含有所选择的卤素的底物的还原胺化和选择性氢化的改进方法

含有所选择的卤素的底物的还原胺化和选择性氢化的改进方法
【专利摘要】本发明公开了用于进行化学反应的方法，所述方法选自在氢气和非均相催化剂的存在下，有机进料底物中第一官能团的还原胺化和氢化，所述进料底物包含至少一个含卤原子的其它官能团，其中所述卤原子选自氯、溴、碘、及其组合，所述非均相催化剂包含至少一种选自Pd、Rh和Ru的第一金属，和至少一种选自Ag、Ni、Co、Sn、Cu和Au的第二金属。该方法优选应用于2?氯苯甲醛的还原胺化以形成2?氯苄基二甲胺，作为生产农用化学活性化合物和甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯系列的杀微生物剂的中间体。进一步公开了富含2?氯苄基二甲胺的组合物，其还包含一定量的2?氯苄醇和少量的氯甲苯异构体。
【专利说明】含有所选择的卤素的底物的还原胺化和选择性氢化的改进 方法 发明领域
[0001] 本发明涉及在氢气存在下，包括有机进料底物中第一官能团的化学转化的化学反 应，由此有机进料底物包含至少一个含除氟之外的卤原子的其它官能团。更具体地，本发明 涉及选自底物上仅第一官能团的还原胺化和选择性氢化，同时保持含卤原子的其它官能团 基本上未改变的并且存在于反应产物中的贵金属催化的反应。
[0002] 发明背景 多官能进料底物中一个官能团的选择性转化一直是整个化学、制药和农用化学工业中 持续高度关注的领域。特别是，除其它官能团外，还通常将卤原子并入到活性成分或这些活 性成分的前体中。
[0003] 因为大多数方法倾向于产生显著量的副产物的副反应，所以高选择性的目标往往 相当难以实现。这些副反应消耗大量的进料底物，并且副产物通常是相当无用的。一些副产 物也可能难以与所需的产物分离。在其中所需的产物是用于生产进一步衍生物的中间体的 情况下，一些副产物还可以干扰进一步的合成步骤，因为在这样的下游处理步骤中它们可 能是反应性的，并且可能导致不期望的宝贵原材料的额外消耗和甚至导致不期望的和/或 不可接受的最终产物污染。
[0004] 复杂的多官能化学品的多步合成方案越来越多地包括催化转化步骤，因为就原子 效率和减少废料产生而言，这些通常优于它们的化学计量替代物（stoichiometric alternative)。为了以商业利益的速率进行，用氢气作为还原剂的还原性转化步骤通常使 用基于金属的催化剂。
[0005] 然而，在有机化合物中，金属通常干预碳-卤键。特别是例如Pd能够插入到碳-卤键 中。在所谓的偶联反应中，这样的行为在其作为催化剂的用途中是所需的。在复杂有机化合 物例如制药或农用化学工业中的活性成分的多步合成路径中，通常将此类反应用作关键步 骤。在偶联反应中，借助于催化剂使含卤素的第一片段与第二片段偶联，其中在卤素最初所 处的位置上第二片段与第一片段偶联。可以经由各种官能团来偶联第二片段，并且这样的 偶联反应的不同方式通常已经得到特定的名称，例如使用烯烃的Heck偶联、使用炔烃的 Sonogashira偶联、使用硼酸的Suzuki偶联和使用烷基锡基团的Stille偶联。因为更多不同 的官能团可能用于这样的偶联，所以这个列表是远未穷尽的。
[0006] 在存在氢气但不存在待偶联的合适片段下，金属例如Pd插入到碳-卤键中通常导 致卤原子被氢原子所取代，并因此损失作为底物的一部分的卤素(X)。在可以捕获所释放的 酸HX的碱的存在下，尤其增强了这样的氢解反应。该反应可以有利地用于一些应用中，例如 卤化有机污染物的环境处理。
[0007] 为了产生在随后的偶联反应中使用的卤化片段，或在最终产物的结构中需要卤原 子的情况下，金属催化剂插入到碳-卤键中是不期望的，因为这通常导致副反应和相关的材 料损失。对于这种脱卤副反应，不是所有卤素都具有均匀的敏感性。在氯、溴和碘的情况下， 脱卤的风险是特别高的，而在含氟底物的情况下则低得多。
[0008] 因此，为了在底物分子中在别处的一个或多个卤原子(特别是氯、溴和碘）的存在 下增加一个官能团的金属催化的还原胺化和选择性氢化的选择性，已经尝试了多种方法。 可以将现有技术中目前可用的方法细分成三类。
[0009] 第一类方法涉及将改性剂添加至反应混合物或掺入替代的反应介质。例如，US 6429335 B1公开了在140巴的氢气下使用Raney镍或Raney钴，用氨使邻氯苯甲醛还原胺化 以产生伯胺邻氯苄胺的方法。该方法在一定量的四硼酸二钠十水合物(硼砂）（任选与少量 的双(羟乙基)硫化物一起)存在下操作，并且获得至多95.87重量%的产物选择性。主要的副 产物是3.19重量%的邻氯苄醇，和发现仅0.1重量%的苄胺。
[0010] 在〃The effect of water on the hydrogenation of o-chloronitrobenzene in ethanol, n-heptane and compressed C〇2", Applied Catalysis A: General 455 (2013),第8-15页，Elsevier中，Cheng等公开了用碳载体上的5%Pd或Pt作为催化剂，水或 使用压缩的二氧化碳作为反应介质对邻氯硝基苯至邻氯苯胺的氢化反应的效果。在35°C和 40巴的氢气压力下进行反应。然而在这些条件下，Pd催化剂受制于差的稳定性。
[0011] Dan-Qian Xu等的〃Hydrogenation of ionic liquids: An alternative methodology toward highly selective catalysis of halonitrobenzenes to corresponding haloanilines"， Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 235 (2005)，第137-142页，Elsevier处理了相同的反应。该方法用甲醇作为参照液溶剂 (reference solvent)，在不同的离子液体中使用了Raney镍、5% Pt/C和5% Pd/C催化剂。相 比于甲醇参照液，在离子液体催化剂体系的情况下观察到显著较低的脱卤作用。使用特殊 的反应介质或添加改性剂的缺点是需要融入到方法中的额外的复杂性。
[0012] 第二类方法涉及使催化剂载体改性以改进选择性。US 2007/0078282 A1在其实施 例4中用碳载镍的单金属催化剂(Kataleuna 6504 K)进行了F-苯甲醛的还原胺化。Kratky V等的''Effect of catalyst and substituents on the hydrogenation of chloronitrobenzenes", Applied Catalysis, A: General, 235 (2002)，第225-231页， Elsevier公开了氯硝基苯异构体至相应的氯苯胺的液相氢化的方法。该方法使用炭载钯催 化剂(Pd/C)或磺化聚（苯乙烯-共-二乙烯基苯)载钯催化剂(Pd/D)。只有Pd/D催化剂被活 化，即在其用于反应中之前被还原。对于所需最终产物获得的最高选择性低于95%。在使用 Pd/C催化剂时观察到主要为进料底物的显著脱氯，而在使用Pd/D催化剂时观察到主要为反 应产物的显著脱氯。
[0013]第三类方法涉及使用附加的金属（所谓的助催化剂）使母体氢化催化剂改性。 Wang, Y等的〃A green synthesis route of ortho-chloroani 1 ine : solvent-free selective hydrogenation of ortho-chloronitrobenzene over Pt_Ru/Fe3〇4/C catalyst", Catalysis Communications 19 (2012) 110-114, Elsevier公开了用于邻氯 硝基苯在75至85°C的温度和17至40巴的压力下的选择性氢化的Pt-Ru/Fe3〇4/C催化剂的用 途。报道了高转化率，几乎没有脱卤作用。US 3666813报道了Bi、Pb和Ag改性的Pt/C催化剂 和Pb改性的Pd/C催化剂用于氯化硝基苯在75至100°C的温度和750 psig的压力下的氢化反 应的用途。即使在这些条件下，母体Pd和Pt催化剂显示出完全（100%)的脱卤作用，但是改性 的催化剂显示出降低至低于5%的水平的脱齒作用。Mahata, N.等的〃Promotional effect of Cu on the structure and chloronitrobenzene hydrogenation performance of carbon nanotube and activated carbon supported Pt catalysts"， Applied catalysis A: General 464-465 (2013)28-34, Elsevier显不出Cu作为助催化剂存在于 用碳纳米管或活性炭作为载体的Pt催化剂中导致了在120°C和15巴下的氯硝基苯的氢化反 应中脱卤水平的降低和催化剂稳定性的增加。US 5512529公开了在卤代硝基化合物至芳族 卤代胺的氢化反应中，活性炭载体上和用铜改性的铂催化剂的用途。
