤。
[0241] 在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性肾疾病。
[0242] 在进一步特别的实施方案中，肾脏病症是糖尿病性肾病。
[0243] 在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾移植排斥反应。
[0244] 在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性同种异体移植物肾病。
[0245] 在一个特别的实施方案中，肝脏病症是急性和慢性肝移植排斥反应。
[0246] 在一个特别的实施方案中，炎症是关节炎。
[0247] 在一个特别的实施方案中，神经系统病症是神经痛。
[0248] 在另一个实施方案中，纤维变性疾病是被囊性腹膜炎。
[0249] 在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性（idiopathic pulmonary fibrosis)〇
[0250] 在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性，肝纤维变性或肝硬 变。
[0251] 此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式 (I)化合物。
[0况]测定步骤
[0253]具有和不具有HIS标记的人全长自分泌运动因子(ATX)的制备：
[0254]自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重 叠 PCR中用作模板W产生具有或不具有3'-6xHis标记的全长人ENPP2 0RF。将运些全长插入 物克隆到pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自 正确全长克隆的DM用于转染Hek293细胞W检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合 Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6址is标记。
[0巧日]ATX发酵:通过在20L受控的揽拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制 备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将溫度、揽拌速度、抑和溶解氧浓度分别保持在37 1：、12〇巧111、7.1和3〇%〇〇。在尸'6651710 293培养基（111￥11'〇邑611)中的悬浮液中培养 Freestyle 293-F细胞（Invitrogen)，并使用X-tremeGENE R〇-1539(商品，Roche Diagnostics)作为复合剂W约1-1.5x 10E6细胞/血用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓 缩的营养液(J Immunol Methods 194(1996)，19，1-199(第193页））并在转染后7化由下酸 钢(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC层析分 析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至4°C之后，通过经过Zeta Plus 60M02 E16 (化no)和Sadopore 2 XLG(Sa;rto;rius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过 滤。在纯化之前，将上清液在4 °C储存。
[0256] ATX纯化:通过添加化ij 35至0.02%的最终浓度和通过使用1M HC1调节抑至7.0， 调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.化m叫tran-Pi lot Open Qiannel阳S过滤器（怖atman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的叫1:ran-Pilot Screen Channe 1阳S过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入Ni S〇4至ImM的最终浓度。 随后将清澈了的上清液施加至预先在50mM化2HP〇4pH 7.0、0.5M NaCUlO%甘油、0.3% CHAPS、0.02 %化化中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和 50mM咪挫的缓冲液分步洗涂该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪挫，W15柱体积洗脱蛋白。使 用配备有304〇3?65过滤膜的41111(3〇11池将含有4了乂的级分汇集并浓缩。随后在5啡6'(16义8- 200制备级（XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mMBICI肥抑 8.5、0.15M NaCUlO%甘 油、0.3 % CHAPS、0.02 %化化中，通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最 终收率为5-1 Omg ATX/升培养物上清液。将蛋白在-80°C储存。
[0巧7] 人ATX酶抑制测定
[0巧引使用特别标记的底物模拟物(MR121底物），通过巧光巧灭测定，测量ATX抑制。为了 获得此 MR121 底物，用MR121 巧光团（CAS 185308-24-1,1-(3-簇基丙基)-11-乙基-1，2,3,4， 8,9，10，11-八氨-二化晚并[3,2-6:2'，3'-。吩日恶嗦-13-翰)在乙醇胺侧的游离胺上标记 B0C和TBS保护的6-氨基-己酸（R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧 基}-乙氧基)-丙酷氨基]-乙氧基}-径基-憐酷氧基)-2-?基-丙醋(Ferguson等,0rg Lett 2006,8(10) ,2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
[0259] 测定工作溶液如下制备：
[0260] 测定缓冲液巧OmM Tris-肥l、140mM 化Cl、5mM KCl、lmM CaCl2、lmM MgCl2、0.01% Triton-X-100、pH 8.0;
[0261] ATX溶液:ATX(人His-标记的）储备溶液（1.08mg/mL，在20mM N-二(?乙基)甘氨酸 中，pH 8.5、0.15M NaCiaO%甘油、0.3%CHAPS、0.02%Na化），在测定缓冲液中稀释至1.4- 2.5x最终浓度；
[Ο%2] MRl21底物溶液:MRl21底物储备溶液(800μΜ MRl21底物，在DMSO中），在测定缓冲 液中稀释至2-5X最终浓度。
[0263] 在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物（lOmM储备，在DMS0中， 祉L)，并用祉L DMS0稀释。通过将祉L化合物溶液转移至下一行直至第0行，进行逐行地系列 稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将化L转移至384孔测定板（Corning Co star# 3702)。随后，添加15化的41.7nM ATX溶液（3化Μ最终浓度），混合五次并随后在30°C溫育15 分钟。添加10化的MR121底物溶液（ΙμΜ最终浓度），混合30次，随后在30°C溫育15分钟。随后 每2分钟测定巧光，持续1小时（Perkin Elmer板:视觉多模态读出装置）；光强度：2.5 % ; exp.时间：1.4秒，过滤器:Fluo_630/690nm)，且从运些读数计算1C日日值。
[0264]本发明的实施例对于ATX的抑制活性(ICso)在下文给出。 「02 化 1
[0266] 本文所述的式（I)化合物和它们的药用盐或醋具有Ο.ΟΟΟΟΙμΜ至ΙΟΟΟμΜ之间的ICso 值，特别的化合物具有0. 〇〇〇5μΜ至500μΜ之间的ICso值，进一步特别的化合物具有0.0005μΜ 至50μΜ之间的ICso值，更特别的化合物具有0.0005μΜ至5μΜ的ICso值。运些结果已经通过使 用上述酶测定获得。
[0267] 式（I)化合物及其药用盐可W用作药物(例如W药物制剂的形式）。药物制剂可W W下列方式内部给药:如经口（例如W片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳 剂或混悬剂的形式），经鼻(例如W鼻喷雾的形式），经直肠(例如W栓剂的形式)或局部经眼 (例如W溶液、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物）。然而，给药也可W在肠胃外实现，如肌肉 内、静脉内或眼内（例如W无菌注射液的形式）。
[0268] 式（I)化合物及其药用盐可W用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片 剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可W使用乳糖、玉米淀粉或其 衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为运样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
[0269] 合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇 等。
[0270] 合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、薦糖、转化糖、葡萄糖 等。
[0271] 合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0272] 合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0273] 合适的用于眼局部制剂的辅料是例如，环糊精、甘露醇或本领域已知的很多其他 载体和赋形剂。
