环丙胺类螺(杂)环化合物、其药物组合物及应用

文档序号:10677986
环丙胺类螺(杂)环化合物、其药物组合物及应用【专利摘要】本发明涉及一种环丙胺类螺(杂)环化合物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为人赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)抑制剂的用途,该抑制剂为式I所示的环丙胺类螺(杂)环化合物,或其药学上可接受的盐,前药,溶剂化合物,多晶型体,异构体,以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗或预防与人赖氨酸特异性去甲基化酶相关的疾病,包括癌症、神经疾病。【专利说明】环丙胺类螺(杂)环化合物、其药物组合物及应用
技术领域
[0001]本发明涉及一种环丙胺类螺(杂)环化合物、其异构体、前药或药学上可接受的盐、稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。【
背景技术
】[0002]人赖氨酸特异性去甲基化酶(Humanlysinespecificdemethylasel,LSDl)是胺氧化酶家族成员,在黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的参与下,LSD1可以特异去除组蛋白H3上第四位(H3K4)和第九位(H3K9)赖氨酸残基上的二甲基和一甲基修饰。LSD1还能去除其它一些非组蛋白底物上的甲基化修饰,例如P53和DNMT1等。LSD1具有多种生物学功能,主要包括促进肿瘤增殖、抑制能量代谢、促进脂肪合成、抑制脂解和调控细胞分化等。因此LSD1是预防和治疗多种疾病的潜在的药物靶点。[0003]LSD1在多种肿瘤组织中都过量表达,例如,前列腺癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌和膀脫癌等(Cancercell,2011,20(4):457-71;Carcinogenesis,2010,31(3):512-20)。在多种癌症的发生和发展的过程中,很多肿瘤抑制基因的表达被异常抑制。LSD1的抑制剂能使大肠癌细胞中这些被异常抑制的基因(SFRP1、SFRP4、SFRP5和GATA5)重新表达,从而诱发细胞凋亡(IntJCancer,2011,128(3):574-86),现又发现LSD1与神经母细胞瘤分化密切相关;低分化的神经母细胞瘤中LSD1高表达,siRNA敲除LSD1后,瘤细胞的生长受抑制,体内实验证实抑制LSD1可以抑制神经母细胞瘤的生长LSD1通过改变与肿瘤增值相关基因启动子区域组蛋白甲基化状态,从而调节相关蛋白的表达,进一步促进多种肿瘤的生长。在一些恶性血液癌症中,LSD1表达量与细胞低分化的呈成正相关性,在低端分化的Ml亚型急性髓系白血病中,LSD1是过量表达的。LSD1对于白血病干细胞增值和干性的维持起着重要作用,这一结论在基因融合型白血病中同样得到验证(Cancercell,2012,21(4):473-87)。H3K4me2作为LSD1的底物,已被证实其水平和记忆改善是有关联的(Nature2007,447,175),因此LSD1抑制剂还可以用作神经变性疾病的预防或治疗剂。[0004]已知的包含环丙胺结构的化合物可以抑制多种治疗靶点,包括胺氧化酶,如单胺氧化酶A(MA〇-A)、单胺氧化酶B(MA〇-A)、LSD1。反苯环丙胺是已上市药物Parnate的活性成分,可以抑制上述靶点,但由于抑制ΜΑ0-Α可能会导致不良副作用的发生,因此开发高选择性的环丙胺类药物是很有必要的。【
发明内容】[0005]由于目前并没有选择性针对LSD1靶点的药物上市,因此开发LSD1抑制剂用于预防和治疗癌症及神经疾病是可行的。[0006]本发明所要解决的技术问题在于,提供了一种对于人赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)具有调节作用的环丙胺类螺(杂)环化合物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。[0007]-方面,本发明提供了一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐;[0008][0009]其中,A环为并环基团;所述的并环基团中至少有一个环为饱和环,所述的饱和环包括环烷基或杂环烷基;所述A环选自:C6i。芳基并C4s环烷基、C35杂芳基并C4s环烷基、C6芳基并C37杂环烷基或C35杂芳基并C37杂环烷基。[0010]所述A环通过并环基团饱和环上的饱和C原子和如式I所示的环丙胺基团通过共用一个C原子形成螺环或螺杂环结构。[0011]所述的A环可以被η个选自R的取代基任意取代,其中,η为0、1、2、3或4,R选自氢、1^或-l2-e。[0012]&选自卤素、-OH、-CN、-N02、-SH、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氣基、C26炔基、C26烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、_0R6、-〇C(0)R6、-0C(0)NR6R6a、-c(0)0R6、-c(0)R6、-c(0)NR6R6a、-N(R6)C(0)R6a、-N(R6)C(0)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-N〇〇S02R6a、-S(0)02R6或-SO2NR6R6a,r为1-5的整数;[0013]-L2-E选自-(CH^-E'-OCCH^-E或-N(R3)(CH丄-E;其中,m为0、1、2、3或4;当m为0时,-(CH2)为连接键,E选自取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;当E被取代时,可被一个或多个&取代在任意位置。R3选自氢、烷基、卤代烷基、-S(0)Q2R6、-C(0)R6、-C(0)0R6、-C0NR6R6a、氨烷基、或羟烷基;r为1-5的整数;[0014]RjPR6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基,或者,RjPR6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基。[0015]Rx、Ry、Rz各自独立地选自氢、氖、卤素或烷基,或者,R#Ry与它们共同连接的C原子一起形成3-7元的单环环烷基。[0016]Q选自-(CR2R2a)n-;其中,m为0、1、2、3或4;RjPR2a各自独立地选自氢、氖、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、氣基、单环环烷基、单环环烷基烷基、烷氧基、氣烷基、单杂环烷基、单杂环烷基烷基、-0C(0)R7、-0C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、-S(0)2NR7R7a、-(CH2)rS(0)。2R7、-(CH2)rC(0)OH、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)(0)NR7R7aS-(CH2)rNR7R7a;r为1-5的整数。[0017]馬和R7a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基,或者,R#PR7a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基。[0018]Μ选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;[0019]Μ中,所述的取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基可被如下一个或多个&和/或R5a基团取代在任意位置:氢、卤素、_〇R7、_SR7、-N02、-CN、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨烷基、-0C(0)R7、-0C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、_S(0)2NR7R7a、-(CH2)rS(0)02R7、-(CH2)rC00H、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)rC(0)NR7R7aS-(CH2)rNR7R7a;[0020]M中,所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基还可被一个=心基团取代在任意位置,=R4选自=0、=S、或=NH;[0021]Μ中,所述&和R5a为未取代或进一步被如下一个或多个基团所取代:Ci3烷基、卤素、-OH、-CN、-N02、氨基、羧基、Q3烷氧基、卤代Ci3烷氧基、卤代Ci3烷基、C6i。