[0014] 在敏感的氢化反应的情况下，往往考虑Pt基催化剂。Pt基多金属催化剂的实例可 以在以下文献中找到：GB 2024643、US 3546297、EP 2301660 A1、以及在Han等的文章：〃 Effect of transition metal (Cr, Mn, Fe, Co, Ni and Cu) on the hydrogenation properties of chloronitrobenzene over Pt/Ni02 catalysts"， Journal of Molecular Catalysis A: Chemical,第209卷，No, 1 -2， 1 February 2004，第83-87 页中或Coq 等的文章：''Influence of alloying platinum for the hydrogenation of chloronitrobenzene over PtM/A1203 catalysts with M=Sn, Pb, Ge, A1, Zn", Journal of Molecular Catalysis,第71 卷，1 January 1992,第317-333页中。US 3499034公开了已经用铁Fe促进的Pd-Pt催化剂。US 2001/0056035 A1公开了全部基于用一 种或多种额外金属掺杂的铱Ir的一系列多金属催化剂。在对比实例中，US 2001/0056035 A1使用了铂与铜Cu组合的双金属催化剂。然而，因为铂或所涉及的其它贵重金属的稀缺性， 这些催化剂是非常昂贵的。
[0015] US 5689021公开了由富含镍的结晶前体Ni2Al3制备并且用添加元素钼掺杂以获得 Ni2- X/Al3/Mox(x=0.4±0.05)的Raney镍催化剂，用以选择性氢化各种卤代硝基芳族化合物 以形成相应的卤代氨基芳族化合物。发现几乎不存在加氢脱卤副反应。
[0016]还已经探索了获得特别有价值的含卤多官能产物的其它化学途径。
[0017] 催化还原胺化邻氯苯甲醛以获得邻氯苄基二甲胺的化学计量替代物通过W0 2013/017611 A1来例示，其描述了由邻氯苄基氯化物和二甲胺获得邻氯苄基二甲胺的方 法。该反应的产率在理论上为至多95.4%。在不涉及任何催化剂的情况下进行该反应，并且 获得氯盐作为不期望的副产物。这样的基于计量化学的方法通常受制于不良的原子效率和 大量废料的产生。
[0018] 因此，仍然存在对于选自在包含至少一种含卤原子的其它官能团的底物上仅第一 官能团的还原胺化和选择性氢化的化学反应中高度选择性转化的需求。期望是实现工业上 可接受的反应速率，同时保持含卤原子的其它官能团基本上未改变并且存在于反应产物 中。
[0019]根据本发明的方法的目的是进行具有低程度的脱卤的所选化学反应。已知相比更 重和更大体积的卤素(氯、溴和/或碘），氟对脱卤作用的敏感性显著降低：因此相比于其它 卤素，最初在进料底物分子中存在的氟原子具有仍然存在于反应产物中的更高可能性。因 此，仍然存在对于将在包含至少一个含氯、溴和/或碘的其它官能团的底物中使脱卤程度低 的高度选择性催化剂的特别需求。
[0020] 本发明的目的在于消除或至少减轻上述的问题和/或总体上提供改进。
[0021] 发明概述 根据本发明，如所附权利要求任一项所限定的那样，提供了一种方法和可以使用该方 法来制备的特别有用的组合物。
[0022]因此，本发明提供了用于在氢气和非均相催化剂的存在下，进行选自有机进料底 物中第一官能团的还原胺化和选择性氢化的化学反应的方法，所述进料底物包含至少一个 含卤原子的其它官能团，其中所述卤原子选自氯、溴、碘、及其组合，所述非均相催化剂包含 至少一种选自钯Pd、铑Rh和钌Ru的第一金属，以及至少一种选自银Ag、镍Ni、钴Co、锡Sn、铜 Cu和金Au的第二金属。
[0023]本
【申请人】从由钯Pd、铑Rh和钌Ru组成的列表中选择第一金属。更优选地，本
【申请人】 使用钯作为第一金属。相比第一金属的列表中大多数的其它贵金属，钯更容易得到，并且因 此可以更容易地作为原材料获得，通常还能以较低的成本用于生产催化剂。钯还是更容易 从废催化剂中回收或恢复，并且再循环到新的使用中的金属。甚至更优选地，本
【申请人】使用 选择Pd作为第一金属和选择仅一种金属作为第二金属的双金属催化剂。更容易生产双金属 催化剂并且可以更容易地控制其品质。还更优选地，本
【申请人】使用双金属Pd/Cu催化剂，即 只有铜作为第二金属。本
【申请人】已经发现铜也可以非常容易地以合适的方式得到以用于制 造催化剂，还发现根据本发明，在至少一些所选化学反应中铜轻易地胜过第二列表中的其 它金属。
[0024] 尽管钯不被视为用于进行含卤底物的还原胺化和氢化反应的高度选择性催化剂， 但是本
【申请人】已经发现在与含卤底物反应时，含有钯作为第一金属的催化剂(例如Pd-Cu双 金属催化剂)令人惊讶地结合了 Pd催化剂的高活性与极大改进的选择性的益处。本
【申请人】 相信在选定数目的其它第一金属(如所指定的金属)与一定数目的第二金属（同样如所指定 的金属)结合的情况下，这种优点也可能存在。
[0025] 本
【申请人】已发现在进行所需的第一官能团的化学转化中，根据本发明的方法是高 度选择性的，同时保持包含卤原子的其它官能团基本上未改变，以致于卤素仍然存在于反 应产物中。例如，本
【申请人】已发现在使用根据本发明的方法时，可以显著地抑制并且基本上 避免底物上作为其它官能团的卤化物基团的脱卤（在使用单金属钯催化剂时发生的副反 应）。脱卤化副产物通常是无用的，并且甚至可能是有害物质。这同样可以应用于不期望的 脱卤反应的含卤副产物（例如HX)，例如所述副产物可能造成反应器或下游处理设备的腐 蚀。因此，副反应通常意味着有价值的起始材料的降级（downgrade )，并且增加了从所需的 反应产物中除去副产物或选择更贵重的构造材料的额外负担。因此，根据本发明的方法提 供生产高度纯的所需的反应产物的优点，其需要少得多的清理(如果有的话），在这之前可 以投入进一步使用。该方法还提供高度有效地使用起始有机底物，其中非常低的降级(如果 有的话)至在主要反应产物中可能无用或不期望的副产物的优点，在这种情况下，必须分离 出并通常弃去副产物，或甚至需要以负责的态度来处理的额外工作。此外在不损害选择性 的情况下，根据本发明的方法避免使用昂贵并且一般不那么具有活性的铂作为催化剂中的 金属。
[0026] 本
【申请人】已发现根据本发明的方法可以特别适合于在二甲胺DMA存在下的邻氯苯 甲醛的还原胺化以产生邻氯苄基二甲胺o-Cl-BDMA。本
【申请人】已发现根据本发明的方法可 以以非常高的产率和特别高的纯度以及非常少的副产物产生所需的o-Cl-BDMA(还被称为 邻-C1-BDMA或2-C1-BDMA)。
[0027] 因此，本发明还提供了包含如通过气相色谱法GC所测量的以下物质的组合物， a)至少98.0重量%的邻氯苄基二甲胺o-Cl-BDMA， b) 至多0.40重量%的邻氯甲苯，优选为所有氯甲苯异构体的总量，和 c) 至少0.05重量%的邻氯苄醇。
[0028]本
【申请人】已发现该组合物特别适合作为在多步合成路线中生产更复杂的结构的 中间体。这样的路线可以产生农用化学或药学活性成分。本
【申请人】相信组合物中邻氯甲苯 的少量存在，更通常为所有氯甲苯的总量，特别是单氯甲苯和还优选为氯二氯甲基苯(还被 称为氯亚苄基氯化物），特别是邻氯二氯甲基苯(还被称为2-氯苄基二氯化物或邻氯亚苄基 氯化物），优选低于最适当的分析技术中的检测限，并且最优选其完全不存在，使得组合物 非常适合用作许多合成路线的进一步步骤中的原材料。本
【申请人】已发现在该组合物用作合 成复杂化学化合物的中间体时，化合物例如氯甲苯(如单氯甲苯和邻氯二氯甲基苯)是参与 下游步骤的污染物。然而，它们不产生所需的化合物，并且因此意味着有价值的试剂的损 失。由这些污染物所得的化合物最好是惰性的，但是也可能表现出在最终组合物中不期望 的效果，在这种情况下，这些副反应的过度发生造成在整个合成方法中对于额外的纯化步 骤的需求。