[0274] 此外，药物制剂可W含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜 剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可W含有其它 有治疗价值的物质。
[0275] 剂量可W在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在 经口给药的情况下，每kg体重为约0.1 mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人 约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可W例如由相同量组成的单个剂量，其应当是适合 的。在局部施用的情况下，制剂可W含有W重量计0.001%至15%的药物，并且可W是0.1至 25mg的所需剂量可W通过每日或每周单次给药，或通过每日多次给药(2至4次），或通过每 周多次给药施用。然而将理解，当显示需要时，可W超过本文给出的上限或下限。
[0276] W下通过非限制性的实施例阐明本发明。
[0277] 在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可W通过本文中描 述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法或结晶来获得纯的对映异构 体。 脚引 中间体
[0279] 塑
[0280] aq.=水性的；CAS-RN =化学文摘服务处登记号；e. r.=对映异构比；HPLC =高效 液相色谱;MS =质谱;醒R =核磁共振谱；sat.=饱和的jt =室溫。其他缩写如对于化学试 剂或溶剂的缩写是本领域技术人员已知的。
[0巧1] 中间体1:
[0282] 6-苯基甲氧基幾基-4，5，7，8-四氨化挫并[1，5-d] [ 1，4]二氮杂草-2-簇酸
[0283]
[0284] (e-O-苄基2-0-乙基4，5，7，S-四氨化挫并[1，S-d] [ 1，4]二氮杂草-2，6-二甲酸醋， CAS:1080027-19-5;下述步骤 1-7中合成的）已经在Gerlach等人，PCT Int.Appl. (2008)，W0 2008135526 A1 中提及并且与Venkatesan Μ. A.等人，J.Med.化em. 2006,49,4623类似地进 行合成。
[02化]步骤1:1，4-二苄基-1，4-二氮杂环庚烧-5-甲酸叔下醋
[0286]
[0287]在20mL圆底烧瓶中，将2，4-二漠下酸叔下醋巧OOmg，[CAS: 77629-96-0])，N，N --二 苄基乙二胺(372mg，[CAS:.140-28-3])和ミ乙胺(460mg)溶解在二氯甲烧(20血）中，得到无 色溶液。将混合物加热至40°C 15小时。将反应混合物倒入冰/水中并用饱和化H(X)3溶液碱 化。然后将水相用二氯甲烧萃取两次。将合并的有机层经化2S化干燥，过滤并将溶剂蒸发至 干燥。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烧中乙酸乙醋的梯度)纯化，得到标题化合物，为 浅栋色油状物(232mg，35%)eMS 化1):380.0[M+]。
[0%引步骤2:1，4-二氮杂环庚烧-5-甲酸叔下醋
[0289]
[0290]将1,4-二苄基-1,4-二氮杂环庚烧-5-甲酸叔下醋（3.40g)溶解在乙醇（50mU中， 得到浅栋色溶液。加入活性炭载钮(800mg，10%Pd)并且在室溫引入氨气氛。将混合物在氨 下在5己揽拌9小时。将反应混合物经dicalite speed plus(Ac;ros Organics)过滤并将溶 剂蒸发至干燥，得到标题化合物，为浅栋色油状物（1.40g，77%)"MS(m/e):201.7[M+W +。
[0巧。步骤3:1-0-苄基5-0-叔下基1，4-二氮杂环庚烧-1，5-二甲酸醋
[0292]
[0293] 将1,4-二氮杂环庚烧-5-甲酸叔下醋（1.055g)溶解在二氯甲烧(20mL)中，在室溫 在氣气氛下得到浅栋色溶液。将混合物冷却至〇°C并经10分钟的时间逐滴加入二碳酸二节 醋（1.51g)在二氯甲烧（lOmL)中的溶液。将反应混合物在0°C揽拌30分钟并且然后加溫至室 溫1.5小时。将混合物直接蒸发至干燥并且将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烧中的甲 醇梯度)纯化，得到标题化合物，为浅栋色油状物(960mg，52%)eMS(m/e):335.6[M+W +。
[0巧4] 步骤4:1-苯基甲氧基幾基-1，4-二氮杂环庚烧-5-甲酸2，2，2-Ξ氣乙酸盐
[0295]
[0296] 在室溫在氣气氛下将1-0-苄基5-0-叔下基1,4-二氮杂环庚烧-1,5-二甲酸醋 (9. Og)溶解在二氯甲烧(90mL)中。然后，经15分钟的时间逐滴加入2，2，2-Ξ氣乙酸(30.7g， 20.70mL)。将混合物在室溫揽拌8小时。将溶剂直接蒸发并将残留物在真空干燥，得到标题 化合物，为粗制浅栋色油状物（llg，l〇〇%，纯度95%)eMS(m/e):279.6[M-TFA+W +。
[0巧7] 步骤5:4-亚硝基-1-苯基甲氧基幾基-1，4-二氮杂环庚烧-5-甲酸
[029引
[0299] 在室溫将1-(节氧基幾基)-1,4-二氮杂环庚烧-5-甲酸氣乙酸（1.448g) 溶解在水（11. OmL)和四氨巧喃(4. OmL)中。然后，经5分钟的时间逐滴加入盐酸（37 %，337μ L)。将浅栋色溶液冷却至0°C并加入亚硝酸钢(251mg)。将混合物加溫至室溫并继续揽拌1小 时。将反应混合物倒入冰/水中。然后将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层用盐水 洗涂，经化2S化干燥，过滤并蒸发。将残留物在高真空中干燥，得到标题化合物，为粗制浅栋 色油状物(966mg，97%，纯度 80%)eMS(m/e):308.5[M+W +。
[0300] 步骤6:6-苯基甲氧基幾基-4,5,7,8-四氨囉二挫并[3,4-d][l，4]二氮杂草-9-纔 -3-醇盐
[0301]
[0302] 在室溫在氣气氛下将1-(节氧基幾基）-4-亚硝基-1，4-二氮杂环庚烧-5-甲酸 (936mg)溶解在乙腊（15mL)中。将混合物冷却至0 °C并经10分钟的时间逐滴加入Ξ氣乙酸酢 (768mg)。将混合物加溫至室溫并继续揽拌3小时。然后，加入碳酸钟（505mg)并将混合物揽 拌30分钟。将反应混合物倒入冰/水中。然后将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层 用盐水洗涂，经化2S化干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烧中乙酸乙醋 的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶质（300mg，39%)"MS(m/e):290.5[M+W +。
[030：3]步骤7 :6-0-苄基2-0-乙基4，5，7，8-四氨化挫并[1，5-d] [ 1，4]二氮杂韋-2，6-二 甲酸醋
[0304]
[030日]在室溫在氣气氛下将丙酸乙醋（284mg)加入至6-(节氧基幾基）-5,6,7,8-四氨- 4H-[ 1，2，3]囉二挫并[3，4-d] [ 1，4]二氮杂寧-9-鑛-3-醇盐（186mg)在氯苯(4.0血）中的溶 液中。将混合物在微波中在150°C加热2小时。将反应混合物直接蒸发至干燥。将粗制材料通 过急骤色谱(硅胶，庚烧中乙酸乙醋的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶质（131mg， 53% ) eMS(m/e): 344.5[M+扣+。
[0306] 还通过急骤色谱(硅胶，庚烧中乙酸乙醋的梯度)分离区域异构体6-0-苄基3-0-乙 基4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-3,6-二甲酸醋，为浅黄色胶质（36111邑， 16%)eMS(m/e):344.5[]\Wl] +。
[0307] 步骤8:6-苯基甲氧基幾基-4，5，7，8-四氨化挫并[1，5-d] [ 1，4]二氮杂草-2-甲酸 [030引
[0309] 在室溫将1M氨氧化裡溶液(9.33mL)经10分钟的时间逐滴加入至7,8-二氨-4H-化 挫并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-2,6(5^-二甲酸6-节醋2-乙醋（1.78邑)在四氨巧喃（2〇1^)中 的溶液中。将混合物在室溫揽拌18小时。将反应混合物倒入冰/水中并用HCK2M)溶液酸化 至抑=1。然后将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涂，经化2S化干燥，过 滤并将溶剂蒸发。将残留物在真空中干燥，得到标题化合物，为黄色固体（1.64g，95%)nMS (m/e):316.5[M+扣+。
[0310] 中间体2:
[0311] 4.5.7.8-网気-1 .3.,?. 6-网氮杂-疆-2.6-二甲酸6-叔下醋
[0312]
[0313] 步骤l:(2Z)-2-氨基-2-(2-径基乙基亚阱基）乙酸乙醋
[0314]
[0315] 在(TC向氨基-硫代-乙酸乙醋（5. Og，）在乙醇（160mL)中的溶液中加入2-阱基-乙 醇并将反应混合物在25°C揽拌化。然后在真空中去除挥发组分W得到标题化合物(6.58g)， 为黄色粘性固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步骤。LC-MS: 175.8[M+H ]+。
[0引引步骤2:(2Z)-2-[3-(叔下氧基幾基氨基）丙酷基氨基]-2-(2-?基乙基亚阱基）乙 酸乙醋
[0317]
[031引在氮气氛下在-1(TC向3-叔T氧基幾基氨基-丙酸(7.73g化THF( lOOmL)中的溶液 中加入Ξ乙胺(6.78mL)和氯甲酸乙醋（4.64mL)并将反应混合物在-10°C揽拌0.化。将反应 混合物过滤并且然后将滤液加入至(2Z)-2-氨基-2-(2-?基乙基亚阱基）乙酸乙醋(6.57g) 溶液中并将混合物在25°C揽拌16h。将溶剂在真空中蒸发，并将残留物在乙酸乙醋（150mL) 和水（lOOmL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙醋（2x100 ml)再萃取。将合并的有机 层用盐水洗涂，经无水Na2S04干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制材料通过柱色谱经标准娃 胶(20-40%化OAc/己烧)纯化，得到(3-叔下氧基幾基氨基-丙酷基氨基)-[(2-径基-乙基)- 亚阱基]-乙酸乙醋（5.81g)，为黄色粘性固体。LC-MS:346.9[M+扣+。
