新利司他晶体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新利司他晶体，该晶体具有较好的溶解性，稳定性好，不易发生转晶。同时，本发明还提供该晶体的制备方法，所提供方法重现性好，方法条件容易控制，能够得到产率和纯度均较高的晶体，适合工业化大规模生产。
【专利说明】
新利司他晶体
技术领域
[0001] 本发明涉及一种治疗肥胖症药物的晶体，具体的涉及新利司他的晶体。
【背景技术】
[0002] 肥胖症是一种慢性病，表现为体脂组织量过多或脂肪组织与其他软组织的比例过 高，WHO定义成人肥胖：BMI [体重指数：体重/身高的平方（kg/m2)]在25-29. 9为超重，30 为肥胖，40则成为重度肥胖。随着生活水平的提高，肥胖人群在社会总人口中的比例越来越 大，如今肥胖症的流行率已是20年前的3倍。肥胖患者发生糖尿病脂代谢紊乱等代谢综合 症的比例高达7. 68%，且肿瘤的风险也增大。大量美国和欧洲的研究表明肥胖症的致死率随 BMI而异。BMI大于32可导致死亡率加倍，肥胖症使预期寿命平均减少6-7年，其中严重肥 胖症使男性预期寿命减少20年，女性减少5年。
[0003] 新利司他为一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内 胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不 能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的 甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重，该药不作用与神经系统，不影响 胃肠道的其他酶活性，不抑制食欲，无需限制饮食。与奥利司他相比，该药可减少排泄失 禁及胃肠胀气等不良反应，具有更好耐受性。新利司他的化学名为2-十六烷氧基-6-甲 基-4H-3, 1-苯并恶嗪-4-酮，结构式为：
新利司他在水中溶解度非常低，EP1897558中公开其在37°C的水中溶解度不超过 10mg/L。该专利通过对药物辅料的应用来改善新利司他本身水难溶性的缺点，制剂中糖类 的含量范围在l〇wt%-75wt%，并且以糖类与纤维素的重量比在2-15范围内，能够使新利司 他固体制剂获得所需的崩解度。然而，对于水难溶性物质，在制成药物制剂后仅考虑利用辅 料提高其崩解度是不够的，水难溶性药物的崩解度不能很好的反映药物在体内的生物利用 度，对药物制剂进行溶出度的研究是必要的。制剂的处方、工艺等会影响药物的溶出度，但 是影响药物溶出的重要因素是药物本身的理化性质，特别是药物本身的溶解度，因此，为了 获得较好溶出度和生物利用度的制剂，通过提高药物本身溶解度来实现是必要的。
[0004] CN102482235A中公开了新利司他晶型A和晶型B，并公开晶型A和晶型B的X-射 线粉末衍射数据，从其X-射线粉末衍射数据可知，晶型A和晶型B不同于本发明所保护的 晶体。该专利公开了晶型A和晶型B具有高稳定性、低毒性的技术效果，但并未公开相关实 验数据。另外，CN102482235A公开的新利司他晶型A和晶型B并未解决新利司他溶解度低 的技术问题。
[0005] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内部或分子间键合方式发生改变，致 使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶体在外观、溶 解度、熔点、溶出度等方面可能显著不同，而不同晶体由于溶解度和溶出度不同，从而影响 药物的生物利用度和吸收，进而导致临床药效差异。药物晶体是影响药品质量因素之一，它 对药物制剂的制备以及制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响，因此， 为获得安全、有效、可供临床使用的活性成分，对药物化合物晶体的研究是必要的。
[0006] 综上所述，现有技术中迫切需要对新利司他晶体的研究，提供一种溶解度高，稳定 性好的新利司他晶体。
【发明内容】
[0007] 本发明通过大量实验，提供一种具有较好溶解度和稳定性的新利司他晶体。在对 新利司他晶体进行研究中发现，在磷酸盐缓冲介质中，新利司他晶体II相对于市售原料药 具有较好的溶解度，并且对新利司他晶体II进行稳定性研究，发现晶体II具有较好的稳定 性，在储存过程中受外界条件影响较小，不易发生转晶，能够很好的保持其结晶形态。本发 明还提供了一种制备新利司他晶体II的方法，所用方法能够高产率、高纯度的制备上述晶 体，并且制备条件简单、易控制，适合工业化大规模生产。