[0029]如果这样的进一步的步骤包括金属取代反应例如锂化或格氏反应（如US 2010/ 0113778 A1中所描述的那样），或偶联反应(如已知为Heck、Sonogashira、SuzukiSStille 偶联的反应），该组合物是特别有用的。
[0030] 本
【申请人】已发现存在于根据本发明的组合物中的少量邻氯苄醇(例如在使用根据 本发明的方法获得组合物时其可能存在)对该组合物的进一步使用（例如在许多进一步的 合成步骤和/或其产物的许多用途中）具有极小的影响。
[0031] 发明详述 将在下文中关于具体实施方案和参照某些附图来描述本发明，但是本发明并不限于 此，而是仅由权利要求所限定。任何描述的附图仅是示意性的并且是非限制性的。在附图 中，为了图解的目的，一些元件的尺寸可以被放大并且未按比例绘制。尺寸和相对尺寸不一 定对应于本发明实践的实际缩小。
[0032] 此外，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三等用于类似要素之间的区分， 并且不一定用于描述次序或时间顺序。在适当的情况下，该术语是可互换的，并且本发明的 实施方案可以以不同于本文中所述或所示的其它次序操作。
[0033] 此外，说明书和权利要求中的术语顶部、底部、之上、之下等用于描述性目的，并且 不一定用于描述相对位置。在适当的情况下，如此使用的术语是可互换的，并且本文中描述 的本发明的实施方案可以以不同于本文中所述或所示的其它方向操作。
[0034]权利要求中所用的术语"包括"不应理解为受限于其后列举的部件(means);其不 排除其它要素或步骤。其需要理解为明确所述特征、整体、步骤或组件(如所指的）的存在， 但不排除一个或多个其它特征、整体、步骤或组件、或其组的存在或加入。因此，表述"包括 部件A和B的装置"的范围不应限制于仅由组件A和B组成的装置。其表示就本发明而言，装置 的相关组件仅有A和B。因此，术语"包括"和"包含"涵盖更具有限制性的术语"基本上由…… 组成"和"由……组成"。
[0035]分别用〇-、m-、p-简写的术语"邻"、"间"和"对"用于表明在芳族环上两个取代基的 相对位置，如国际纯粹和应用化学联合会(1UPAC)所限定的那样。将官能团和取代基的标准 优先级规则考虑在内，在化学命名法中还可以用数字指出它们的定位。在这方面，指示2_、 3-和4-分别对应于〇-、m_和p-。
[0036]在一个实施方案中，本发明涉及在氢气存在下，用于卤化底物的还原性转化(特别 是此类底物的还原胺化)的Pd-Cu催化剂的用途。作为具有非常高催化活性的金属，Pd相比 Pt具有更便宜和更易回收的优点。
[0037]已经发现Pd-Cu双金属催化剂在废水处理中使用氢气还原硝酸盐的环境化学中的 应用，其中生物脱氮不再合适。
[0038]现有技术中还描述了在二氧化硅负载的Pd-Cu双金属催化剂的结构上氢气还原的 效果。已经描述了制备这样的涉及在二氧化硅载体上连续沉积Pd和Cu的催化剂的方法，但 是没有说明催化剂的应用。
[0039] 迄今为止，在有机化学品的制造中，Pd-Cu双金属催化剂已经发现了有限的应用。 [0040] 一个参考文献描述了用于使硝基苯氢化为苯胺的未负载Pd-Ni、Pd-Cu和Pd-Ag催 化剂的用途。相比于钯黑参照物，观察到改进的活性。对于Pd-Ni催化剂，观察到最高的活 性。据信第二金属的引入导致催化剂表面上的活性中心更好地分散。
[0041]另一参考文献描述了活性炭负载的Pd-Cu催化剂的制备。其用途表现在酸性卤化 物至相应的醛的氢化反应以及在6-脱氧-6-脱甲基-6-亚甲基-5-土霉素的立体特异性还原 中。
[0042]又一参考文献报道了以小于0.5:1.0的各自重量比沉积在碳上的铜与钯的合金显 著增强了钯作为在粗制邻苯二甲酸中还原甲酰基苯甲酸杂质中的催化剂的催化活性。 [0043]又一参考文献描述了任选负载在载体上的Pd-Cu和Pt-Cu双金属催化剂的制备和 用途，其用于在气相中琥珀酸或马来酸或其酸酐至Y-丁内酯的氢化反应。该催化剂具有能 够在单个步骤中使羰基和烯属不饱和位点同时氢化的优点。
[0044]又一参考文献报道了Pd-Cu双金属纳米粒子作为用于使用NaBH4使对硝基苯酚还 原为对氨基苯酚的催化剂的用途。
[0045] EP 0312253 A2公开了通过使用Cu/Ni和Cu/Ni/Pd催化剂的十二烷醇与氨的胺化 反应来制备三(十二烷基)胺的方法。显示出钯的存在减少了反应时间并且提高了三(十二 烷基)胺的产率。
[0046]在公开Pd-Cu多金属催化剂的这些参考文献中，没有任何文献已经暗示或表明这 样的催化剂对卤化底物的作用，特别是保持卤原子在最终产物的结构中。
[0047]在氢气存在下进行根据本发明的方法。使用氢气(H2)作为还原剂极大地受益于金 属催化剂的存在。据信这样的催化剂在通过削弱H-H键来活化分子氢中是有用的。该功能并 非专用于或限于还原胺化，而是对于有机化学中所有种类的氢化反应均为类似的。除了H 2 的活化，该催化剂还可以在其它反应步骤中起作用，例如还原胺化机理中所涉及的其它步 骤。这种作用与反应条件(例如游离胺、水的存在，典型的温度和压力范围等)的特征一起使 得还原胺化催化剂通常专用于该具体方法，尤其在涉及敏感(例如多官能）的底物时。因此， 令人惊讶地看出本发明的Pd-Cu催化剂被发现对于卤化底物的一系列宽泛的氢化反应显示 出如此良好的卤素保留性能，并且因此不仅在还原胺化中，还可以将其应用于广泛得多的
技术领域中。
[0048]用于根据本发明的方法的合适的有机进料底物是除了至少一个卤原子外，还含有 至少一个可还原的官能团的有机分子。
[0049] 在根据本发明的方法的实施方案中，第一官能团选自以下基团：醛、酮、硝基、羧 酸、羧酸酯、羧酸酰胺、不饱和碳-碳键、腈、亚胺和肟、及其组合。根据本发明的方法可以合 适地用Pd/Cu催化剂氢化的可还原官能团是酮、醛、硝基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、不饱和 碳-碳键、腈、亚胺和肟基团。在底物进入反应器中时，这样的官能团可能已经存在于底物 中，但是其也可能在化学反应的过程中原位生成。
[0050] 在根据本发明的方法的实施方案中，进料底物中的第一官能团首先通过与附加试 剂的反应来原位转化以形成可还原的官能团。特别地，酮和醛可以在还原胺化反应的条件 下转化成多种中间体，并随后用氢气使所述中间体氢化形成反应的最终产物。
[00511在日期为2007年6月22日的1UPAC周期表中，卤原子(X)是来自第17族的元素。在根 据本发明的方法中，卤原子选自氯、溴或碘、及其组合，优选地其它官能团选自氯、溴和碘。 通常借助于与碳原子的共价键(C-X键)使卤素连接至底物。与卤素连接的碳原子可以是sp、 sp 2或sp3杂化的。
[0052] 在一个实施方案中，根据本发明的方法用于在含氮化学物存在下卤代苯甲醛的还 原胺化，含氮化合物优选地选自氨、伯胺和仲胺、及其混合物，优选用于通过在二甲胺DMA存 在下的邻氯苯甲醛的还原胺化来生产邻氯苄基二甲胺o-Cl-BDMA。
[0053] 对于还原胺化，氯苯甲醛(邻、间或对)是特别令人感兴趣的底物，因为它们可以生 成相应的氯苄胺。这些反应产物中的氯和胺官能均使得相关产物作为进一步的化学结构单 元，因为官能代表在随后的合成步骤中用于进一步官能化的合适位点。氯原子提供金属取 代反应的机会，例如锂化或格氏反应，而胺基团提供用于进一步还原胺化或在叔胺的情况 下，用于季铵化和转化成其它合适的离去基团的可能性。
[0054] 还原胺化是化学中公知的反应，用于自合适的酮或醛开始合成伯胺、仲胺或叔胺。 术语"胺化"涉及其中将胺官能并入到底物中的反应部分。术语"还原性"涉及在对比进料底 物和还原胺化反应的产物时，所观察到的是还已经必然发生还原。在化学上，还原反应通常 指的是原子或分子获得电子。在有机化学上，还原通常与不饱和度(例如双键)从底物分子 中消失有关。酮或醛的还原胺化的净结果是C=0双键转化成C-N单键。
[0055] 在根据本发明的方法的实施方案中，还原胺化在两个步骤中进行，在第一步骤中 使醛与含氮化合物反应，并在随后的步骤中引入氢气和催化剂，两个步骤优选在相同的反 应容器中进行。据信还原胺化的一般机理开始于将氨或伯胺或仲胺物类亲核加成至酮或醛 的羰基。这样的加成可以在或不在催化剂的辅助下发生。所得的加成物，有时指的是"半缩 醛胺"可以进一步通过消除水来反应成相应的亚胺。亚胺的形成对于还原胺化的结果不是 至关重要的，并且在使用仲胺作为试剂的情况下，这甚至是不可能的。在这种情况下，可以 形成烯胺作为中间体。