[0319] 步骤3:5-[2-(叔下氧基幾基氨基）乙基]-1-(2-?基乙基)-1，2,4-Ξ挫-3-甲酸乙 II
[0320]
[0321] 将（2Ζ)-2-[3-(叔下氧基幾基氨基）丙酷基氨基]-2-(2-?基乙基亚阱基）乙酸乙 醋巧.8g)在n-Bu0H(400mL)中的溶液回流1她。在真空中去除溶剂并将残留物通过柱色谱经 标准硅胶、使用（0-4 % MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，获得5-( 2-叔下氧基幾基-氨基-乙基)- 1-(2-?基-乙基)-1Η-[1，2,4]Ξ挫-3-甲酸乙醋和相应正下醋的混合物(4.22g，不纯的）， 为黄色粘性固体。LC-MS: 329.2和356.9 [M+扣+。
[0巡]步骤4:5-(2-叔下氧基幾基氨基-乙基)-1-[2-(甲苯-4-横酷基氧基)-乙基]-1H- [1，2,4]Ξ挫-3-甲酸乙醋
[0323]
[0324] 在(TC向5-(2-叔下氧基幾基氨基-乙基)-1-(2-?基-乙基)-1Η-[1，2,4]Ξ挫-3- 甲酸乙醋(4.2g)在DCM(lOOmL)中的溶液中加入立乙胺(2.70mL)和对甲苯横酷氯(2.92g)并 将反应混合物在25°C揽拌16h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和碳酸氨钢水溶液 (lOOmL)洗涂。将有机层经无水化2S化干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱经 标准硅胶（10-30%化OAc/己烧作为洗脱剂)纯化，获得标题化合物，为乙醋和相应下醋的混 合物（1.98g)，黄色粘性固体。LC-MS:482.9和511.UM+扣+。
[0：3巧]步骤5:5-(2-氨基-乙基)-1-(2-径基-乙基)-1Η-[1，2,4]Ξ挫-3-甲酸乙醋
[0326]
[0327] 向5-(2-叔下氧基幾基氨基-乙基)-1-[2-(甲苯-4-横酷氧基)-乙基]-1Η-[1，2,4] 立挫-3-甲酸乙醋（5.17g)在DCM(10OmL)中的溶液中加入二囉烧中的4Ν肥1 (40mU并将反 应混合物在25°C揽拌化。然后在真空中去除挥发组分，获得标题化合物，为乙醋和相应下醋 盐酸盐的混合物(4.42g，粗制），为栋色粘性固体。LC-MS: 383.1和410.8[M+扣+。
[0扣引步骤6:5，6，7，8-四氨-4H-1，3，3a，6-四氮杂-奧-2-甲酸乙醋
[0329]
[0330] 在0°C向5-(2-氨基-乙基）-1-(2-?基-乙基）-1Η-[1，2,4]Ξ挫-3-甲酸乙醋 (4.4g，粗制)在THF (200mL)中的悬浮液中逐滴加入Ξ乙胺(4.44mL)并将反应混合物在60°C 揽拌1她。在真空中去除挥发物，得到标题化合物，为乙醋和相应下醋连同其他杂质的混合 物(2.23g，粗制），为栋色粘性固体，其不进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS: 211.3和239.0 [M+扣+。
[0扣1] 步骤7:4，5，7，8-四氨-1，3，3a，6-四氮杂-奧-2，6-二甲酸6-叔下醋2-乙醋
[0332]
[0333] 向5,6,7,8-四氨-4H-l，3,3a，6-四氮杂-奧-2-甲酸乙醋(2.2g)在 THF(lOOmL)中的 悬浮液中加入Ξ乙胺(2.2ImL)和碳酸二叔下醋(3.6mL)，并将反应混合物在25°C揽拌化。在 真空中去除溶剂，并将残留物通过柱色谱经标准硅胶(0-5%Ma0H/DCM作为洗脱剂)纯化，获 得标题化合物，为乙醋和相应下醋的混合物（1.2g，53.3%来自5-(2-叔下氧基幾基氨基-乙 基)-1-[2-(甲苯-4-横酷氧基)-乙基]-1Η-[1，2,4]Ξ挫-3-甲酸乙醋，在步骤4中获得），为 黄色粘性固体。LC-MS: 311.2和339.1 [Μ+扣+。
[0扣4] 步骤8:4，5，7，8-四氨-1，3，3a，6-四氮杂-奧-2，6-二甲酸6-叔下醋
[0335]
[0336] 在25°(：向4,5,7,8-四氨-1，3,3曰，6-四氮杂-奧-2,6-二甲酸6-叔下醋2-乙醋 (1.2g)在THF (16mL)中的溶液中加入Li0H此0 (324mg)在水(4mL)中的溶液，并将反应混合 物在25 °C揽拌化。在真空中去除溶剂并将残留物溶解在水(30mL)中并用乙酸乙醋洗涂。将 水层用饱和巧樣酸水溶液酸化并用DCM(3巧5mL)萃取。将合并的有机层经无水化2S化干燥， 过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(228111旨，21%)，为 灰白色固体。LC-MS:283.3[M+扣+。
[0；337] 中间体3:
[033引 5，6，8，9-四氨-咪挫并[1，2-a] [ 1，4]二氮杂草-2，7-二甲酸7-节醋：
[0339]
[0340] 将根据Gerlach等人在PCT Int.Appl.(2008)，W0 2008135526A1 中描述的步骤制 备的2-甲酯基-5,6,8,9-四氨-咪挫并[1，2-曰][1，4]二氮杂草-7-甲酸节醋(50〇111邑），溶解在 丙酬（15mL)和水（15mL)中。然后，加入氨基横酸（292mg)和NaCl〇2(211mg)，并且将反应混合 物在25°C揽拌化。在真空中去除丙酬，并且将水层用DCM(3巧OmL)萃取。将合并的有机层经 无水化2S(k干燥，过滤，并在真空中浓缩。用化2〇研磨粗制材料，并提供灰白色固体，将其干 燥得到5,6,8,9-四氨-咪挫并[1，2-曰][1，4]二氮杂草-2,7-二甲酸7-节醋（6)(425111邑， 81%)dLC-MS:316.0[]\W1] +。
[0341] 中间体4:
[03创 4-巧圣基甲基)-3-异丙基-苯甲腊
[ο%6] 在0°C向化晚(915μ1)在二氯甲烧(70mL)中的溶液中加入Ξ氣甲横酸酢（1.75mL)。 在0°C将白色悬浮液揽拌10分钟。将4-径基-3-异丙基苯甲腊（CAS:1.52g)在二氯甲烧 (40ml)中的溶液逐滴加入。去除冰浴并将深栋色澄清溶液在室溫揽拌。t = 75min的化C显示 反应完成。将反应混合物用二氯甲烧稀释并用水和盐水洗涂。将水层用二氯甲烧反萃取，经 硫酸儀干燥，过滤并蒸发。将残留物通过急骤色谱（l〇〇g，Si化;庚烧/二氯甲烧9:1至庚烧/ 二氯甲烧4:6的梯度)纯化，获得标题化合物(2.63g，95 % )。黄色液体;MS: 292.1 [M寸Γ。 [0347] 步骤2:4-氯基-2-异丙基苯甲酸甲醋
[0；34 引
[0349]将4-氯基-2-异丙基苯基Ξ氣甲横酸醋（2.30g)加入至高压蓋中并加入甲醇 (461^)。将高压蓋设置在氣下并随后加入^乙胺(2.731^)和1，1/-双(二苯基麟基)二茂铁- 二氯化钮（II)二氯甲烧络合物(320mg)。通过重复(3次)排空和引入10己C0而引入C0气氛。 然后将压力增加至50己，并将高压蓋在11(TC保持20小时。将反应混合物冷却至室溫并将红 色溶液在真空中蒸发。经lOOg Si化柱，溶剂二氯甲烧/庚烧1:1过滤残留物，获得标题化合 物（1.23邑，77%)。浅黄色油状物，15:218.5曲+扣+。
[0巧0] 步骤3:4-巧圣基甲基)-3-异丙基-苯甲腊
[0351]
[0352] 向4-氯基-2-异丙基苯甲酸甲醋（1.227g)在四氨巧喃（15mL)中的澄清、浅黄色溶 液中加入棚氨化裡(2M于THF中，9.06血）。将反应混合物加热至回流。在t =化的化C(二氯甲 烧/庚烧4:1)显示反应完成。将反应冷却至室溫并加入5mL MeOH。30min后，将反应用乙酸乙 醋稀释，并用水和盐水萃取。将水层用乙酸乙醋反萃取。将合并的有机层经硫酸儀干燥，过 滤并蒸发。色谱（lOOg，Si化;二氯甲烧至二氯甲烧/甲醇+0.25 % NH40H水溶液19:1的梯度)提 供标题化合物(802mg，76 % )。浅黄色油状物，MS: 176.2[M+扣+。
[。巧引 中间体5:
[0354] N- [ 5-氯基-2-巧圣基甲基)苯基]-2，2-二甲基-丙酷胺
[0355]
[0做]步骤1:4-氯基-2-新戊酷胺基苯甲酸甲醋 [0357]
惦5引在〇°C向2-氨基-4-氯基苯甲酸甲醋（CAS: 159847-83-3; 776mg)在化晚（6mL)中的 澄清、红色溶液中逐滴加入新戊酷氯(650μ1)。沉淀固体。t =化的MS显示反应完成。将反应 混合物用1M HC1水溶液稀释并用乙酸乙醋/2-甲基四氨巧喃萃取两次。将合并的有机层用 水，50%化2〇)3溶液和盐水洗涂，经硫酸儀干燥，过滤并蒸发。将残留物悬浮在乙酸乙醋中， 获得标题化合物(819mg，白色固体）。蒸发母液并将残留物用tBME处理，获得另一批标题化 合物（148mg，白色固体）。合并产物，获得标题化合物(967mg，84 % )。白色固体。MS: 261.1 [M- 扣-。
[0狱]步骤2: N- [ 5-氯基-2-巧圣基甲基)苯基]-2，2-二甲基-丙酷胺
[0360]
[0361] 在氣下向4-氯基-2-新戊酷胺基苯甲酸甲醋(335mg)在四氨巧喃(6. OmL)中的白色 悬浮液中加入氯化巧(286mg)在乙醇(6. OmL)中的溶液。经20分钟的时间，分3部分加入棚氨 化钢（195mg)Dt = 4h的化C显示反应完成。将反应混合物倒在冰/水和饱和NH4C1溶液上。将 水层用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涂，经硫酸儀干燥，过滤并蒸发。色谱 (50g，Si02，二氯甲烧至二氯甲烧/甲醇9:1的梯度)提供标题化合物(257mg，86 % )。白色固 体，MS:233.2[M+扣+。
[Ο%。 中间体6:
[0化引 2-(4-氯基-2-环丙基苯氧基）乙酸
[0364]
[0365] 步骤1:2-(4-氯基-2-环丙基苯氧基）乙酸乙醋
[0366]