芳基、C35杂芳基、C3s环烷基或5-7元杂环烷基;[0022]所述的A环中,所述的C6i。芳基并C4s环烷基优选苯并C47环烷基或萘环并C47环烷基;所述的C6芳基并C37杂环烷基优选苯并C36杂环烷基;所述的C35杂芳基并C48环烧基优选吡啶环并C47环烷基;所述的C35杂芳基并C37杂环烷基优选吡啶环并C36杂环烷基。[0023]所述A环优选为:[0024]所述的1?中,所述的1?1选自:氟、氯、-0!1、-^-勵2、-(:(0)0!1、氨基、(:13烷基(例如,甲基、乙基、正丙基或异丙基)、Q3烷氧基、卤代ci3烷基和卤代ci3烷氧基。[0025]所述的R中,所述的-L2-E选自-(CH2)^-Ε、-0(CH2)^-Ε或-N(R3)(CH丄-E;m为0、1或2;E优选取代或未取代的苯环、或取代或未取代的5-6元杂芳环;所述的E更优选为:取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的四氮唑基;所述取代的苯基、取代的吡唑基、取代的咪唑基或取代的四氮唑基可被1-2个&取代在任意位置;所述的私优选氢或甲基。[0026]所述的RX、R,RZ分别独立地为:氢、氘、甲基或氟。所述的RX、R,R^优选为氢。[0027]所述的Q选自-(CH,!!!为0、1、2或3;当m为0时,Q为连接键。[0028]所述的Μ选自取代或未取代的C3i。环烷基、取代或未取代的C3i。环烷基q3烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基Q3烷基。[0029]所述M,所述的取代基R5优选Ci4烷基、卤代Ci4烷基、-0R7、C6i。芳基、C3s环烷基、C3s环烷基Ci3烷基、C6!。芳基Ci3烷基、氨基、-NR7R7a、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)R7或-c(o)or7;[0030]所述M,所述的取代基IU尤选氢、ci4烷基、卤代ci4烷基、c6i。芳基、c3s环烷基、c3s环烷基Ci3烷基、C6i。芳基Ci3烷基、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-c(0)馬或-c(0)OR7;[0031]其中,R/和R7a各自独立地选自氣、Ci3烷基、C38环烷基、C38环烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Ci3烷基,或者R7和R7a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基;r优选为1、2或3。[0032]所述Μ的取代基R5SR5a可进一步被如下一个或多个基团所取代:q3烷基、q3烷氧基、氣、氯、_CF3、-OH、氨基、駿基、硝基、氛基、或环丙基;[0033]所述的M,所述取代的C3s环烷基Ci3烷基、3-8元杂环烷基Ci3烷基还可被一个=心基团取代在任意位置,=R4选自=0。[0034]当所述Μ被取代时,较佳地被1-3个馬和/或R5a取代在任意位置。所述的Μ较佳的选自以下吣到Μ2。中的任一个:[0036]ρ为0、1、2或3。[0037]所述Μ优选为:[0038]所述地如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐,其结构通式较佳地为式ΙΑ:[0039][0040]ΙΑ中,Β环为苯环、吡啶环或萘环;[0041]X分别独立地为-CH2-、-C(0)-、-0-、-S(0)。2-、-C(0)N(Rlb)-、-N(Rlb)C(0)N(Rlb)-、或N(Rla);q选自0、1或2;r选自1或2;[0042]Rla选自氢、C16烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-C(0)R7、-C(0)0R7S-C(0)NR7R7a;R化选自氢或C!6烷基;R7和R7a各自独立地选自氢、C!3烷基、C3s环烷基、C3s环烷基Q3烷基、苯基、或苯基Ci3烷基;或者R7和R7a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基;[0043]其余各取代基定义均同前所述。[0044]所述地如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐,其结构通式较佳地为式IA-1和IA-2:[0045][0046]其中,η选自0、1、2或3;q选自0或1;r为1;X为-CH2_或其余各取代基定义均同前所述。[0047]所述地如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐,其结构通式更佳地为式IB:[0048][0049]其中,当艮或Ry为不同取代基时,*标注的CpCjPC3分别为手性碳,立体异构构型按(Q,C2,C3)顺序分别为:(S,S,S)型、(R,S,R)型、(S,S,R)型、(R,S,S)型、(S,R,S)型、(R,R,R)型、(S,R,R)、或(R,R,S)型。[0050]当艮和Ry为相同取代基时,*标注的C2和C3分别为手性碳,立体异构构型按(C2,C3)顺序分别为:(S,S)型、(S,R)型、(R,R)型、或(R,S)型。如式IB所示的化合物可以为单一构型的立体异构体,也可以为多种不同构型的立体异构体的混合物。[0051]当μ为取代的环烷基,并且所述的取代基馬在|||||||的对位时,例如,μ为_|||时,则如式ΙΒ所示化合物还包括如式IB-ι(顺式)和ΙΒ-2(反式)所示的顺反异构体。[0053]针对式ΙΒ-1和ΙΒ-2所示化合物的上述通式表示方法仅说明环己基环上取代基R5和IIIIIII的相对的立体结构(顺式或反式)。如式IB-1和IB-2所示化合物可以为单一构型化合物,或立体构型混合物。上述结构通式IB-1两种表示方式均表示环己基环上取代基尺5和||||_|的相对的立体结构为顺式,结构通式IB-2两种表示方式均表示环己基环上取代基馬和IIIIIII的相对的立体结构为反式;所述各取代基定义均同前所述。[0054]所述的如式I所示的环丙胺类螺(杂)环化合物为如下任一化合物:[0059]本发明进一步涉及如下通式所示化合物:[0060][0061]其中,8环、1?、1^、1^、1^、父、11、9和以勺定义如前所述。[0062]所述的如式II所示化合物优选为式IIA、IIB、IIC或IID:[0064]其中,所述各取代基定义均同前所述。[0065]第二方面,本发明还涉及如式I所示化合物的制备方法:[0066]所述的制备方法包括如下步骤:溶剂中,如式II所示化合物在还原剂和酸/路易斯酸存在的情况下发生还原胺化反应得到如式IA所示化合物;[0068]其中,所述的醛为j3S_(CR2R2丄,_,m'为0、1、2或3,其中Μ定义如前所述;所述的酮为〇=Μ,其中Μ不包括芳基和/或杂芳基;[0069]所述的还原胺化反应的条件和步骤可为本领域常规的还原胺化反应的条件和步骤。本发明特别优选以下反应条件:所述的溶剂优选二氯甲烷或1,2-二氯乙烷;所述的酸优选醋酸;所述的反应的温度优选0~30°C;所述的反应时间优选1~24小时。在上述的还原胺化反应中,在如式Π、|||||或0=Μ所示化合物中存在其它氨基基团时,该氨基基团均应通过氨基保护基保护,才能避免有任何副反应。如果存在上述氨基保护基团则需要经过后续的脱保护步骤后,才能得到如式ΙΑ所示化合物。任何合适的氨基保护基团,例如:叔丁氧羰基(B0C)基团,均可以使用。如果使用B0C作为保护基,后续的脱保护反应可以在标准条件,例如,对甲苯磺酸/甲醇体系,二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6_二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行。在最后的合成步骤中使用对甲苯磺酸、盐酸、氯化氢、或三氟乙酸等酸性体系,或在纯化过程中,例如:制备HPLC的流动相中存在上述酸性体系时,则所述的如式ΙΑ所示的化合物将会是相应的对甲苯磺酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐等。