[0056]还原胺化机理中的下一个步骤涉及还原步骤。亚胺、半缩醛胺或烯胺中所有三种 均可以是之前的底物并且在其上发生还原作用。对于该步骤，需要还原剂，在反应已经完成 之后其自身将被氧化。例如对于其它氢化反应，化学计量试剂有时用于该目的，例如甲酸或 氢化物(如硼氢化物或氢化铝），但是从原子效率和方法经济性的角度来看，使用氢气是特 别有利的。
[0057]在一个实施方案中，根据本发明的方法使用除碳载双金属Pt/Cu催化剂之外的催 化剂由硝基氯苯生产氯苯胺。卤化硝基苯是另一类工业上令人感兴趣的底物，因为它们通 常用作生产卤化苯胺的前体，所述卤化苯胺具有在染料工业和在农用化学或制药工业中的 复杂活性成分的多步合成方法中作为结构单元的用途。根据本发明的方法中使用的催化剂 可以代表通常在本领域中使用的昂贵Pt催化剂的有利替代品。本
【申请人】已经令人惊讶地发 现尽管众所周知Pd的选择性应该比Pt低得多，但是在同样这些具有高的经济重要性的反应 中，Pd/Cu催化剂可以实现非常高的选择性。因此，Pd/Cu代表US 5512529中对于该反应提出 的活性炭粉末负载的Pt/Cu(10:l重量比）催化剂的有利替代品。本
【申请人】相信该优点还可 以应用至与除Cu之外的多种其它的第二金属组合的除Pd之外的多种其它的第一金属。 [0058]在根据本发明的方法的实施方案中，非均相催化剂包含浓度为0.1至10.0重量％、 优选浓度为至少0.5重量％、更优选至少1.0重量％、甚至更优选至少1.5重量％、还更优选至少 2. 〇重量％、优选至少2.5重量％、更优选至少3.0重量％、甚至更优选至少3.5重量％、还更优选 至少4.0重量％、优选至少4.5重量％，和任选浓度为至多8.0重量％、优选至多7.0重量％、更优 选至多6.0重量％、甚至更优选至多5.0重量％、优选至多4.0重量％的第一金属，全部基于催化 剂的总重量计。本
【申请人】已经发现这些水平提供了催化剂性能和成本以及与生产该催化剂 相关的工作之间的有利平衡。
[0059]在根据本发明的方法的实施方案中，非均相催化剂包含浓度为0.05至40重量％、优 选浓度为至少〇. 1重量％、更优选至少〇. 5重量％、甚至更优选至少1.0重量％、还更优选至少 i . 5重量％、优选至少2.0重量％、更优选至少3.0重量％、甚至更优选至少4.0重量％、还更优选 至少4.5重量％、优选至少5.0重量％、更优选至少5.5重量％、甚至更优选至少6.0重量％，和任 选浓度为至多35.0重量％、优选至多30.0重量％、更优选至多25.0重量％、甚至更优选至多 20.0重量％、还更优选至多18.0重量％、优选至多16.0重量％、更优选至多14.0重量％、甚至更 优选至多12.0重量％、还更优选至多10.0重量％、优选至多9.5重量％、更优选至多9.0重量％、 甚至更优选至多8.5重量％、还更优选至多8.0重量％、优选至多7.5重量％、更优选至多7.0重 量％、甚至更优选至多6.5重量％的第二金属，全部基于催化剂的总重量计。本
【申请人】已经发 现这些水平的第二金属还提供方法中催化剂的性能和复杂性以及生产该催化剂的工作之 间的有利折衷。
[0060] 在一个实施方案中，根据本发明的方法进一步包括通过沉淀将第一金属置于载体 上的步骤。本
【申请人】已发现沉淀法是用于将金属例如钯置于载体上的非常便利的方法。在 本领域中，用于将钯金属置于载体上的合适沉淀法是公知的。
[0061] 在一个实施方案中，根据本发明的方法包括通过沉淀将第二金属置于载体上的步 骤。该步骤可以在将第一金属置于载体上的同时进行，或可以在已经将第一金属置于载体 上之后进行。本
【申请人】优选在已经将第一金属置于载体上之后，将第二金属置于催化剂上， 因为他们已经发现在与通过共沉淀制造的催化剂相比时，如此制备的催化剂显示出甚至更 低程度的脱卤作用。
[0062] 在根据本发明的方法的实施方案中，化学转化选自在溶剂(优选有机溶剂)存在下 进行的还原胺化和氢化，所述溶剂优选包括至少一种烷醇(优选甲醇），优选溶剂以0.1至20 g/g、优选至少0.2 g/g、更优选至少0.3 g/g，任选至多15.0 g/g、优选至多10.0 g/g、更优 选至多5.0 g/g、甚至更优选至多4.0 g/g、还更优选至多3.0 g/g、优选至多2.0 g/g、甚至 更优选至多1.0 g/g的相对于有机进料底物的重量比存在。根据本发明的方法的还原胺化 反应或选择性氢化可以在任何合适的介质中发生。可以有利地使用溶剂，例如水、醇(如甲 醇）、四氢呋喃(THF)、二噁烷、烷烃。溶剂可以给此类还原胺化或氢化反应带来优势，例如改 进的氢气溶解度、降低的反应混合物粘度、改进的混合效率、改进的热传递等。在此类溶剂 中底物和产物的浓度可以是1至50重量％、优选5至40重量％、更优选10至40重量％，基于总反 应混合物计。高度稀释的反应混合物可能导致不良的时空产率，而在高度浓缩的反应混合 物的情况下，溶剂的益处可能最小化。在所用的反应条件下反应底物和产物是液体的情况 下，可以不添加溶剂来进行该反应。还可以选择将少量溶剂添加至反应混合物，例如1至50 重量％、优选5至40重量％、更优选10至30重量％，相对于总反应混合物计。这样的添加可具有 特别的优点，例如改进催化剂性能、降低反应混合物的自生压力、防止发生相分离等。
[0063] 在用二甲胺(DMA)使邻氯苯甲醛还原胺化的情况下，本
【申请人】已经发现将少量甲 醇添加至反应混合物显著改进了方法的产率和可操作性。不希望受该理论所束缚，据信甲 醇增加了高度挥发性胺的溶解度，并因此提高了在液相中的反应速率。此外，甲醇的存在可 能在还原胺化期间防止出现两个分离的液相，可能是由于反应中作为共同产物的水的任何 释放。
[0064]在根据本发明的方法的实施方案中，非均相催化剂已经经过热处理，例如在其用 于该方法中之前，优选在50至500°C的温度下，优选在至少60°C、更优选至少70°C、甚至更优 选至少80°C、还更优选至少100°C、优选至少150°C、更优选至少200°C、甚至更优选至少250 °(：的温度下，和任选至多450°C、优选至多400°C、甚至更优选至多350°C的温度下，优选进行 热处理至少2小时、更优选3小时。本
【申请人】优选在空气中在约300 °C下将催化剂热处理约3 小时，并且该热处理在已经将催化剂在约60°C下干燥3小时后，当不再能注意到显著的进一 步重量损失时进行。
[0065] 在根据本发明的方法中使用的催化剂优选是含Pd和Cu的双金属催化剂。该金属可 以作为真正的合金或作为层状催化剂出现。在真正的合金的情况下，不再能区分出单独的 Pd或Cu相。在层状催化剂的情况下，Pd和Cu相可以在分子水平上的催化剂中交替出现。根据 本发明的催化剂还可以含有合金和纯金属相的组合。在所有情况下，重要的是在反应混合 物中或载体上，两种金属Pd和Cu彼此接触并且不作为独立的实体存在。
[0066] 在根据本发明的方法的实施方案中，催化剂以0.05:1.0至10.0:1.0、优选至少 0.1:1.0、更优选至少0.5:1.0、甚至更优选至少1.0:1.0、还更优选至少1.5:1.0、优选至少 2.0:1.0,和任选至多8.0:1.0、优选至多6.0:1.0、更优选至多5.0:1.0、甚至更优选至多 4.0:1.0、还更优选至多3.5:1.0、优选至多3.0:1.0、更优选至多2.5:1.0的Cu相对于Pd的重 量比包含Pd和Cu。本
【申请人】已经发现在两种金属处于如所指定的比率时，改进了催化剂的 活性以及对所需产物的所需反应选择性。
[0067] 在根据本发明的方法的实施方案中，非均相催化剂具有选自碳、氧化铝、二氧化 硅、沸石、粘土、多孔聚合物和杂化聚合物的载体，优选碳载体、更优选活性炭、甚至更优选 通过用酸处理来活化的活性炭。
[0068] 为了便于处理，优选将催化剂负载在固体载体上。在根据本发明的方法的催化剂 中，用于负载金属的合适的载体为活性炭，因为其大的比表面积和其良好的粘附特性。可以 对载体施以进一步的处理，例如汽蒸、酸洗、磺化等，因为这通常提高了活性炭的吸附特性。 其它的碳载体例如石墨或碳纳米管(CNB)可以用作催化剂的载体。相比于其它载体，碳载体 提供了在催化剂寿命结束时，用于使金属（一种或多种)再循环的方法更加简化的额外优 势。
[0069] 本领域技术人员已知的其它类型的材料可以合适地用作催化剂载体:氧化铝、二 氧化硅、沸石、粘土、多孔聚合物和杂化聚合物、及其组合。
[0070] 负载在催化剂载体上的金属总量可以为0.1至40重量％、更优选至少0.2重量％、更 优选0.5重量％、最优选1.0重量％，和任选至多35重量％、优选至多30重量％、更优选至多25重 量％，由此表述的水平相对于催化剂的总重量计。