[0367] 在室溫在氣气氛下将3-环丙基-4-径基苯甲腊（140mg)溶解在丙酬（5mL)中。向混 合物中连续加入碳酸钟（122mg)和2-漠乙酸乙醋（9化L)。将反应混合物加热至回流3小时， 并然后冷却至室溫。将溶剂蒸发并将残留物倒入盐水和乙酸乙醋中并分层。将水层用另外 的乙酸乙醋萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涂一次，经化2S化干燥，过滤，蒸发并在高真 空中干燥，得到粗制产物，为黄色粘性油状物，其不进一步纯化即使用(210mg，88%)。
[0：3側步骤2:2-( 4-氯基-2-环丙基苯氧基）乙酸
[0369]
[0370] 在室溫将1M氨氧化裡溶液（1.47mL)经5分钟的时间逐滴加入至2-(4-氯基-2-环丙 基苯氧基）乙酸乙醋(200mg)在THF(4.0ml)中的溶液。将混合物在室溫揽拌5小时。将反应混 合物倒入冰/水并用肥1 2M溶液酸化至pH = 1。然后将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的 有机层用盐水洗涂，经Na2S〇4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在高真空中干燥，得到标题化 合物，为黄色固体（170mg，96%)eMS(m/e):216.1[M-W-。
[0371] 中间体7:
[0巧。2-(4-氯基-2-乙基苯氧基）乙酸
[0373]
[0374] 类似于中间体6，从3-乙基-4-径基苯甲腊(CAS: 4997-55-1)制备该材料。
[0；3巧]中间体8: 師]2-( 2-叔下基-4-氯基苯氧基）乙酸
[0377]
[037引类似于中间体7,从3-叔下基-4-径基苯甲腊(CAS:4910-04-7)制备该材料。
[0巧9] 中间体9:
[0380] 5,6,7,8-四氨-地-化挫并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-2-基（1，4,6,7-四氨^挫并[4, 5-cMi：晚-5-基）甲酬
[0381]
[0382] 中间体9的合成在实施例3，步骤1中描述。
[038；3]中间体 10:
[0384] 1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(；]化晚-5-基(6,7,8,9-四氨-5护[1，2,4]^挫并[1，5- d][l，4]二氮杂草-2-基）甲酬盐酸盐
[0385]
[03 化]步骤 1:2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(；]化晚-5-幾基)-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]立 挫并[1，5-d] [ 1，4]二氮杂草-7-甲酸叔下醋
[0387]
[03则在20mL圆底烧瓶中，将7-(叔下氧基幾基)-6，7，8，9-四氨-5H-[ 1，2，4]Ξ挫并[1， 5-d][l，4]二氮杂草-2-甲酸（中间体9,450mg)和4,5,6,7-四氨-1H-[1，2,3巨挫并[4,5-c] 化晚（207mg)与DMF(12.9mL)合并，得到白色悬浮液。在室溫将N-乙基二异丙胺（587mg)经2 分钟的时间逐滴加入。然后，加入HATU( 638mg)并在室溫将反应混合物揽拌15h。将混合物倒 入冰/水中并且将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涂，经Na2S〇4干燥，过 滤并蒸发。将残留物再次与甲苯一起蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，CH2Cl2中 0 % 至 10 % MeOH)纯化，得到白色泡沫（31 Omg)。MS: 389.3 [M+扣 +。
[0389] 步骤 2:1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(；]化晚-5-基(6,7,8,9-四氨-5护[1，2,4]^挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-2-基）甲酬盐酸盐
[0390]
[03川在20mL圆底烧瓶中，将2-(4，5，6，7-四氨-lH-[ 1，2，3]Ξ挫并[4，5-C]化晚-5-幾 基)-8,9-二氨-5Η-[1，2,4]Ξ 挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-7(6H)-甲酸叔下醋（230mg)和 2- 丙醇中的5N HCl(5mL)合并，得到白色悬浮液。将反应混合物加热至50°C，揽拌2小时。然后 将反应混合物冷却并在真空中浓缩，得到粗制盐（190mg)，在不进一步纯化的情况下使用 它。MS:289.1[]\W1] +。
[0；39。中间体11:
[0巧引 3-[3-氯-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]丙酸 [0394]
[0祝]步骤1:化)-3-[3-氯-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]丙-2-締酸
[0396]
[0397] 在20mL圆底烧瓶中，将3-氯-4-(Ξ氣甲氧基)苯甲醒(CAS: 83279-39-4，500mg)，丙 二酸（510mg)和赃晚（22.化L)与化晚（3.OmL)合并，得到无色溶液。然后将混合物加热至回 流化。冷却反应混合物，倒入冰/水中并且用2N HC1酸化。将水相用乙酸乙醋萃取2次并将合 并的有机层用盐水洗涂，经化2S化干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g， C出CI2中0 %至10 %MeOH)纯化，提供标题化合物，为白色固体(400mg) dMS : 265.1 [Μ-扣-。
[0巧引步骤2:3-[3-氯-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]丙酸
[0399]
[0400] 在50mLS颈烧瓶中，将化)-3-[3-氯-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]丙-2-締酸（300mg)与 乙酸乙醋（lOmL)合并，得到无色溶液。加入炭载钮（10%Pd，40mg)并然后将混合物加氨 30min，其中化C分析显示没有残留的起始物质。将反应混合物经C盐过滤，然后在真空中浓 缩，得到浅黄色固体(300mg)，其在不进一步纯化的情况下使用。MS:267.礼Μ寸Γ。
[0401 ] 中间体12:
[0402] 2-环丙基-6-(囉烧-4-基甲氧基川比晚-4-甲酸
[0403]
[0404] 步骤1:6-环丙基-2-氧代-1,2-二氨化晚-4-甲酸甲醋
[0405]
[0406] 将 6-环丙基-2-氧代-1,2-二氨化晚-4-甲酸（CAS:150190-28-6;400mg)在甲醇 (4mL)和硫酸（1化L)中的悬浮液在70°C加热4她。然后将混合物在真空中浓缩。将残留物在 二氯甲烧（lOmL)中悬浮，然后通过过滤去除不溶物质并且将滤液蒸发，得到标题化合物 (427mg)，为浅栋色半固体。MS: 194.1[M+扣+。
[0407] 步骤2:2-环丙基-6-(囉烧-4-基甲氧基川比晚-4-甲酸甲醋
[040引
[0409] 向6-环丙基-2-氧代-1,2-二氨化晚-4-甲酸甲醋（212mg)在乙腊(5mL)中的悬浮液 中加入碳酸钟(455mg)和4-(舰代甲基）四氨-2H-化喃(CAS: 101691-94-5 ;744mg)，并揽拌。 将反应混合物在80°C加热16h并随后在真空中蒸发。将残留物通过急骤色谱(硅胶;庚烧-乙 酸乙醋梯度)纯化，得到标题化合物，为无色油状物（188mg)"MS:292.2[M+W +。
[0410] 步骤3:2-环丙基-6-(囑烧-4-基甲氧基川比晚-4-甲酸
[0411]
[0412]向2-环丙基-6-(囉烧-4-基甲氧基)邮晚-4-甲酸甲醋（184mg；)在四氨日夫喃(2血)和 水(2mL)中的溶液中加入氨氧化裡一水合物（53.0mg，1.26mmol)并将得到的混合物在室溫 揽拌16h。将混合物部分蒸发W去除四氨巧喃。将水相在IM盐酸水溶液和乙酸乙醋之间分 配。分层并将有机层用盐水洗涂，经硫酸儀干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为无色油状 物（218mg)eMS:276.1[M-H]-。
[041引 中间体13:
[0414] 化)-3-[4-(二氣甲氧基)-3-氣-苯基]丙-2-締酸
[0415]
[0416] 类似于中间体11，步骤1，从4-(二氣甲氧基）-3-氣苯甲醒(CAS: 1214379-56-2， 1.54g)制备该物质。MS: 233.1 [M+扣+。
[0417] 中间体14:
[041 引 6,7,8,9-四氨-5H-咪挫并[l，2-d][l，4]二氮杂掌-2-基 α，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4, 5-cMi：晚-5-基）甲酬
[0419]
[0420] 类似于实施例3，步骤1，通过氨化2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(：]化晚-5-幾基)- 5，6，8，9-四氨咪挫并[1，2-d ] [ 1，4 ]二氮杂草-7-甲酸节醋(实施例2中获得)制备该材料，得 到标题化合物6，7，8，9-四氨-5H-咪挫并[1，2-d] [ 1，4]二氮杂草-2-基（1，4，6，7-四氨Ξ挫 并[4,5-cM雌-5-基）甲酬，为无色粉末。MS:288.2[M+W +。 陶]中间体15:
[04。] (3aR，7aR)-5-(6,7,8,9-四氨-5Η-[1，2,4]Ξ 挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-2-幾 基)六氨-[1，3]囑挫并[5,4-cMi：晚-2(1Η)-酬2,2,2-;氣乙酸盐
[0423]
[0424] 步骤1: (3aR，7aR)-2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氨-[1，3]囉挫并[5，4-C]化晚-5-甲 酸叔下醋
[04 巧]