[0070]其中如式II所示化合物可以通过方法Α制备得到,从起始原料&开始,在非质子性溶剂中(优选四氢呋喃),与磷叶立德试剂通过维蒂希(wittig)反应得到中间体A2,;重氮乙酸乙酯在乙酰丙酮酸铜(II)作用下形成乙氧羰基卡宾,与中间体^反应得到中间体A3,A3在碱性条件下经水解反应得到对应的酸六4后再经库尔提斯(Curtius)重排反应得到中间体A5,A5在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护得到ΙΙ-a;反应通式如下:[0072]第三方面,本发明还提供了一种药物组合物,其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料;所述活性组分包括环丙胺类螺(杂)环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。[0073]所述药物组合物中,所述活性组分还可包括癌症、神经疾病或病毒感染的其它治疗剂。[0074]所述药物组合物中,所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。[0075]根据治疗目的,可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型,如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等,优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。[0076]为了使片剂形式的药物组合物成形,可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如,载体,如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等;粘合剂,如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液,羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂,如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉,碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等;崩解抑制剂,如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油;吸附促进剂,如季胺碱和十二烷基硫酸钠等;润湿剂,如甘油、淀粉等;吸附剂,如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等;以及润滑剂,如纯净的滑石,硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。[0077]为了使丸剂形式的药物组合物成形,可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂,例如,载体,如乳糖,淀粉,椰子油,硬化植物油,高岭土和滑石粉等;粘合剂,如阿拉伯树胶粉,黄蓍胶粉,明胶和乙醇等;崩解剂,如琼脂和海带粉等。[0078]为了使栓剂形式的药物组合物成形,可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂,例如,聚乙二醇,椰子油,高级醇,高级醇的酯,明胶和半合成的甘油酯等。[0079]为了制备针剂形式的药物组合物,可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠,葡萄糖或甘油等),制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时,也可使用本领域内任何常用的载体。例如,水,乙醇,丙二醇,乙氧基化的异硬脂醇,聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外,还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。[0080]本发明中,所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制,可在很宽的范围内进行选择,通常可为质量百分比的10~90%,较佳的为质量百分比30~80%。[0081]本发明中,所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状,选择各种剂型的制剂给药。例如,片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药;针剂可以单独给药,或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射;栓剂为给药到直肠。[0082]第四方面,本发明还涉及如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药,或包括如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐和/或前药,以及药学上可接受的辅料的药物组合物在制备LSD1抑制剂中的应用以及在制备预防和/或治疗LSD1介导的相关疾病的药物中的应用。所述疾病包括癌症,神经疾病及病毒感染等。优选式I化合物,包括IA、IA-1、IA-2、IB、IB-1或IB-2所示化合物以及它们的盐和溶剂化物,都适用于治疗和/或预防癌症,且优选用于治疗癌症。[0083]其中,当所述的疾病为癌症时,包括但不限于:血液学癌症(血癌),包括血液、骨髓及淋巴结的癌症,如白血病(包括但不限于急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性髓性白血病(CML),慢性嗜中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)或毛细胞性白血病)、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症和淋巴瘤(包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤),结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、或皮肤癌。[0084]当所述的疾病为神经疾病,包括但不限于:抑郁症、精神分裂症、阿尔兹海默症、亨廷顿病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症。[0085]除非另有说明,在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义:[0086]术语"烷基"是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基,优选1~8个碳原子,更优选1~6个碳原子,烷基的代表性例子包括但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4_二甲基戊基、2,2,4_三甲基戊基、^^一烷基、十二烷基,及它们的各种异构体等。当"烷基"作为其它基团的链接基团时,如它可以是支链或直链,例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)_。术语3烷基"指含有1-3个碳原子的烷基。[0087]术语"环烷基"是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或双环基团。"单环环烷基"优选3-10元单环烷基,更优选4-8元单环烷基,例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。"双环环烷基"包括"双环桥环基"、"双环并环环烷基"和"螺环烷基","双环桥环基"是指单环环烷基任意两个不相链接的碳原子被1-3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即,_(CH2)t-形式的桥接基团,其中t是1、2或3)。双环桥环基的代表性例子包括但不限于:冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基等。"