[0008] 本发明提供一种新利司他晶体II，该晶体II以20角度表示的X-射线粉末衍 射在 3.9±0.2°、7.8±0.2°、12.7±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、 24.5±0.2°、25.3±0.2° 处有特征峰。
[0009] 上述X-射线粉末衍射数据中±0. 2°为测量误差。
[0010] 本发明还提供一种制备新利司他晶体II的方法，包括如下步骤： (1) 将新利司他溶于二氯甲烷； (2) 除去二氯甲烷，干燥； (3) 得新利司他晶体II。
[0011] 本发明将新利司他溶于二氯甲烷，再通过外界条件快速除去二氯甲烷，使新利司 他在外界条件作用下快速形成新利司他晶体II。上述方法中采用旋蒸法除去二氯甲烷，在 旋蒸条件下能形成纯度和产率较高的晶体II。为了使新利司他较好的溶于二氯甲烷，使步 骤（1)中新利司他在温度为30°C -50°C下溶于二氯甲烷。
[0012] 本发明还提供一种药物组合物，包含上述新利司他晶体II及药学上可接受的辅 料。
[0013] 上述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
[0014] 上述药物组合物包括： 新利司他晶体II 120份 稀释剂 300-400份 粘合剂 8-15份 崩解剂 30-50份 润滑剂 1-4份。
[0015] 上述药物组合物中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸 氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、聚维酮；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低 取代羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉。
[0016] 该药物组合物采用本领域技术人员熟知的常规方法即可制得，例如包括干法制粒 法、湿法制粒法、直接压片法等。
[0017] -种含有上述新利司他晶体II的药物组合物，其在制备预防或治疗肥胖症疾病的 药物中的应用。
【附图说明】
[0018] 图1新利司他晶体II的X-射线粉末衍射图谱(实施例1) 图2新利司他晶体II的稳定性试验的X-射线粉末衍射图谱(实施例1) 上述X-射线粉末衍射图谱的测定条件为：辐射，石墨单色器，2-theta扫描范围 3~80°，扫描速度8° /分，步长0. 02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0. 15mm，散射狭缝 SS=1° 〇
[0019] 图2为实施例1新利司他晶体II在高温（60°C)、高湿（RH92. 5%)条件下放置10天 后测得的X-射线粉末衍射图谱，从图1与图2对比得出，新利司他晶体II在经过稳定性试 验后，其X-射线粉末衍射图谱特征峰的峰位置及相对强度相同，说明新利司他晶体II在高 温、高湿情况下未发生转晶的情况，具有较好的稳定性。
[0020] 上述对比图1与图2相同，是指本领域技术人员在将图1与图2对比后，在误差范 围内相同。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1 取300mg新利司他于适当体积的圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷，在30°C下搅拌溶解， 趁热过滤除去杂质，在温度40°C下，将所得滤液于圆底烧瓶中旋蒸得固体，放入烘箱中干 燥，得293mg新利司他晶体II，产率97. 7%，纯度99. 6%。
[0022] 经测定，其所得新利司他晶体II的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其中在2 0 角为：3.9±0.2°、7.8±0.2°、12.7±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、 24.5±0.2°、25.3±0.2° 处有特征峰。
[0023] 实施例2 取500mg新利司他于适当体积的圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷，在50°C下搅拌溶解， 趁热过滤除去杂质，在温度42°C下，将所得滤液于圆底烧瓶中旋蒸得固体，放入烘箱中干 燥，得487mg新利司他晶体II，产率97. 4%，纯度99. 9%。其X-射线粉末衍射图谱数据同实 施例1。