[0426] 在室溫在氣气氛下向（3R，4R)-4-氨基-3-?基赃晚-1-甲酸叔下醋(CAS: 1007596- 95-3,510mg)在DMF(8.0mL)中的溶液中加入咪挫（161mg)并随后加入1，Γ-幾基二咪挫 (382mg)。将混合物在室溫揽拌18小时。然后，将反应混合物倒入冰/水中并将水层用乙酸乙 醋萃取两次。将有机层用盐水洗涂一次，经化2S04干燥，过滤并蒸发。再次将残留物与甲苯一 起蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g筒，二氯甲烧中0%至5%甲醇)纯化，得到标题 化合物，为白色固体(46〇111邑）。15:187.0曲-56(异下締)+扣+。
[0物]步骤2: (3aR，7aR)-3a，4，5，6，7，7a-六氨-m-[ 1，3]囉挫并[5，4-C]化晚-2-酬盐酸 莖
[0428]
[0429] 将(3aR，7aR) -2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氨-[1，3 ]懼挫并[5，4-C ]化晚-5-甲酸叔 下醋(458mg)与盐酸(异丙醇中约5M-6M，6.87mL)合并，并将混合物在室溫揽拌19小时。然后 将反应混合物直接蒸发至干燥。将白色残留物与乙酸乙醋（8mL)合并并将悬浮液在室溫揽 拌1小时。将无色固体通过过滤分离，用乙酸乙醋洗涂，并在高真空中干燥，得到标题化合物 (279mg)DMS:143.0[M+扣+ (游离碱）。
[0430] 步骤3: 2-[ (3aR，7aR)-2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氨-[1，3]日恶挫并[5，4-C]化晚- 5- 幾基]-5,6,8,9-四氨-[1，2,4]Ξ挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-7-甲酸叔下醋
[0431]
[0432] 在50血圆底烧瓶中，将（3aR，7aR)-3a，4,5,6,7,7a-六氨-1H-[1，3]日恶挫并[5,4-c] 化晚-2-酬盐酸盐(225mg)，4-甲基吗嘟(382mg)和4,5,7,8-四氨-l，3,3a，6-四氮杂-奧-2， 6- 二甲酸6-叔下醋（中间体2,391mg)与DMFQO.OmU合并，得到浅黄色溶液。加入1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(483mg)和1-径基苯并Ξ挫水合物（340mg)并将反应 混合物在室溫揽拌16小时。将混合物倒入冰/水中并用乙酸乙醋萃取。将合并的有机层用盐 水洗涂，经化2S化干燥，过滤并蒸发。将残留物再次与甲苯一起蒸发。将粗制材料通过急骤色 谱(硅胶，50g筒，二氯甲烧中0%至10%甲醇)纯化，得到标题化合物，为无色固体(491mg)。 15:351.2[]?-56(异下締)+扣 +。
[。伯引 步骤 4:(3aR，7aR)-5-(6,7,8,9-四氨-甜-[1，2,4]Ξ 挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草- 2-幾基)六氨-[1，3]日恶挫并[5,4-cMi：晚-2(1Η)-酬氣乙酸盐
[0434]
[0435] 在室溫在氣气氛下将2-[ (3aR，7aR)-2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氨-[1，3]日恶挫并
[5,4-c]化晚-5-幾基]-5,6,8,9-四氨-[1，2,4巨挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-7-甲酸叔下 醋（50mg)溶解在二氯甲烧（5.0mL)中。然后，经5分钟的时间逐滴加入氣乙酸 (140mg)，并将混合物在室溫揽拌3小时。缓慢加入更多的2，2，2-Ξ氣乙酸(42. Img)并在室 溫继续揽拌17小时。然后，通过蒸发去除溶剂，并且通过加入和蒸发甲苯去除残留的TFA。蒸 发后，将残留物在高真空中干燥，提供浅黄色胶质（68mg)，其在不进一步纯化的情况下使 用。]?5:307.2[]\1+扣 + (游离碱）。 实施例
[04；36] 实施例1
[04巧]2-(1,4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-c]邮晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4]二氮杂草-6-甲酸节醋
[0438]
[0439] 在室溫在氣气氛下，经5分钟的时间将4-甲基吗嘟（1.56g)逐滴加入至6-(节氧基 幾基)-5,6,7,8-四氨-4H-化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-2-甲酸（中间体l，1.62g)和4,5， 6,7-四氨-1护[1，2,3]^挫并[4,5-(：]化晚（702111邑，化45:706757-05-3])在二甲基甲酯胺 (20mL)中的悬浮液中。然后，W四部分加入HATU(2.17g)。将混合物在室溫揽拌17小时。将反 应混合物倒入冰/水。然后将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涂，经 化2S化干燥，过滤并蒸发。将残留物再次与甲苯一起蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶， 庚烧中0%至100%乙酸乙醋，并且随后C此Cb/MeOH = 96/4)纯化，得到标题化合物，为灰白 色泡沫（1.40g,62% ) eMS(m/e): 422.6[M+H+]。
[0440] W下实施例2类似于实施例1从合适的构建单元/中间体合成：
[0441]
[04创实施例3
[04 创 2-α，4,6,7-四氨 Ξ 挫并[4,5-cMi：晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l， 4]二氮杂草-6-甲酸[3-氣-4-(Ξ氣甲氧基)苯基]甲醋
[0444]
[0445] 步骤1:5,6,7,8-四氨-4Η-化挫并[l，5-d] [1，4]二氮杂草-2-基（1,4,6,7-四氨Ξ 挫并[4,5-cMi：晚-5-基）甲酬
[0446]
[0447] 将2-(4，日，6，7-凹a-lH-U，2，3」Ξ挫并[4，5-C]化晚-5-幾基）-7，8-二氨-4H-化 挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(5H)-甲酸节醋（1.40g，实施例l中获得)溶解在甲醇（10mL) 中，得到无色溶液。加入活性炭载钮（140mg，10%Pd)并在室溫引入氨气氛。将混合物在氨下 揽拌16小时。将反应混合物经dicalite speed plusUcros Organics)过滤并将溶剂蒸发 至干燥，得到标题化合物，为无色油状物(91〇111旨，94%)。]/[5(111/6):288.2[1+町。
[044引步骤2:2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(；]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[1， 5-d][l，4]二氮杂草-6-甲酸[3-氣-4-(^氣甲氧基)苯基]甲醋
[0449]
[0450] 在室溫在氣气氛下将Ξ乙胺（31.7mg)加入至（3-氣-4-(Ξ氣甲氧基）苯基）甲醇 (CAS: 886498-99-3，98.7mg)在乙腊(8. OmU中的溶液中。然后，加入Ν，Ν --二班巧酷亚胺基 碳酸醋（120mg)并将无色溶液在室溫揽拌3小时，得到活化的醇。将(6,7-二氨-1Η-[1，2,3] Ξ挫并[4,5-c]化晚-5(4Η)-基）（5,6,7,8-四氨-4护化挫并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-2-基） 甲酬(90mg)和Ξ乙胺(95. Img)加入至无色溶液中并将混合物在室溫揽拌1她。将反应混合 物倒入冰/水中并将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涂，经Na2S〇4干燥， 过滤并蒸发。加入甲苯并再次蒸发溶剂。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烧中乙酸乙醋 的梯度)纯化，得到标题化合物，为白色固体(53mg，32% ) DMS(m/e): 524.6[M+扣+。
[0451] W下实施例4-13,类似于实施例2,步骤2,从合适的构建单元和相应取代的节醇合 成：
[0457] 实施例14
[0 側]1-[2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(；]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[1，5-(1] [1，4]二氮杂草-6-基]-3-[4-(;氣甲氧基)苯基]丙-1-酬
[0459]
[0460] 在室溫在氣气氛下经5分钟的时间将4-甲基吗嘟(84.5mg)逐滴加入至(6,7-二氨- 1护[1，2,3]^挫并[4,5-邮比晚-5(他)-基）（5,6,7,8-四氨-4护化挫并[1，5-(1][1，4]二氮 杂草-2-基）甲酬（中间体9,8〇111邑）和3-(4-(^氣甲氧基）苯基）丙酸（〔45:886499-74-7; 71.7mg，）在二甲基甲酯胺(4.0血）中的悬浮液中。将混合物冷却至0°C并加入HATU(117mg)。 将混合物加溫至室溫17h。将反应混合物倒入冰/水中并随后将水相用乙酸乙醋萃取两次。 将合并的有机层用盐水洗涂，经NasS化干燥，过滤并蒸发。加入甲苯并将混合物再次蒸发。将 粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烧中乙酸乙醋的梯度)纯化，得到标题化合物，为白色固体 (13mg，10%)eMS(m/e):504.6[]\Wl] +
[0461] W下实施例15-17类似于实施例10,从中间体9和相应取代的簇酸合成：
[0462]
[0468] 实施例26
[0469] 3-[4-(二氣甲氧基)-3-氣苯基]-1-[2-(1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(；]化晚-5-幾 基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-1-酬