双环并环环烷基"包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基上的单环环烷基环,双环并环环烷基包括但不限于:苯并环丁烯、苯并环丁烷、苯并环己烷、苯并环庚烷、吡啶并环丁烷、吡啶并环戊烷、吡啶并环己烷、2,3-二氢-1-H-茚丨2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。"螺环烷基"是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团,螺环烷基包括但不限于等。双环环烷基为6-18元,优选7-15元,更优选7-10元。术语"C4S环烷基"是指包含4-8个碳原子的环烷基。术语"C31。环烷基"是指包含3-10个碳原子的环烷基,其中包括单环环烷基和双环环烷基。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。[0088]术语"杂环烷基"指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团,此环状基团可为单环或双环基团,在本发明中,杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。"单环杂环烷基"优选3-10元单环杂环烷基,更优选5-8元单环杂环烷基。例如:氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、哌啶_2_基、哌啶_3_基、哌啶_4_基、N-烷基哌啶_4_基、啦略烧-1-基、啦略烧_2_基、N-烧基P比略烧_2_基、哌嘆-1-基、4_烷基哌嘆_1_、::等。术语"C37杂环烷基"是指单环杂环烷基中包含3-7个环碳原子。"双环杂环烷基"包括"双环桥杂环基"、"双环并环杂环烷基"和"螺杂环基","双环桥杂环基"是指单环杂环烷基任意两个不相链接的环原子被1-3个额外的碳原子和杂原子/1-3个额外的碳原子/1个额外的杂原子形成的直链基团桥连结(所述的直链基团选自但不限于:-ch2-、-0-、-nh-、-s-、-ch2ch2-、-ch2〇-、-ch2s-、-ch2nh-、-ch2ch2ch2-、-ch2och2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2nh-、-ch2nhch2-),双环桥杂环基的代表性例子包括但不限于等。"双环并环杂环烷基"包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基的单环杂环烷基环,双环并环杂环烷基包括但不限于:2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、等。"螺杂环基"是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团,螺杂环基包括但不限于等。双环环烷基为6-18元,优选7-15元,更有选7-10元。术语"C37杂环烷基"是指杂环烷基环原子包含了3-7个碳原子,所述C37杂环烷基优选为4-8元杂环烷基。术语"C36杂环烷基"是指杂环烷基环原子包含了3-6个碳原子,所述C36杂环烷基优选为4-7元杂环烷基。单环杂环烷基和双环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。[0089]术语"芳基"是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团,例如:苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。术语"C6i。芳基"是指6-10元单环或双环芳香族基团。[0090]术语"杂芳基"是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团,其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构,优选5-6元杂芳基。在本发明中,杂原子个数优选1、2或3,包括:吡唑基、吡咯基、咪唑基、1,2,4_三氮唑基、1,2,3_三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。术语"(:35芳基"是指包含1或2个杂原子的5-6元单环杂芳基。[0091]术语"并环基团"是指有至少两个环状结构彼此共用两个相邻原子形成的稠合环结构,环状结构可包含芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。本发明所指并环基团中至少有一个环为芳香环。本发明中,C6i。芳基并C4s环烷基的具体实施例包括但不限于:苯并环丁烯、2,3-二氢-1-!1-茚、1,2,3,4-四氢萘、苯并环丁烧、苯并环庚烧、|1||||(:35杂芳基并(:48;1聽1_1_环烷基的具体实施例包括但不限于:2,3_环戊烯并吡啶、5,6_二氢-4H-环戊基[b]噻吩或5,6-二氢-4H-环戊基[b]呋喃5,6,7,8-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、義c6芳基并C37杂环烷基的具体实施例包括但不限于:2,3-二氢苯并呋喃、1,3-二氢异苯并呋喃、二氢吲哚、2,3-二氢苯并[b]噻吩、二氢苯并哌喃、1,2,3,4-四氢喹啉、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、C35杂芳基并C37杂环烷基的具体实施例包括但不限于:萘啶[0092]所述"并环集团"优选通过非芳香环上的任意饱和碳原子与式I结构所示的环丙氨基团::共用一个碳原子形成螺环化合物或螺杂环化合物,非芳香环优选环烷t基或杂环烷基。本发明中所述的"并环基团"包括上述对于"芳基"、"杂环烷基"、"环烷基"和"杂芳基"的定义。[0093]术语"环烷基烷基"是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此,"环烷基烷基"包含上述烷基和环烷基的定义。并且,所述的"环烷基烷基"可以被=r4基团取代在任意位置,包括但不限于:[0094]术语"杂环烷基烷基"是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此,"杂环烷基烷基"包含上述烷基和杂环烷基的定乂。并且,所述的"杂环烷基烷基"可以被=R4基团取代在任意位置,包括但不限于:[0095]术语"烷氧基"指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基,包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此,"烷氧基"包含上述烷基、杂环烷基和环烧基的定义。[0096]术语"环烷基烷氧基"是指环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此,"环烷基烷氧基"包含上述环烷基和烷氧基的定乂。[0097]术语"杂环烷基烷氧基"是指杂环烷基取代烷氧基中烷基上的氣形成的基团。由此,"杂环烷基烷氧基"包含上述杂环烷基和烷氧基的定乂。[0098]术语"烯基"指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键,优选存在1个碳碳双键。术语"C24烯基"是指具有2-4个碳原子的烯基,术语"C26烯基"是指具有2-6个碳原子的烯基,包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。[0099]术语"炔基"是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键,优选存在1个碳碳三键。术语"C26炔基"是指具有2-6个碳原子的炔基,包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。[0100]术语"芳基烷基"是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此,"芳基烷基"包含上述烷基和芳基的定义。[0101]术语"杂芳基烷基"是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此,"杂芳基烷基"包含上述烷基和杂芳基的定义。[0102]术语"芳基烷氧基"是指芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此,"芳基烷氧基"包含上述芳基和烷氧基的定义。[0103]术语"杂芳基烷氧基"是指杂芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此,"杂芳基烷氧基"包含上述杂芳基和烷氧基的定义。