[0071] 负载的催化剂可以以用于该方法的最合适且所需的形式出现，例如粉末、颗粒、挤 出物、或其组合。对于粉末催化剂，在使用之后可以通过过滤将催化剂从反应混合物中分 离。对于颗粒和/或挤出物，可以通过含有催化剂的反应器容器的简单排水将催化剂与反应 混合物彼此分离，例如可以将其布置在固定床配置中。
[0072] 在根据本发明的方法的实施方案中，非均相催化剂具有金属面积，如通过一氧化 碳化学吸附来测量为至少0.5 m2/g、优选至少1.0 m2/g、更优选至少2.0 m2/g、甚至更优选 至少3.0 m2/g、还更优选至少4.0 m2/g，任选至多12.0 m2/g。
[0073]在根据本发明的方法的实施方案中，在使催化剂与有机进料底物接触的步骤之 前，非均相催化剂已经经过预还原，优选在至少30分钟、优选至少45分钟期间，通过在至少 120°C、优选至少140°C的温度下使催化剂经受至少5巴（表压）、优选至少8巴（表压）的氢气 气氛，优选在催化剂与有机液相接触下进行预还原，所述有机液相优选烷醇、更优选甲醇。 本
【申请人】优选在催化剂与甲醇接触下，在约150°C的温度下和在约10-11巴（绝压）的氢气分 压下进行该预还原步骤，并且该步骤进行约1小时。本
【申请人】已经发现该预还原步骤使催化 剂从非常早期就显示出其所需的有利性能以开始所述方法。
[0074] 在根据本发明的方法的实施方案中，在转化后至少80%的进料底物保留了至少一 个其它官能团，优选至少85%、更优选至少90%、甚至更优选至少95%、优选至少97%、更优选至 少98%、甚至更优选至少99.0%、优选至少99.4%、更优选至少99.5%、甚至更优选至少99.6%的 进料底物在转化后保留了至少一个其它官能团。本
【申请人】已经发现使用根据本发明的方法 的催化剂，可以容易地实现这些结果。
[0075] 在根据本发明的方法的实施方案中，选自还原胺化和氢化的化学转化是在0.01至 250巴（表压）、优选至少0.1、更优选至少1、甚至更优选至少5.0巴（表压）、甚至更优选至少 10.0巴（表压）、还更优选至少20巴（表压）、优选至少30巴（表压）、更优选至少40巴（表压）、 甚至更优选至少50巴（表压），和任选至多200巴（表压）、优选至多150巴（表压）、更优选至多 100巴（表压）、甚至更优选至多80、还更优选70和优选至多60巴（表压）的出分压下进行。
[0076] 在根据本发明的方法的实施方案中，选自还原胺化和氢化反应的化学转化是在0 至300°C、优选至少10°C、更优选至少20°C、甚至更优选至少30°C、还更优选至少40°C、优选 至少60°C、更优选至少80°C和甚至更优选至少90°C，和任选至多250°C、优选至多200°C、更 优选至多180°C、甚至更优选至多150°C、还更优选至多130°C、优选至多120°C、更优选至多 110 °C、甚至更优选至多100 °C的温度下进行。
[0077]在一个实施方案中，根据本发明的方法在连续模式下进行。本
【申请人】已经发现可 以将催化剂其自身以及其性能经布置以随时间的推移保持相当稳定，以致于该方法高度适 合于连续操作模式。在生产速率、方法设备的体积效率、控制设备、性能的稳定性、操作者注 意力和干预频率、自动化能力的方面上这带来了显著的优点，其中许多对于方法所有者是 显著的优点。
[0078] 本
【申请人】已经发现根据本发明的方法还可以在分批模式下进行。本
【申请人】已经发 现优选在没有任何中间体处理的情况下，可以容易地将在方法的第一性能之后从反应介质 中分离的催化剂再用于方法的第二性能中。本
【申请人】已经发现在根据本发明的方法中，可 以用相同的催化剂进行至少5、优选至少10和更优选至少15次再使用循环。本
【申请人】已经发 现在根据本发明的方法中，在新制催化剂的早期性能期间一些金属可能从催化剂中浸出， 但是在从催化剂中损失的金属量方面，这样的金属浸出处在基本上不显著的水平上，并且 也不造成催化剂性能的任何实质损失。
[0079] 在一个实施方案中，为了减少至少一种选自反应副产物、进料杂质、溶剂和未反应 的进料底物的化合物的含量，根据本发明的方法进一步包括转化底物的纯化，优选通过反 应产物的蒸馏。
[0080] 在其中根据本发明的方法用于生产邻氯苄基二甲胺2-C1-BDMA的实施方案中，该 方法进一步包括使2-C1-BDMA经历格氏反应，包括例如在第一步骤中制备其中将镁原子引 入苯环与氯原子之间的格氏试剂，接着是其中使格氏试剂与草酸二烷基酯反应的第二步 骤。
[0081] 在其中根据本发明的方法用于生产邻氯苄基二甲胺2-C1-BDMA的实施方案中，该 方法进一步包括通过如US 2010/113778 A1中所述的方法使2-C1-BDMA转化成邻氯甲基苯 基乙醛酸酯。邻氯甲基苯基乙醛酸酯是制备农用化学活性化合物或甲氧基亚氨基苯基乙醛 酸酯系列的杀微生物剂的重要中间体。更具体地，US 2010/113778 A1描述了生产嗜球果伞 素(strobilurin)，其为据说抑制真菌的呼吸系统的一类杀真菌剂，其中指名和例举了醚菌 酯和醚菌胺作为特别令人感兴趣的家族成员。因此在进一步的实施方案中，根据本发明的 方法进一步包括生产含有衍生自2-C1-BDMA的甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯的杀真菌剂组合 物，特别是源自根据本发明的组合物，并且进一步包括使用含酯的杀真菌剂组合物来处理 底物的步骤。该杀真菌剂组合物可以是固体(例如粉末)或液体，其中可以溶解或分散酯。使 用杀真菌剂组合物的步骤可以通过本领域中已知的任何一种方法及其组合来实施，例如通 过喷涂、刷涂、倾注(poor ing )、喷撒、混合等，包括其组合。
[0082]在根据本发明的组合物的实施方案中，组合物包含至少98.5重量％的2_氯苄基二 甲胺，优选至少99.0重量％、更优选至少99.1重量％、甚至更优选至少99.2重量％、还更优选至 少99.3重量％的2_氯苄基二甲胺。2-氯苄基二甲胺的含量越高，该组合物可以越有利地应用 在其所需用途中，例如转化成进一步的化学衍生物。
[0083]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多0.04重量％的2_氯二氯甲基苯， 优选至多0.030重量％、更优选至多0.020重量％、甚至更优选至多0.015重量％、优选至多 〇.〇10重量％、更优选至多50重量 ppm、甚至更优选至多10重量ppm的2-氯二氯甲基苯。该组分 可代表在应用组合物中的额外负担，例如在随后的反应中生成腐蚀性组分和/或在随后的 转化中产生不期望的副产物。2-氯苄基氯化物的含量越低，该组合物可以越有利地应用在 其所需用途中，例如转化成进一步的化学衍生物。
[0084]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至少0.07重量％的2_氯苄醇，优选至 少0.09重量％、更优选至少0.10重量％、甚至更优选至少0.12重量％、还更优选至少0.15重量％ 的2-氯苄醇。
[0085]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多1.0重量％的2_氯苄醇，优选至 多〇. 80重量％、更优选至多0.60重量％、甚至更优选至多0.50重量％、还更优选至多0.40重量％ 的2-氯苄醇。
[0086]本
【申请人】已发现在组合物的许多应用中（例如特别转化成进一步的化学衍生物， 特别是在本文件中已经更详细地另行描述的那些转化和用途），在不危害或影响组合物性 能的情况下，2-氯苄醇可以可接受地存在于组合物中。本
【申请人】已发现对于许多这样的应 用，几乎没有乃至完全没有必要除去可以在组合物中存在的任何2-氯苄醇，特别是在其以 所指定的水平存在时，不需要除去2-氯苄醇。这代表了一个优点，因为从主要产物2-氯苄基 二甲胺中除去2-氯苄醇（并且这是到非常低的水平），可能给该方法带来显著的额外复杂 性。
[0087]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多0.20重量％的2_氯苯甲醛、优选 至多0.15重量％、更优选至多0.10重量％、优选至多0.05重量％、更优选至多0.020重量％、甚至 更优选至多〇.〇1〇重量％、优选至多50重量ppm、更优选至多10重量ppm、甚至更优选至多5重 量ppm、还更优选至多1重量ppm，如通过气相色谱法GC所测定的那样，如果需要则通过质谱 法辅助。该2-氯苯甲醛对于组合物的许多应用没有帮助。因此，该组分以较低水平存在代表 改进的有效性并且在组合物的进一步用途和应用中提供改进的效率。