[0024] 实施例3 取400mg新利司他于适当体积的圆底烧瓶中，加入40mL二氯甲烷，在45°C下搅拌溶解， 趁热过滤除去杂质，在温度43°C下，将所得滤液于圆底烧瓶中旋蒸得固体，放入烘箱中干 燥，得387mg新利司他晶体II，产率96. 8%，纯度99. 9%。其X-射线粉末衍射图谱数据同实 施例1。
[0025] 实施例4 取300mg新利司他于适当体积的圆底烧瓶中，加入40mL二氯甲烷，在40°C下搅拌溶解， 趁热过滤除去杂质，在温度45°C下，将所得滤液于圆底烧瓶中旋蒸得固体，放入烘箱中干 燥，得292. 5mg新利司他晶体II，产率97. 5%，纯度99. 9%。其X-射线粉末衍射图谱数据同 实施例1。
[0026] 实施例5 取400mg新利司他于适当体积的圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烧，在35°C下搅拌溶解， 趁热过滤除去杂质，在温度40°C下，将所得滤液于圆底烧瓶中旋蒸得固体，放入烘箱中干 燥，得388mg新利司他晶体II，产率97. 0%，纯度99. 9%。其X-射线粉末衍射图谱数据同实 施例1。
[0027] 溶解性试验 分别取约5mg实施例1-5所得新利司他晶体II样品与市售原料药晶体，分别与10. 41mg 甘露醇混合，放入l〇ml容量瓶中，加入磷酸盐缓冲溶液（pH=6. 8)，超声溶解并定容，过夜。 采用HPLC测定饱和溶解度，以所得峰面积进行比较，具有如下数据：
由以上试验数据可知，本发明所得新利司他晶体II相对于市售原料药的溶解度明显提 高，有助于改善新利司他药物制剂的溶出，增加其生物利用度。
[0028] 实施例6 将120g新利司他晶体II与286g甘露醇、72g微晶纤维素、10g羟丙基纤维素、38g交联 羧甲基纤维素钠、2g硬脂酸镁混合均匀，直接压片。
[0029] 实施例7 将120g新利司他晶体II与325g山梨醇、75g预胶化淀粉、15g羟丙基甲基纤维素、50g 交联聚维酮、2g微粉硅胶混合均匀，干法制粒，整粒，过筛，加入2g硬脂酸镁，压片。
[0030] 实施例8 将120g新利司他晶体II与230g甘露醇、70g乳糖、8g羟丙基纤维素、30g羧甲基淀粉 钠、1 g硬脂酸镁混合均匀，直接压片。
【主权项】
1. 一种新利司他晶体II，其特征在于，所述新利司他晶体II以2 Θ角度表示的χ-射 线粉末衍射数据在 3·9±0·2°、7·8±0·2°、12·7±0·2°、18·2±0·2°、20·2±0·2°、 23·7±0·2°、24·5±0·2°、25·3±0·2° 处有特征峰。2. -种制备权利要求1所述新利司他晶体II的方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将新利司他溶于二氯甲烷； (2) 除去二氯甲烷，干燥； (3) 得新利司他晶体II。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤（1)中新利司他溶于二氯甲烷的 温度为 30°C -50°C。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中采用旋蒸法除去二氯甲 烧。5. -种药物组合物，包含权利要求1所述新利司他晶体II及药学上可接受的辅料。6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀 释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括： 新利司他晶体II 120份 稀释剂 300-400份 粘合剂 8-15份 崩解剂 30-50份 润滑剂 1-4份。8. 根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中稀释剂选自微晶 纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙；粘 合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮；崩解剂选自交联羧 甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、硬 脂酸、二氧化硅、滑石粉。9. 一种含有权利要求1-4所述新利司他晶体II的药物组合物，其在制备预防或治疗肥 胖症疾病的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/04GK106032363SQ201510116929
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月18日
【发明人】林国良, 周浩辉, 吴尧, 耿玉先, 产运霞, 李 泳
【申请人】北京万生药业有限责任公司