[0471 ] 在25mLS颈烧瓶中，将巧)-3-[4-(二氣甲氧基)-3-氣苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氨 Ξ挫并[4,5-c]化晚-5-幾基)-4,5,7,8-四氨化挫并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-2- 締 -1-酬（实施例25,35mg)与Et0H(5mL)合并，得到无色溶液。将混合物脱气并在氮下加入 Pd/C(l〇%Pd，20mg)，接着引入氨气氛。然后，将混合物在室溫揽拌过夜。然后去除氨并将反 应混合物经C盐过滤。将滤液蒸发，得到粗制材料，为白色泡沫。将该残留物通过急骤色谱 (硅胶，lOg，DCM中0 %至50 %MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫（20mg) dMS : 504.2 [M+ 扣+。
[04。] 实施例27
[0473] 2-(4,5,6,7-四氨-1Η-[1，2,3]Ξ 挫并[4,5-c]化晚-5-幾基）-7,8-二氨-4H-化挫 并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6(甜)-甲酸4-甲氧基节醋
[0474]
[04巧]类似于实施例3，步骤2，从5，6，7，8-四氨-4H-化挫并[1，5-d] [ 1，4]二氮杂韋-2-基 (1，4,6,7-四氨^挫并[4,5-(3]化晚-5-基）甲酬（中间体9)和（4-甲氧基苯基）甲醇（〔八5: 105-13-5)制备该材料。MS :452.3[M+扣+。
[0476] W下实施例28-43,类似于实施例27从合适的构建单元和相应取代的节醇合成：
【主权项】
1.式(I)的化合物其中 R1是烷基、卤代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、 取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基 炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻 吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-IH-异 吲哚-2-基、取代的IH-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的环烷基、取代的环烷 基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基 环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶 基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的 噻吩基炔基、取代的2，3_二氢-IH-异吲哚-2-基、取代的IH-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2_基被R 3、R4和R5取代； A1 是-N-或-CR7-; A2是-N-或-CR8-并且A1和A2中的至少一个是-N-; R2 选自环系A、B、C、D、E、F、G、H、I、I^PL，R3、R4和R5独立地选自Η、烷基、羟基烷基、[if代烷基、羟基[if代烷基、环烷基、环烷基烧 基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、[if代 烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基、苯基、取代 的苯基、啦陡基、取代的啦陡基、卤素、羟基、氛基、烷基硫烷基、卤代烷基硫烷基、环烷基硫 烷基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、 环烷基磺酰基、烷基羰基氨基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取 代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H、烷 基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基幾基和环烷基幾基的取代基取代，并 且其中取代的苯基和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷 氧基和卤代烷氧基的取代基取代； R6是H、烷基、卤代烷基或环烷基； R7和R8独立地选自H、烷基、卤代烷基或环烷基； 或药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1是烷基、卤代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、 取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基 炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻 吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-IH-异 吲哚-2-基、取代的IH-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的环烷基、取代的环烷 基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基 环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶 基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的 噻吩基炔基、取代的2，3_二氢-IH-异吲哚-2-基、取代的IH-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2_基被R 3、R4和R5取代； A1 是-N-或-CR7-; A2是-N-或-CR8-并且A1和A2中的至少一个是-N-; R2 选自环系A、B、C、D、E、F、G、H、I、I^PL， R3、R4和R5独立地选自Η、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烷基烧 基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、[if代 烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、啦陡基、取 代的啦陡基、卤素、羟基、氛基、烷基硫烷基、卤代烷基硫烷基、环烷基硫烷基、烷基亚横醜 基、卤代烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、烷 基羰基氨基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、 取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基 烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基 和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基 的取代基取代； R6是H、烷基、卤代烷基或环烷基； R7和R8独立地选自H、烷基、卤代烷基或环烷基； 或药用盐。3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基或取 代的苯基烷氧基，其中取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基和取代的苯基烷氧基被R 3、R4和 R5取代。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是取代的苯氧基烷基或取代的苯 基烷氧基，其中取代的苯氧基烷基和取代的苯基烷氧基被R 3、R4和R5取代。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是被R3、R4和R 5取代的苯基烷氧基。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2选自环系A和0。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是环系A。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A1是-N-并且A2是-N-或-CR8-。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H、烷基、环烷 基、杂环烷基烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氛基和烷基幾基氣基。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H、烷基、环烷 基、卤代烷氧基、卤素、氛基和烷基幾基氣基。11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3是杂环烷基烷氧基，卤代烷氧基 或氰基。12. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3是卤代烷氧基或氰基。13. 根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是H、烷基、环烷基或卤素。14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4是H、烷基或卤素。15. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R5是H。16. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7是H。17. 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R8是H。18. 根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中 R1是取代的苯基烷氧基，其被R3、R 4和R5取代； A1^-N-; A2 是-N-或-CR8-; R2是环系A; R3是卤代烷氧基或氰基； R4是H或卤素； R8 是H; 或药用盐。19. 