[0104]术语"卤素"表示氟、氯、溴或碘。[0105]术语"卤代烷基"是指被卤素任意取代的烷基。由此,"卤代烷基"包含以上卤素和烷基的定义。[0106]术语"卤代烷氧基"是指被卤素任意取代的烷氧基。由此,"卤代烷氧基"包含以上卤素和烷氧基的定义。[0107]术语"氨基"是指-NH2,术语"烷基氨基"是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代。术语"氨烷基"是指烷基上一个氧原子被氨基所取代。由此,"烷基氨基"和"氨烷基"包含上述烷基和氨基的定义。[0108]术语"羧基"是指_C(0)0H。术语"氰基"是指-CN。术语"硝基"是指-N02。[0109]术语"环丙胺基"是指:所述环丙氨基可以被取代;术语"环丙胺类螺(杂)环化合物"是指如式I、ΙΑ、IA-1、IA-2、IB、IB-1、IB-2和II所示,环丙胺基与其它环状结构通过共用一个环C原子形成的含有螺(杂)环结构的化合物。[0110]符号"="表示双键;[0111]本发明所述"室温"是指15-30°C。[0112]所述的同位素取代衍生物包括:式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。[0113]所述的"前药"是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲,前药为非活性物质,或者比活性母体化合物活性小,但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。[0114]本发明所述的"药学上可接受的盐"在Berge,etal.,"Pharmaceuticallyacceptablesalts",J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论,并对药物化学家来说是显而易见,所述的盐是基本上无毒性的,并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团,典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐,例如:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D,L)_酒石酸,柠檬酸,马来酸,(D,L)_苹果酸,富马酸,丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时,其药学上可接受的盐还可以包括:碱金属盐,例如钠或钾盐;碱土金属盐,例如钙或镁盐;有机碱盐,例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。[0115]本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。[0116]一般情况下,盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。[0117]本发明所述"异构体"指立体异构体,所述的立体异构体包括:对映异构体和非对映异构体,其中顺反异构体是非对映异构体的一种。因此,本发明的式I化合物可以是对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物,所有这些立体异构体均包含在本发明中。在本发明中,式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如,其含有一个或多个不对称碳原子)存在时,单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物(对映异构混合物和非对映异构混合物)包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独立体异构体,以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括:立体异构体的混合物,以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物,所述的非对应异构体包括顺反异构体。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。[0118]本发明化合物的各个单独立体异构体可以通过从立体异构体的混合物中分离进行制备,对映异构体和非对映异构体的分离方法是本
技术领域
人员熟知的方法。例如,非对映的混合物能够通过常规的分离技术如重结晶或色谱法进行分离。对映异构体的混合物能够通过转化为非对应异构体,然后使用重结晶或色谱法分离,或者利用手性色谱柱直接进行分离,或者使用本领域已知的任何手性拆分方法进行分离而得到单一构型的化合物。[0119]在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。[0120]本发明所用试剂和原料均市售可得。【具体实施方式】[0121]下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。[0122]本发明所有化合物的结构可通过核磁共振NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。[0123]4NMR化学位移(δ)以PPM记录(106)。NMR通过BrukerAVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDC13),氘代甲醇(CD30D),氘代二甲亚砜(DMS0-d6),四甲基硅烷作为内标(TMS)。[0124]低分辨率质谱(MS)由Utimate3000HPLC-MSQPlusMS质谱仪测定,使用Kinetex2.6uC18100Α(50*4·6mm)LCMS-02-001,梯度洗脱条件:95%溶剂A和5%溶剂B(小于1.5分针或大于3分钟),然后5%溶剂A和95%溶剂B(1.5分钟到3分钟),百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A:10Mm的碳酸氢铵水溶液;溶剂B:乙腈;[0125]本发明所涉及中间体或化合物可通过制备HPLC(pre-HPLC)、或超临界流体色谱仪(SFC)分离纯化或通过硅胶板或硅胶柱层析分离纯化。[0126]超临界流体色谱仪使用SFC-80(Thar,Waters),手性拆分条件A:手性柱〇11狀^^1(40-!120\250臟,511111(03丨〇61),流动相为二氧化碳:甲醇(含有0.2%的7]\1的氨甲醇溶液)=90:10(百分数为体积百分数),流速为70g/min,柱温为35°C,样品浓度:4g样品/95mL甲醇,进样量:0.3mL;手性拆分条件B:手性柱CHIRALPAKOJ-H20X250mm,5um(DaiCel),流动相为二氧化碳:甲醇(含有0.2%的7M的氨甲醇溶液)=90:10(百分数为体积百分数),流速为70g/min,柱温为35°C,样品浓度:3.5g样品/21mL甲醇,进样量:0.4mL。[0127]制备HPLC(pre-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱,色谱柱为:watersxbridgePreC18,10um,19mm*250mm。梯度洗脱条件:20-80%溶剂A和80%-20%溶剂B;流动相A:0.05%三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数),流动相8:乙腈;检测波长:21411111&25411111;流速:1.0mL/分钟。[0128]薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。硅胶柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。[0129]本发明化合物的手性分析使用超临界流体色谱分析仪SFCMethodStation(Thar,Waters),手性分析条件A:手性柱CHIRALPAK0J-H4.6X250mm,5um(DaiCel),流动相为二氧化碳:甲醇(含有0.2%的7M的氨甲醇溶液)=90:10(百分数为体积百分数),流速为3mL/min,柱温为40°C。