[0088]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多0.40重量％的4_氯苄基二甲胺， 优选至多0.30重量％、更优选至多0.20重量％、甚至更优选至多0.10重量％的4_氯苄基二甲 胺，优选至多〇. 05重量％、更优选至多0.020重量％、甚至更优选至多0.010重量％、优选至多50 重量ppm、更优选至多10重量ppm、甚至更优选至多5重量ppm、还更优选至多1重量ppm，如通 过气相色谱法GC所测定的那样。本
【申请人】已发现该组分可代表在应用组合物中的额外负 担，例如在随后的反应中，和/或在随后的转化中可能产生不期望的副产物，另外将所述副 产物与该转化的所需产物分离可能是相当困难的。4-氯苄基二甲胺的含量越低，该组合物 可以越有利地应用在其所需用途中，例如转化成进一步的化学衍生物。
[0089]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多0.35重量%的邻氯甲苯，优选至 多0.30重量％、更优选至多0.20重量％、甚至更优选至多0.10重量％的邻氯甲苯，优选至多 〇. 〇 5重量％、更优选至多0.0 3重量％、甚至更优选至多0.01重量％、优选至多0.0 5重量％、更优 选至多0.020重量％、甚至更优选至多0.010重量％、优选至多50重量ppm、更优选至多10重量 ppm、甚至更优选至多5重量ppm、还更优选至多1重量ppm，如通过气相色谱法GC所测定的那 样。优选将指定的水平应用于所有氯甲苯异构体一起的总量。本
【申请人】已发现该组分还有 其异构体可代表在应用组合物中的额外负担，例如在随后的反应中，和/或在随后的转化中 可能产生不期望的副产物，另外将所述副产物与该转化的所需产物分离可能是相当困难 的。氯甲苯(特别是邻氯甲苯)的含量越低，该组合物可以越有利地应用在其所需用途中，例 如转化成进一步的化学衍生物。
[0090]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多0.40重量%的苄基二甲胺，优选 至多0.30重量％、更优选至多0.20重量％、甚至更优选至多0.10重量％的苄基二甲胺、优选至 多〇. 05重量％、更优选至多0.020重量％、甚至更优选至多0.010重量％、优选至多50重量ppm、 更优选至多10重量ppm、甚至更优选至多5重量ppm、还更优选至多1重量ppm，如通过气相色 谱法GC所测定的那样。该苄基二甲胺对于组合物的许多应用没有帮助。因此，该组分以较低 水平存在代表改进的有效性并且在组合物的进一步用途和应用中提供改进的效率。
[0091 ]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多0.40重量％的2_二甲基氨基苄 基二甲胺，优选至多〇. 30重量％、更优选至多0.20重量％、甚至更优选至多0.10重量％的2-二 甲基氨基苄基二甲胺，优选至多0.05重量％、更优选至多0.020重量％、甚至更优选至多0.010 重量％、优选至多50重量ppm、更优选至多10重量ppm、甚至更优选至多5重量ppm、还更优选至 多1重量 ppm，如通过气相色谱法GC所测定的那样。该2-二甲基氨基苄基二甲胺对于组合物 的许多应用没有帮助。因此，该组分以较低水平存在代表改进的有效性并且在组合物的进 一步用途和应用中提供改进的效率。
[0092]在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至多0.40重量%的苯甲醛，优选至多 0.30重量％、更优选至多0.20重量％、甚至更优选至多0.10重量％的苯甲醛，优选至多0.05重 量％、更优选至多〇. 020重量％、甚至更优选至多0.010重量％、优选至多50重量ppm、更优选至 多10重量ppm、甚至更优选至多5重量ppm、还更优选至多1重量ppm，如通过气相色谱法GC所 测定的那样。该苯甲醛对于组合物的许多应用没有帮助。因此，该组分以较低水平存在代表 改进的有效性并且在组合物的进一步用途和应用中提供改进的效率。
[0093]在一个实施方案中，通过本发明的方法来生产根据本发明的组合物。本
【申请人】已 发现根据本发明的方法特别适合用于生产该组合物，因为该方法能够为所需的2-氯苄基二 甲胺提供高的反应速率和转化率，其在不那么期望的副产物例如2-氯苄醇和/或苄基二甲 胺和/或2-二甲基氨基苄基二甲胺的少量存在下，实现了低水平的未转化进料底物2-氯苯 甲醛，并且得益于如所指定的催化剂的高选择性。此外，根据本发明用于生产2-氯苄基二甲 胺的方法具有几乎不乃至完全不存在的其它不期望的组分2-氯苄基氯化物和/或4-氯二甲 基苄胺和/或氯甲苯异构体，特别是邻氯甲苯。因此，如通过根据本发明的方法可获得的根 据本发明的组合物特别适合用于其许多应用中，例如特别转化成进一步的化学衍生物，特 别是在本文件中已经更详细地另行描述的那些转化和用途。
[0094] 分析 为了分析根据本发明的组合物以及监控根据本发明的方法，本
【申请人】优选使用以下气 相色谱(GC)分析方法。
[0095] GC装置优选为具有分流进样器和火焰离子化检测器(FID)的Agilent 6890N。该装 置配备有尺寸为60mX320 miX5.0 mi的用固定相类型CP-Sil 5 CB涂覆的毛细管柱。本申 请人优选使用280°C的进样器温度，1此的进样器体积和1/30的分流比。本
【申请人】优选使用 氦气作为载气，流量为2 ml/min的恒定流量。给定烘箱的温度程序为在60°C下保持3分钟， 并随后以20°C每分钟的速率升温直至290°C，在此温度下使柱保持另外15分钟。使FID检测 器保持在300°C下，并且用45 ml/min的氢气流和450 ml/min的空气流进料。将补充气体(优 选氮气)和柱流量一起设定在总计45 ml/min。
[0096] 本
【申请人】已发现可以容易地通过特定的保留峰来识别以下组分：甲醇、DMA、TMA、 乙苯、苯甲醛、苄基二甲胺、邻氯苯甲醛、邻氯苄醇、邻氯苄基二甲胺、对氯苄基二甲胺、邻 (二甲基氨基)苄基二甲胺。本
【申请人】已进一步发现该GC技术可以容易地通过添加质谱来辅 助，例如用于测定低至1重量ppm或甚至更低的较低水平的浓度。
[0097]取决于样品，可以用异丙醇将样品稀释至10倍。优选添加1%的内标物，基于此优选 将样品剧烈混合至少1分钟，并且此后可以将1此的样品注入气相色谱仪中。 实施例
[0098]在这些实施例中给出百分数时，除非另有指明，否则它们表示重量百分数。
[0099]实施例1 :Pd/Cu催化剂的制备和活化： 在300 mL的硝酸铜水溶液(6.7 g/L)中搅拌10 g的碳载5重量%钯催化剂(这可以以参 考名E196NN/W商购自Evonik公司）。在室温下，在剧烈搅拌下，经过3分钟的时间缓慢添加50 mL的碳酸钠水溶液(38.4 g/L)。然后将该溶液在室温下搅拌另外15分钟并且在75°C的温度 下搅拌15分钟。然后将催化剂滤出并且在温度为60°C的烘箱中干燥直至完全干燥。在那之 后，将催化剂在空气中在300°C下煅烧3小时，并且在150°C的温度和10巴的氢气分压下，在 甲醇中还原。之后，滤出催化剂直至获得糊状物。该糊状物含有5.67%的钯和13.7%的铜。
[0100] 实施例2:2-氯苯甲醛与01^的还原胺化反应以产生2-(：1-801^ 用90 g的2-氯苯甲醛（Sigma Aldrich)和54 g的甲醇（工业级）装载300 mL高压爸 (Parr)。密封反应器并且用氮气冲洗气相三次。然后，将40 g的二甲胺添加至反应混合物， 导致温度在5分钟的时间内增加至55°C。将反应器进一步加热10分钟至80°C的所需温度。通 过添加氮气将反应器压力设定至10巴。然后在80°C的温度和10巴的压力下连续搅拌60分 钟。接着，将反应器冷却至30°C并且脱气。将0.1 g来自实施例1的催化剂添加至高压釜。在 15分钟内将高压釜加热至90°C并且添氢化气至55巴的最终压力。在90°C下使氢化反应进行 5小时。然后在室温下将反应器冷却并且脱气。将样品取出并通过GC和ICP分析。然后将催化 剂过滤并且再次在使用相同条件的重复实验(第二次运行）中重新使用。
[0101] 下表报道了所获得的结果，其均以相对于反应产物的总重量的重量单位表述，忽 略可能仍然存在的水、甲醇和任何残留的二甲胺。 第一反应的产物：
备注： Nd 未检测出 2-C1-BZA 2-氯苯甲醛 BDMA 苄基二甲胺 2-C1-BDMA 2-氯苄基二甲胺 DMA-BDMA 2-二甲基氨基苄基二甲胺 2-C1-B0H 2-氯苄醇。