根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其选自 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂罩-6-甲酸节酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1，2-(1][1，4]二 氮杂草-7-甲酸苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂草-6-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂草-6(5!〇-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂草_6_甲酸[4_(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂萆-6(5H)_甲酸4-氰基苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂草-6(5H)_甲酸4-氰基-3-氟苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂罩-6(5H)_甲酸4-氰基-2-氟苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂草-6-甲酸(4-氰基-2-丙-2-基苯基）甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂革-6-甲酸[4-氰基-2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂草-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂罩-7-甲酸[4-氰基-2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯； 2- (1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1，2-(1][1，4]二 氮杂罩-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 1-[2-(1，4,6,7_ 四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8_ 四氢吡唑并[l，5-d][l， 4]二氮杂草-6-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 3- 环丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4,5,6，7_四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰 基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[I，5-d] [ 1，4]二氮杂罩-6 (5H)-基）乙氧基)苯甲腈； 3-乙基-4-(2-氧代-2-(2-(4,5,6，7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_二氢-4H-吡唑并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-6(5!〇-基）乙氧基)苯甲腈； 3_ 叔丁基 _4-[ 2-氧代-2-[ 2-( 1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四 氢吡唑并[l，5-d][l，4]二氮杂罩-6-基]乙氧基]苯甲腈； 3_[3_氟-4-(三氟甲氧基）苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8_四氢吡唑并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-1-酮； 3-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(1，4,6,7_四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢 吡唑并[1，5-(1][1，4]二氮杂罩-6-基]丙-1-酮； 1- [2-(1，4,6,7_ 四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9_ 四氢-[1，2,4]三唑并[1， 5-d ] [ 1，4 ]二氮杂箪-7-基]-3-[ 4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1 -酮； 3_[3_氟-4-(三氟甲氧基）苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9_ 四氢-[1，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]二氮杂罩-7-基]丙-1-酮； 3_[3_氯-4-(三氟甲氧基）苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8_四氢吡唑并[l，5-d][l，4]二氮杂草-6-基]丙-1-酮； 3_[3_氯-4-(三氟甲氧基）苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9_ 四氢-[1，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]二氮杂萆-7-基]丙-1-酮； (6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基）异烟酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑 并[l，5-d][l，4]二氮杂蔞-2-基）（6,7_二氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-cM啶-5(4H)_基）甲 酮； (E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰 基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[I，5-d] [ 1，4]二氮杂箪-6-基]丙-2-烯-1-酮； 3_[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)_ 4，5，7，8-四氢吡唑并[I，5-d] [ 1，4]二氮杂罩-6-基]丙-1-酮； 2- (4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂萆-6(5!〇-甲酸4-甲氧基苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂罩-6(5!〇-甲酸4-氟苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂萆-6(5H)_甲酸3-氟苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂章-6-甲酸(3，4-二氟苯基）甲酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂罩-6(5!〇-甲酸4-(二氟甲氧基)-3-氟苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂罩-6(5!〇-甲酸3-氟-4-甲氧基苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-d][l，4]二氮杂罩-6(5H)_甲酸4-甲氧基-2-甲基节酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂草-6(5H)_甲酸4-环丙基苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂罩-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂罩-7-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂罩-6(5!〇-甲酸3-氯-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂草-6(5!〇-甲酸2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂草-6(5H)_甲酸2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂草-6(5H)_甲酸4-(2,2,2_三氟乙氧基)苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂草-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1，2-(1][1，4]二 氮杂草-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-((3aR，7aR)-2-氧代八氢嗎脞并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-8,9_ 二氢-5H-[1，2,4]三唑 并[1，5-(1][1，4]二氮杂草-7(6!〇-甲酸3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯； 和其药用盐。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其选自 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂罩-6-甲酸苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1，2-(1][1，4]二 氮杂萆_7_甲酸苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂草-6-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂草-6(5!