[0130]中间体1:11-1的合成[0132]步骤1:化合物A2-l[0133]将甲基三苯基溴化膦(40.5g,114mmol)和叔丁醇钾(12.7g,114mmol)溶于四氢呋喃(100mL)溶液中,室温搅拌1个小时后,加入化合物2,3-二氢-1-茚酮(Ai_l)(5.0g,37.8mmol),反应室温搅拌2小时,加乙酸乙酯(50mL)淬灭反应,用水(100mL)洗涤有机相,水相用乙酸乙酯萃取(50mLX3),合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩并用硅胶柱层析(石油醚)纯化得到A2-l(4.3g,产率:92%)为油状产物。[0134]步骤2:化合物A3-l[0135]将化合物A2-l(4.3g,33mmol)和乙酰丙酮酸铜(II)(3.4g,29.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,升温至回流并在此温度下缓慢的滴加重氮乙酸乙酯(3.4g,29.7mmol)的二氯甲烷溶液(100mL),2小时加毕,40°C反应过夜。反应液浓缩并用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)纯化所得化合物A3-l(2.0g,产率:28%)为油状产物。[0136]步骤3:化合物A4-l[0137]化合物Α3-1(1·3g,6mmol)溶于甲醇(20mL)中,将一水合氢氧化锂(758mg,ISmmol)溶于10mL水中滴加至上述溶液中,室温搅拌过夜,减压旋蒸去除甲醇,水相用2N的盐酸稀释液调PH=3,用乙酸乙酯萃取(30mLX3),合并有机相并用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到化合物A4-l(1.05g,产率:93%)为油状液体。[0138]步骤4:化合物A5-l[0139]将化合物44-1(1.058,5.6!11111〇1)和叠氮磷酸二苯酯(2.318,8.4111111〇1)溶于叔丁醇(15mL)中,室温加入三乙胺(1.78,16.8臟〇1),然后升温至90°(:并搅拌6小时,减压旋蒸去除叔丁醇,粗品用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)纯化得到化合物A5-l(605mg,产率:42%)为白色固体。[0140]^NMRCDMSO-dg^OOHz):δ7.16-7.21(m,2Η),7.08-7.10(m,2Η),7.60-7.72(m,1Η),2·90-2.94(m,2Η),1·93-1.97(m,2Η),1·39(s,9Η),1·24-1.27(m,2Η),0·94-0.96(m,1H)〇[0141]步骤5:中间体II-l的合成[0142]将化合物A5-l(100mg,0·38mmol)和2,6-二甲基P比啶(82mg,0·77mmol)溶于(lmL)无水二氯甲烷中,冰浴下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(171mg,0.77mm〇l),冰浴条件下继续搅拌5分钟,加水淬灭反应并分层,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和的碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤,干燥、浓缩并用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化得化合物II-l(20mg,产率:33%)为黄色油状液体。[0143]m/z:[M+H]+160[0144]iHNMRQMSO-dfsdOOHz):δ7·13-7.15(m,1H),7·02-7.07(m,2H),6·6卜6.63(m,1H),2·94(t,J=7.6Hz,2H),2·87-2.40(m,2H),1·89-1.96(m,3H),1·07(dd,J!=4.8Hz,J2=7.6Hz,1H),0·64(t,J=4.8Hz,1H)。[0145]中间体2:A5-1的拆分[0146]将化合物~-1(22.5g),经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=50/1~10/1)分离得到两对对映异构体混合物,先收集到极性较小的A5-la(4.8g,产率:21%),后收集到极性较大的4_113(3.5g,产率:15%)。将~-1&(4.8g)用SFC拆分(手性拆分条件A)得到单一构型的A5-lai(2.2g,产率:46%)和单一构型的A5-la2(2.lg,产率:44%);将A5-lb(1.0g)用SFC拆分(于性拆分条件B)得到单一构型的六5-1131(25〇1^,产率:25%)和单一构型的A5-lb2(240mg,产率:24%)。[0148]A5-la1:[0149]^NMRCDMSO-dg^OOHz):δ7.21(brs,lH),7.16-7.18(m,1H),7.08-7.10(m,2H),6.70-6.72(m,1H),2.90-2.94(m,2H),1.93-1.97(m,2H),1.39(s,9H),1.24-1.27(m,2H),0·95(t,J=4.8Hz,1H)。[0150]A5-lb1:[0151]iNMlUDMSO-dfsdOOHz):δ6.8卜7.20(m,5H),2.90-3.03(m,3H),2.60-2.65(m,1H),2.10-2.15(m,1H),0·74-1.43(m,11H)。[0152]中间体3:单一立体构型中间体II-lai、II_la2、Il-lbJPII_lb2的合成[0153][0154]利用化合物II-1的合成方法,用Α5-1&1、A5_la2、Aflh、和Aflh为原料,合成相应的单一立体构型的中间体ΙΙ-la^II-la2、Il-lbJPΙΙ-lb2。[0155]中间体4:II_2a和II_2b的合成[0157]步骤1:化合物A5-2[0158]利用中间体A5-l的合成方法,用5-溴-2,3-二氢-1-茚酮替换2,3-二氢-1-茚酮合成A5-2为白色固体。[0159]m/z:[M+H]+338[0160]步骤2:化合物A5_2a和A5_2b的制备[0161]将~-2(3.2g)用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)得到两对对映异构体混合物,先收集到极性较小的六5-2&(1.lg,产率:34%),后收集到极性较大的A5-2b(l.2g,产率:38%),均为白色固体。[0162]步骤3:化合物A5_3a和A5_3b[0163]在100毫升单口瓶中加入化合物A5_2a(400mg,1.18mmol)、1-甲基-1H-P比唑-4-硼酸频哪醇酯(369mg,1.77mmol)、碳酸铯(771mg,2.36mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(48mg,0.06mmol),加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL),氮气保护并置换3次,升温至90°C搅拌过夜,反应液冷却至室温加入乙酸乙酯(20mL)淬灭反应,过滤,滤液依次用水和饱和食盐水洗涤。有机溶剂旋转蒸干,粗品用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到化合物A5-3a(340mg,产率为:85%)为白色固体。利用A5-3a的合成方法,用A5-2b为原料合成A5-3b为白色固体。[0164]A5-3a:[0165]WNMlUCDCly400Hz):δ7.73(s,1H),7.72(s,1H),7.23-7.57(m,2H),6·64-6.66(d,J=7·61H),4·77(s,1H),3·96(s,3H),3·06-3.12(m,2H),2·78(s,1H),2.07-2.19(m,2H),1.26-1.48(m,10H),0·92(m,1H)。[0166]m/z:[M+H]+340[0167]步骤4:中间体II_2a和II_2b的合成[0168]将化合物A5_3a(340mg,lmmol)溶于甲醇(lOmL)中,加入对甲苯磺酸(690mg,4_〇1),升温至65°C搅拌2个小时,用旋转蒸发仪除去甲醇,所得固体溶于水中,冷至0°C,用1M的氢氧化钠水溶液调PH=8,用二氯甲烷萃取(X3),合并有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到中间体II-2a(220mg,产率为:92%)为油状液体。利用II-2a的合成方法,用A5-3b为原料合成II-2b为油状液体。