[0102] 观察到的是对于两次运行，选择性和产率基本上保持相同，并且它们在有利于所 需产物2C1-BDMA方面是异常高的。可以进一步观察到的是一些Cu金属的浸出发生在第一次 运行中，但是在第二次运行中该现象已经显著减少。
[0103] 实施例3:用DMA使邻氯苯甲醛还原胺化 将甲醇(27 g)、邻氯苯甲醛(2-Cl-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，37 g)引入到300 mL高压 反应器中。通过使高压釜与含有液态DMA的高压储罐(bomb)连接来引入二甲胺。将氮气进料 到反应器中直至达到10巴（表压）的压力。将混合物加热至80°C并且在该温度和持续搅拌 (450 rpm)下保持1小时。将混合物冷却至室温并且使反应器排气。通过使3重量％ Pd/C催化 剂在脱矿质水中成浆来制备含有碳载3重量％ Pd和7重量％ Cu的催化剂。然后，将适量的 CuCl2水溶液添加至浆料。随后，添加水性NaHC03直至pH达到7-7.2。然后加热所得的浆料，并 且借助于添加甲酸钠来进行化学还原。在该程序期间，从浆料中释放气体并且将温度进一 步增加至95°C。然后，冷却、滗析或过滤浆料并用新制脱矿质水洗涤浆料。在用于实验中之 前，在180 °C，在10巴(表压)氢气下使催化剂还原1小时。
[0104] 将该催化剂引入到经冷却和排气的反应混合物中并且将氢气进料到反应器中直 至达到70巴（表压）的压力。将混合物加热至100°C并且在该温度和持续搅拌(900 rpm)下保 持1小时。用未经过预还原的碳载5%Pd催化剂进行完全相同的程序。
[0105] 结果报道于下表中：
备注(继上文中定义的符号）： B0H苄醇。
[0106] 实施例4:4-氯苯甲醛至4-氯苄基二甲胺的还原胺化 将甲醇(27 g)、对氯苯甲醛(4-Cl-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，37 g)引入到300 mL高压 反应器中。通过使高压釜与含有液态DMA的高压储罐连接来引入二甲胺。将氮气进料到反应 器中直至达到10巴（表压）的压力。将混合物加热至80°C并且在该温度和持续搅拌（450 rpm)下保持1小时。将混合物冷却至室温并且使反应器排气。将含有碳载3重量％卩(1和7重 量％ Cu的催化剂(在实验之前使所述催化剂在180°C和10巴（表压)氢气下还原1小时）引入 到反应混合物中，并且将氢气进料到反应器中直至达到70巴（表压）的压力。将混合物加热 至100°C并且在该温度和持续搅拌(900 rpm)下保持1小时。用未经过预还原的碳载5%Pd催 化剂进行完全相同的程序。
[0107] 结果报道于下表中：
备注(继上文中定义的符号）： 4-C1-BDMA 4-氯苄基二甲胺。
[0108]实施例5:2，4-二氯苯甲醛至2，4-二氯苄基二甲胺的还原胺化 将甲醇（27 g)、2,4-二氯苯甲醛（2,4-Cl-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，30 g)引入到300 mL高压反应器中。通过使高压釜与含有液态DMA的高压储罐连接来引入二甲胺。将氮气进料 到反应器中直至达到10巴（表压）的压力。将混合物加热至80°C并且在该温度和持续搅拌 (450 rpm)下保持1小时。将混合物冷却至室温并且使反应器排气。将含有碳载3重量%Pd和7 重量%Cu的催化剂(在实验之前使所述催化剂在180 °C和10巴(表压)氢气下还原1小时）引入 到反应混合物中，并且将氢进料到反应器中直至达到70巴（表压）的压力。将混合物加热至 100°C并且在该温度和持续搅拌(900 rpm)下保持15分钟。用未经过预还原的碳载5%Pd催化 剂进行完全相同的程序。
[0109]结果报道于下表中：
备注(继上文中定义的符号）： 2,4-(：1-80嫩2,4-氯苄基二甲胺。
[0110] 实施例6:2-氯苯甲醛至2-氯苄醇的氢化反应 将水（150 g)、邻氯苯甲醛(2-Cl-BZA，30 g)与含有碳载3重量％ Pd和7重量%Cu的催化 剂(0.11 g)-起引入到300 mL高压反应器中。将氢气进料到反应器中直至达到20巴（表压） 的压力。将混合物加热至l〇〇°C并且在该温度和持续搅拌(900 rpm)下保持2小时。用未经过 预还原的碳载5%Pd催化剂进行完全相同的程序。
[0111] 结果报道于下表中：
备注(继上文中定义的符号）： 2-C1-B0H 2-氯苄醇 BZA 苯甲醛。
[0112]实施例7:2-氯硝基苯至2-氯苯胺的氢化反应 将乙醇（150 g)、邻氯硝基苯(30 g)与含有碳载3重量％ Pd和7重量%Cu的催化剂(0.11 g)-起引入到300 mL高压反应器中。将氢气进料到反应器中直至达到20巴（表压）的压力。 将混合物加热至50°C或至100°C并且在该温度和持续搅拌(900 rpm)下保持2小时。用未经 过预还原的碳载5%Pd催化剂进行完全相同的程序。
[0113] 结果报道于下表中：
[0114] 实施例8:4-溴苯甲醛至4-溴苄基二甲胺的还原胺化 将甲醇(27 g)、对溴苯甲醛(4-Br-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，27 g)引入到300 mL高压 反应器中。通过使高压釜与含有液态DMA的高压储罐连接来引入二甲胺。将氮气进料到反应 器中直至达到10巴（表压）的压力。将混合物加热至80°C并且在该温度和持续搅拌（450 rpm)下保持1小时。将混合物冷却至室温并且使反应器排气。将含有碳载3重量％卩(1和7重 量％ Cu的催化剂(在实验之前使所述催化剂在180°C和10巴（表压)氢气下还原1小时）引入 到反应混合物中，并且将氢气进料到反应器中直至达到70巴（表压）的压力。将混合物加热 至100°C并且在该温度和持续搅拌(900 rpm)下保持1小时。用未经过预还原的碳载5%Pd催 化剂进行完全相同的程序。
[0115] 结果报道于下表中：
备注(继上文中定义的符号）： 4-Br-BDMA 4-溴苄基二甲胺。
[0116] 实施例9:2-溴苯甲醛至2-溴苄基二甲胺的还原胺化 将甲醇(27 g)、邻溴苯甲醛(2-Br-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，37 g)引入到300 mL高压 反应器中。通过使高压釜与含有液态DMA的高压储罐连接来引入二甲胺。将氮气进料到反应 器中直至达到10巴（表压）的压力。将混合物加热至80°C并且在该温度和持续搅拌（450 rpm)下保持1小时。将混合物冷却至室温并且使反应器排气。将含有碳载3重量％卩(1和7重 量％ Cu的催化剂(在实验之前使所述催化剂在180°C和10巴（表压)氢气下还原1小时）引入 到反应混合物中，并且将氢气进料到反应器中直至达到70巴（表压）的压力。将混合物加热 至100°C并且在该温度和持续搅拌(900 rpm)下保持15分钟。用未经过预还原的碳载5%Pd催 化剂进行完全相同的程序。
[0117] 结果报道于下表中：
备注(继上文中定义的符号）： 2-Br-BDMA 2-溴苄基二甲胺。
[0118] 实施例10:用于采用DMA使2-氯苯甲醛还原胺化以产生2-C1-BDMA的催化剂的比 较 胺化步骤： 将2-氯苯甲醛(2-C1-BZA)和甲醇(0.3 g/g 2-C1-BZA)添加至100 mL高压反应器。关闭 反应器并且使用甲醇（2M)中的DMA溶液来添加二甲胺(DMA)(基于2-C1-BZA的1.3当量）。在 75°C和10巴（表压）的氮气下将混合物搅拌（用中空轴搅拌器为1500 rpm)l小时。然后将反 应器冷却并且释放压力。
[0119] 氢解步骤： 将所选择的催化剂(3 mg总重量的催化剂每克2-C1-BZA)添加至胺化步骤的反应混合 物。用氮气将反应器吹扫三次，然后将反应器置于70巴（表压）的氢气压力下。将反应混合物 搅拌(用中空轴搅拌器为1500 rpm)并且加热至100°C。在15分钟之后，将反应器冷却并且用 氮气冲洗。滤出催化剂并且通过气相色谱法(GC)分析样品。
[0120] 在该实施例中，单金属的C载Pd催化剂与双金属C载Pd/Cu催化剂比较，第一次照此 进行，且第二次在将其用于实施例之前已经过热处理之后进行比较。
[0121] 结果报道于下表中：
(*):煅烧或热处理包括在400°C下在氮气流(30 ml/min)中的管式炉中煅烧2小时。
[0122] 该表中的符号与上面的实施例2和3中的相同。
[0123] 如实施例3中所述制造碳载3%Pd_7%Cu。