〇-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂草_6_甲酸[4_(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂箪-6(5H)_甲酸4-氰基苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂罩-6(5H)_甲酸4-氰基-3-氟苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5_d][l，4]二氮杂草-6(5H)_甲酸4-氰基-2-氟苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂草-6-甲酸(4-氰基-2-丙-2-基苯基）甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂罩-6-甲酸[4-氰基-2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5- (1][1，4]二氮杂草-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂草-7-甲酸[4-氰基-2-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯； 2- (1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1，2-(1][1，4]二 氮杂萆_7_甲酸[4_(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 1-[2-(1，4,6,7_ 四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8_ 四氢吡唑并[l，5-d][l， 4]二氮杂罩-6-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 3- 环丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4,5,6，7_四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰 基)-7,8_二氢-4H-吡唑并[1，5-(1][1，4]二氮杂萆-6(5!〇-基）乙氧基)苯甲腈； 3-乙基-4-(2-氧代-2-(2-(4,5,6，7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[I，5-d] [ 1，4]二氮杂罩-6 (5H)-基）乙氧基)苯甲腈； 3_ 叔丁基 _4-[ 2-氧代-2-[ 2-( 1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四 氢吡唑并[l，5-d][l，4]二氮杂箪-6-基]乙氧基]苯甲腈； 和其药用盐。21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其选自 (6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基）异烟酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑 并[l，5-d][l，4]二氮杂罩-2-基）（6,7_二氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)_基）甲 酮； (E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(l，4,6,7-四氢三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰 基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[I，5-d] [ 1，4]二氮杂草-6-基]丙-2-烯-1-酮； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂草-6(5!〇-甲酸4-(二氟甲氧基)-3-氟苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂草-7-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂罩-6(5!〇-甲酸3-氯-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂草-6(5!〇-甲酸2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂罩-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1，2-(1][1，4]二 氮杂蕈-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 和其药用盐。22. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其选自 2-(4,5,6,7_ 四氢-1H-[1，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-7,8_ 二氢-4H-吡唑并[1， 5-(1][1，4]二氮杂罩-6(5!〇-甲酸3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[1，5-(1][1，4]二 氮杂罩-6-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]二氮杂罩-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 2-(1，4,6,7-四氢三唑并[4,5-(：]吡啶-5-羰基)-5,6,8,9-四氢咪唑并[1，2-(1][1，4]二 氮杂草-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯； 3_ 叔丁基 _4-[ 2-氧代-2-[ 2-( 1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四 氢吡唑并[l，5-d][l，4]二氮杂罩-6-基]乙氧基]苯甲腈； 和其药用盐。23. 制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在式（III) 的化合物存在下的式(II)的化合物的反应，其中R 1是被R3、R4和R5取代的苯基烷氧基，Ra是被 R 3、R4和R5取代的苯基烷基，并且妒、妒、1?4、1? 5^1和42如权利要求1至18中任一项所定义。24. 制备根据权利要求1全22中任一项所述的化合物的万法，所述万法包括在式（IV)的 化合物存在下的式（II)的化合物的反应，其中R 1是烷基、卤代烷基、取代的环烷基、取代的 环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的 苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的 吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取 代的2,3_二氢-IH-异吲哚-2-基、取代的IH-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代 的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯 基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡 啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代 的噻吩基炔基、取代的2,3-二氢-IH-异吲哚-2-基、取代的IH-吲哚-2-基和取代的苯并呋 喃-2-基被R 3、R4和R5取代并且妒、妒、1?4、1?5^ 1和42如权利要求1至18中任一项所定义。25. 根据权利要求1全22中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。26. 药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。27. 根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、 炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应的用途。28. 根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病 症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应。29. 根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治 疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官 移植排斥反应。30. 治疗或预防选自由肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和 急性和慢性器官移植排斥反应组成的组的肾脏病症的方法，所述方法包括施用有效量的根 据权利要求1至22中任一项所述的化合物。31. 根据权利要求23或24所述的方法制造的根据权利要求1至22中任一项所述的化合 物。32. 如上文所述的发明。
【文档编号】A61P3/00GK106029667SQ201580008228
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年3月23日
【发明人】丹尼尔·洪齐格, 热罗姆·埃尔特, 豪格·屈内, 帕特里齐奥·马太, 马库斯·鲁道夫
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司