[0169]m/z:[M+H]+239[0170]实施例1:化合物1-1的合成[0172]步骤1:化合物II-1-1[0173]将对N-叔丁氧幾基哌啶酮(76mg,0.38mmol)、中间体II-1(60mg,0.38mmol)和冰醋酸(23mg,0.38mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中,室温搅拌1小时,冰浴冷却,加入醋酸硼氢化钠(145mg,0.68mmol),室温搅拌过夜,反应液用二氯甲烷淬灭,有机相依次用1M柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤,浓缩反应液并用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化得到化合物II-1-l(20mg,产率:15%)为油状液体。[0174]m/z:[M+H]+343[0175]步骤2:化合物1-1[0176]将化合物11-1-1(20mg,0.06mmol)和2,6-二甲基P比啶(13mg,0.12mmol)溶于无水二氯甲烷(lmL)中,冰浴条件下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(26mg,0.12mmol),冰浴下继续搅拌5分钟,加水淬灭反应并分层,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,浓缩并用pre-HPLC制备得化合物I-l(5mg,产率:25%)为白色固体。[0177]m/z:[M+H]+243[0178]iHNMtUO^ODdOOHz):δ7.18-7.29(m,3H),6·80-6.82(m,1H),3.57-3.60(m,2H),3·13-3.19(m,3H),2·95-2.98(m,1H),2·52-2.55(m,1H),2·31-2.38(m,2H),1·18-1.19(m,1H),1.53-1.57(m,1H),1.31-1.53(m,4H),0·92-0.97(m,1H)。[0179]实施例2:利用化合物1-1的合成方法,及相应的醛或酮合成立体异构体混合物1-2~1-4:[0181]实施例3:化合物1-5的合成[0182][0183]将1-苄基-4-哌啶甲醛(64mg,0.31mmol)、中间体II-l(50mg,0.31mmol)和2滴冰醋酸溶于1,2-二氯乙烷(lmL)中,室温搅拌1小时,冰浴冷却,加入醋酸硼氢化钠(197mg,0.93_〇1),室温搅拌16小时,反应液用二氯甲烷(20mL)稀释,有机相依次用饱和碳酸氧钠溶液(10mLx2)、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩并用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20)纯化得到化合物1-5(25mg,产率:22%)为黄色油状物。[0184]m/z:[M+H]+347[0185]iMOUDMSO-dfsdOOHz):δ7.14-7.33(m,8H),7·04-7.14(m,1H),3.44(s,2H),2·23-2.93(m,5H),1·45-2.57(m,12H),1·06-1.17(m,2H)。[0186]实施例4:单一立体构型化合物I_lai的合成[0188]步骤1:化合物Il-lafl的合成[0189]利用化合物II-1-1的合成方法以单一构型中间体II_lai为原料,合成单一立体构型化合物Il-la^l为白色固体。[0190]步骤2:化合物I_lai的合成[0191]将ΙΙ-lafl(20mg,0·056mmol)溶于甲醇(2mL)中,对甲苯横酸(39mg,0·22mmol)加入到反应液中,升温至60°C并在此温度搅拌2小时,减压除去甲醇溶液,粗品加入5mL甲基叔丁基醚,然后再加入lmL饱和的氯化氢乙醚溶液,室温搅拌过夜,过滤得到单一立体构型化合物I-laJUmg,收率为:65%)为白色固体。[0192]m/z:[M+H]+243[0193]iMOUDMSO-UOOHz):δ9.90(brs,1H),9.50(brs,1H),9.02(brs,1H),9·88(brs,1H),7·15-7.26(m,3H),6·84-6.86(m,1H),3·36-3.52(m,3H),2·91-3.17(m,4H),2.26-2.42(m,3H),1.91-2.01(m,2H),0·86-1.51(m,4H)。[0194]利用1_1&1的合成方法合成I-la2、I-lbJPI-lb2。[0197]实施例5:单一立体构型化合物I-4ai-l和I-4ai-2的合成[0199]步骤1:利用化合物II-1-1的合成方法,以单一构型的11-1?为原料,合成顺反异构体混合物11_4&1为类白色固体。[0200]步骤2:11-4&1-1和11-4&1-2的制备[0201]将11-4?(200mg)经薄层硅胶板(二氯甲烷/甲醇=10/1)分离得到单一立体构型化合物II-4ai-l(Rf值=0.5)(63mg,产率:31%)为类白色固体和单一立体构型化合物11-4&1-2(心值=0·6)(59mg,产率:29%)为淡黄色固体。[0202]步骤3:I-4afl和I-4af2的合成[0203]将IHafl(63mg,0·17mmo1)溶于甲醇(2mL)中,对甲苯横酸(87mg,0.51mmol)加入到反应液中,升温至60°C并在此温度搅拌3小时,减压除去甲醇溶液,粗品加入5mL甲基叔丁基醚,析出固体过滤收集,得对甲磺酸盐化合物(35mg,收率:48%);取10mg对甲苯磺酸盐,溶于〇.lmL甲醇中,然后再加入2mL饱和的氯化氢乙醚溶液,室温搅拌2小时,过滤收集固体得到单一立体构型化合物(3mg,收率:39%)为淡黄色固体。按照1-4&1-1合成方法,以ΙΙ-4&1-2为原料得到单一立体构型化合物1-4&1-2(5π^,收率为:9.5%)。[0204]利用I-4arl和I-4ar2的合成方法合成单一立体构型化合物:I-4a2-l、I-4a2_2、Hbrl、I-4br2、I-4b2-l和I-4b2-2均为相应的盐酸盐。[0207]实施例6:对映异构混合物I-6a_l和I-6a_2的合成[0209]步骤1:化合物II-6a_l和II-6a_2的合成[0210]将化合物II-2a(120mg,0.5mmol)和4-N-叔丁氧羰基-氨基环己酮(107mg,0.5mmol)溶于1,2-二氯乙烧(6mL),冰浴冷却至0°C,加入冰醋酸(30mg,0.5mmol),室温搅拌半小时后,往反应液中加入醋酸硼氢化钠(192mg,0.9mmol),继续搅拌过夜。用二氯甲烧淬灭反应,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥有机相,过滤并浓缩滤液,粗品用硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化得到化合物II-6a-l(Rf值=0.4)(12mg,产率:10%)和化合物II-6a-2(Rf值=0·5)(10mg,产率:8%)为淡黄色固体。[0211]m/z:[M+H]+437[0212]步骤2:化合物I-6a_l和I-6a_2的合成[0213]将化合物II-6a_l(12mg,0.027mmol)溶于甲醇(2mL)中,加入对甲苯磺酸(16mg,0.092mmol),升温至65°C搅拌2个小时,用旋转蒸发仪除去甲醇,所得固体中加入饱和的氯化氢乙醚溶液(2mL)室温搅拌2小时,过滤,滤饼并用甲基叔丁基醚洗涤,固体用油栗真空干燥。得到化合物I-6a-l(9.5mg,产率为:75%)为白色固体。[0214]WNMIUDMSO,400Hz):δ9.30-9.75(m,3H),8.08-8.15(m,3H),7.82(s,1H),7·34-7.43(m,2H),6·80-6.82(d,J=7·61H),3·84(s,3H),2·98-3.06(m,4H),2.20-2.50(m,3H),1.97-2.05(m,3H),1.61-1.72(m,2H),1.41-1.46(m,4H),0·95(m,1H)。[0215]m/z:[M+H]+337[0216]将化合物II-6a-2(10mg,0.023mmol)溶于甲醇(2mL)中,加入对甲苯磺酸(16mg,0.092mmol),升温至65°C搅拌2个小时,用旋转蒸发仪除去甲醇,所得固体中加入饱和的氯化氢乙醚溶液(2mL)室温搅拌2小时,过滤,滤饼并用甲基叔丁基醚洗涤,固体用油栗真空干燥。得到化合物I-6a-2(7.4mg,产率为:79%)为类白色固体。[0217]m/z:[M+H]+337[0218]实施例7:对映异构混合物I_7a的合成[0220]利用化合物I-lai的合成方法,以对映异构混合物II_2a为原料,合成对映异构混合物I_7a为类白色固体。