[0124]作为通过Evonik公司提供的商用催化剂来获得单金属的碳载5% Pd催化剂，如在 所有实施例中。
[0125] 相比于前述实施例，该实施例中使用的分析技术具有更高的检测限。这解释了为 什么可以在前述实施例中可以发现的某些组分在该实施例中处于检测限以下。
[0126] 实施例11:不同双金属体系的研究 如实施例10中那样进行相同的反应，接着完全相同的实验方案但使用不同种类的催化 剂，特别是 Pd/Au、Pd/Ni、Pd/Ag 和 Pd/Fe。
[0127] 通过分别用NaAuCl4、Ni(N03) ? 6H20、AgN03和Fe(N03)3 ? 9H20浸渍来自实施例 10的 单金属Pd催化剂来制备该催化剂。更详细地:使0.5 g的单金属Pd催化剂分散在50 mL的蒸 馏水中。在剧烈搅拌下将含有5 X 1(T2摩尔的所选第二金属(M)前体化合物的金属前体溶液 添加至分散体中。将催化剂过滤并且用水洗涤数次。然后使所得的材料悬浮在蒸馏水中，并 且在室温下和剧烈搅拌下添加新制备的NaBH 4(0.1摩尔）溶液。将样品过滤、洗涤并且在80 °C下干燥4小时。在所有情况下，Pd/M的比率为1:2重量/重量并且通过原子吸收法来检验定 量吸附。
[0128] 结果报道于下表中：
[0129] 所有的双金属催化剂显示出良好的活性和对2-C1-BDMA的良好的选择性。特别是 Pd/Ag催化剂显示出比具有3% Pd和7% Cu的催化剂更高的选择性。
[0130] 实施例12:苯甲醛与2-C1-苯胺的还原胺化反应 实验方案与实施例10的方案相同，除了使用不同的起始材料，并且使用在数个前述实 施例中使用的商用单金属C载5% Pd催化剂和碳载3% Pd-7% Cu催化剂作为催化剂。
[0131] 结果报道于下表中：
备注(继上文中定义的符号）： N_B, 2-C1-苯胺 N-苄基，2-氯苯胺 N-B苯胺 N-苄基苯胺。
[0132] 现在已经完全描述了本发明，本领域技术人员将要理解的是在不偏离本发明的范 围的情况下，本发明可以在所要求保护的参数的宽范围内进行，如由权利要求所限定的那 样。
【主权项】
1. 用于进行化学反应的方法，所述化学反应选自在氢气和非均相催化剂的存在下，有 机进料底物中第一官能团的还原胺化和氢化，所述进料底物包含至少一个含卤原子的其它 官能团，其中所述卤原子选自氯、溴、碘、及其组合，所述非均相催化剂包含至少一种选自钯 Pd、铑Rh和钌Ru的第一金属，和至少一种选自银Ag、镍Ni、钴Co、锡Sn、铜Cu和金Au的第二金 属。2. 根据权利要求1的方法，其中所述含卤原子的其它官能团选自氯、溴和碘。3. 根据权利要求1或2的方法，其中所述第一官能团选自以下基团：醛、酮、硝基、羧酸、 羧酸酯、羧酸酰胺、不饱和碳-碳键、腈、亚胺和肟、及其组合。4. 根据前述权利要求任一项的方法，其中使所述进料底物中的第一官能团首先通过与 附加的试剂反应来原位转化以形成可还原的官能团。5. 根据前述权利要求任一项的方法用于在含氮化合物的存在下使卤代苯甲醛还原胺 化，优选所述含氮化合物选自氨、伯胺和仲胺、及其混合物，优选用于在二甲胺DMA的存在下 通过邻氯苯甲醛的还原胺化来生产邻氯苄基二甲胺o-Cl-BDMA。6. 根据前述权利要求的方法，其中所述还原胺化在两个步骤中进行，在第一步骤中使 醛与含氮化合物反应，并且在随后的步骤中引入氢气和催化剂，优选所述两个步骤在相同 的反应容器中进行。7. 根据权利要求1-3任一项的方法用于由氯硝基苯生产氯苯胺。8. 根据前述权利要求任一项的方法，其中所述非均相催化剂包含浓度为0.1至10.0重 量%的第一金属，基于催化剂的总重量计。9. 根据前述权利要求任一项的方法，其中所述非均相催化剂包含浓度为0.05至40重 量%的第二金属，基于催化剂的总重量计。10. 根据前述权利要求任一项的方法，其包括通过沉淀使所述第一金属置于载体上的 步骤。11. 根据前述权利要求任一项的方法，其包括在使第一金属置于载体上的同时或在已 经使第一金属置于载体上之后，通过沉淀使所述第二金属置于载体上的步骤。12. 根据前述权利要求任一项的方法，其中所述非均相催化剂已经经过热处理，优选在 50至500°C的温度下，优选进行热处理至少2小时，更优选3小时。13. 根据前述权利要求任一项的方法，其中所述非均相催化剂以范围为0.05:1.0至 10.0:1.0的第二金属相对于第一金属的重量比包含所述第一金属和第二金属。14. 根据前述权利要求任一项的方法，其中所述非均相催化剂具有选自碳、氧化铝、二 氧化娃、沸石、粘土、多孔聚合物和杂化聚合物的载体，优选碳载体，更优选活性炭，甚至更 优选通过用酸处理来活化的活性炭。15. 根据前述权利要求任一项的方法，其中所述非均相催化剂具有如通过一氧化碳化 学吸附测量为至少0.5 m2/g的金属面积。16. 根据前述权利要求任一项的方法，其中在使催化剂与有机进料底物接触的步骤之 前，所述非均相催化剂已经过预还原，优选通过在至少30分钟期间，在至少120°C、优选至少 140°C的温度下使催化剂经受至少5巴绝压的氢气分压。17. 根据前述权利要求任一项的方法，其中在转化之后，至少80%的进料底物保留了至 少一个其它官能团。18. 根据前述权利要求任一项的方法，其中选自还原胺化和氢化的化学转化在范围为 0.01至250巴表压的H2分压下进行。19. 根据前述权利要求任一项的方法，其中选自还原胺化和氢化的化学转化在范围为0 至300 °C的温度下进行。20. 根据前述权利要求任一项的方法，其中所述转化在连续模式下进行。21. 根据前述权利要求任一项的方法，其中选自还原胺化和氢化的化学转化在溶剂存 在下进行，优选有机溶剂，所述溶剂优选包括至少一种烷醇，优选甲醇，优选所述溶剂以范 围为0.1至20 g/g的相对于有机进料底物的重量比存在。22. 根据前述权利要求任一项的方法，其进一步包括经转化的底物的纯化，优选通过反 应产物的蒸馏，以减少至少一种选自反应副产物、进料杂质、溶剂和未反应的进料底物的化 合物的含量。23. 根据前述权利要求任一项的方法用于生产邻氯苄基二甲胺2-C1-BDMA，其进一步包 括使2-C1-BDMA经历格氏反应，包括例如在第一步骤中制备其中将镁原子引入到苯环与氯 原子之间的格氏试剂，接着其中用草酸二烷基酯使格氏试剂酯化的第二步骤。24. 根据前述权利要求任一项的方法，其进一步包括生产甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯， 优选进一步包括生产包含甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯的杀真菌剂组合物，更优选进一步包 括使用包含所述酯的杀真菌剂组合物来处理底物的步骤。25. -种组合物，如通过气相色谱法GC所测量的那样，其包含 a) 至少98.0重量%的2_氯苄基二甲胺， b) 至多0.40重量%的邻氯甲苯，优选为所有氯甲苯异构体的总量，和 c) 至少0.05重量%的2_氯苄醇。26. 根据前述权利要求的组合物，其包含至少98.5重量%的2_氯苄基二甲胺。27. 根据权利要求25或26的组合物，其包含至多0.04重量%的2_氯二氯甲基苯。28. 根据权利要求25至27任一项的组合物，其包含至少0.07重量%的2_氯苄醇。29. 根据权利要求25至28任一项的组合物，其包含至多1.0重量%的2_氯苄醇。30. 根据权利要求25至29任一项的组合物，其包含至多0.20重量％的2_氯苯甲醛，如通 过气相色谱法GC所测定的那样。31. 根据权利要求25至30任一项的组合物，其包含至多0.40重量％的4_氯苄基二甲胺， 如通过气相色谱法GC所测定的那样。32. 根据权利要求25至31任一项的组合物，其包含至多0.35重量％的邻氯甲苯，优选将 所指定的水平应用于所有氯甲苯异构体一起的总量。33. 根据权利要求25至32任一项的组合物，其包含至多0.40重量％的苄基二甲胺，如通 过气相色谱法GC所测定的那样。34. 根据权利要求25至33任一项的组合物，其包含至多0.40重量％的2_二甲基氨基苄基 二甲胺，如通过气相色谱法GC所测定的那样。35. 根据权利要求25至34任一项的组合物，其包含至多0.40重量％的苯甲醛，如通过气 相色谱法GC所测定的那样。36. 根据权利要求25至35任一项的组合物可通过根据权利要求1至24任一项的方法获 得。
【文档编号】C07C209/36GK106034401SQ201480049001
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2014年8月26日
【发明人】K.穆恩, B.范德普特, D.谢德曼, K.杜莫莱恩
【申请人】塔明克公司