[0221]m/z:[M+H]+323[0222]生物测试实施例:[0223]实施例1:LSD1酶抑制活性筛选试验[0224]本发明化合物具有抑制LSD1酶活性的能力,可通过以下试验测试:人重组LSD1蛋白来源为BPSBiosciencInc.(目录编号50100:人重组LSDl,GenBank登陆号NM_015013,氨基酸158-端具有N-端GST标记,MW:103kDa)。为了监测LSD1酶活性和/或待测抑制剂的抑制速率,将单甲基化的H3-K4肽(Anaspec)选作底物。所述的去甲基酶活性利用AlphaScreen技术,通过检测单甲基化H3-K4肽转化为去甲基化H3-K4肽来衡量。[0225]用3.3%DMS0的测试缓冲溶液将测试化合物配成12种3-倍连续稀释的各种浓度的溶液(例如,浓度范围从〇到30μΜ),将3μL的含有抑制剂的稀释液加入到10μL的反应液中,使DMS0在最终各反应体系中的含量为1%。选用RG6016做为阳性对照。LSD1酶活性抑制试验在10μL的含有50mMTrisHCl,ΡΗ8.8,50mM氯化钠,ImM的二硫苏糖醇(DTT),0.01%吐温-20的测试缓冲溶液、测试化合物、LSD1酶溶液、单甲基化的组蛋白H3K4肽底物(最终浓度为0.5μM)的溶液中进行,将10μL反应液加入到384孔板(OptiPlate?PerkinElmer)中,室温温育1小时。然后加入5μL的抗小鼠抗体标记的受体微珠(AlphaLISA,PerkinElmer,用lxdetection缓冲液(BPSBioscience)按1:500的比例稀释)和5μL的第一抗体(BPS,用lxdetection缓冲液按1:1600的比例稀释),振荡后室温孵育半小时。最后加入10μL亲和素标记的供体微珠(AlphaScreen,Perkin,用lxdetection缓冲液(BPSBioscience)按1:125的比例稀释),30分钟内,通过AlphaScreen酶标仪(EnSpireAlpha2390MultilabelReader,PerkinElmer)进行监测。[0226]每个抑制剂的IC5(^;t都是用GraphPadPrism软件计算得到。[0227]本发明所述化合物活性测试结果,IC5。值报告的范围为:+表示>1μΜ,++表示0·5_1yΜ,+++表不0·1_0·5yΜ,++++表不0·1_0·01yΜ,+++++表不<0·01yΜ。[0230]其中,阳性对照选用的是Roche公司处于临床II期的LSD1抑制剂:RG6016。【主权项】1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐;其中,n为0、1、2、3或4;A环为并环基团;所述的并环基团为C6i。芳基并C4s环烷基、C35杂芳基并C4s环烷基、C6芳基并C37杂环烷基、或C35杂芳基并C37杂环烷基;R选自氢、R^-L2-E;札选自卤素、-OH、-CN、-N02、-SH、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氣基、C26炔基、C26烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、_0R6、-〇C(0)R6、-0C(0)NR6R6a、-c(0)0R6、-c(0)R6、-c(0)NR6R6a、-N(R6)C(0)R6a、-N(R6)C(0)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-N〇〇S02R6a、-S(0)02R6或-S(0)2NR6R6a;-L2_E选自-(〇12)"^、-0(〇1丄-E或-N(R3)(CH^-E;E选自取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;当E被取代时,可被一个或多个&取代在任意位置;R3选自氢、烷基、卤代烷基、-S(0)Q2R6、-C(0)R6、-C(0)0R6、-C0NR6R6a、氨烷基、或羟烷基;Rx、Ry、Rz各自独立地选自氢、氘、卤素或烷基,或者,RARy与它们共同连接的C原子一起形成3-7元的单环环烷基。Q选自_(CR2R2丄RjPR2a各自独立地选自氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、单环环烷基、单环环烷基烷基、烷氧基、氣烷基、单杂环烷基、单杂环烷基烷基、-〇C(0)R7、-〇C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、-S(0)2NR7R7a、_(CH2)rS(0)〇2R7、-(CH2)rC(0)0H、-C(0)R7、_C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)rC(0)NR7R7aS-(CH2)rNR7R7a;M选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;当所述的M被取代时,可被如下一个或多个1?5和/或R5a基团取代在任意位置,所述的R5和R5a分别独立地选自:氢、卤素、-0R7、-SR7、-N02、-CN、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烧氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氣烷基、_0C(0)R7、-〇C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、-S(0)2NR7R7a、_(CH2)rS(0)。2R7、-(CH2)rC00H、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)rC(0)冊7心或-(CH2)rNR7R7a;当所述的M被取代时,所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基还可被一个=&基团取代在任意位置;=R4选自=〇、=S、或=NH;在所述M中,所述馬和R5a为未取代,或进一步被如下一个或多个基团所取代:Ci3烷基、卤素、-OH、-CN、-N02、氨基、羧基、Ci3烷氧基、卤代ci3烷氧基、卤代ci3烷基、c6i。芳基、c35杂芳基、C3s环烷基或5-7元杂环烷基;1?6和R6a各自独立地选自氣、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烧基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基,或者,RjPR6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基;1?7和R7a各自独立地选自氣、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烧基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基,或者,R#PR7a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基;m为0、1、2、3或4;r为1-5的整数。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的A环为苯并C47环烷基、苯并C36杂环烷基、萘环并C47环烷基、吡啶环并C47环烷基、或啦陡环并C36杂环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的M选自:取代或未取代的C3i。环烷基、取代或未取代的C3i。环烷基Ci3烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基Q3烷基。4.根据权利要求3所述的化合物、其异构体、前药或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的M为以下吣到M2。中的任一个:其中,R5选自C:4烷基、卤代C:4烷基、-OR7、C6:。芳基、C3s环烷基、C3s环烷基C:3烷基、C6i。芳基Ci3烷基、氨基、-NR7R7a、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)&或-C(0)OR7;R5a选自氢、Ci4烷基、卤代C:4烷基、Cn。芳基、C3s环烷基、C3s环烷基C:3烷基、C^10芳基C!3烷基、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)&或-C(0)OR7;所述民和R5a为未取代,或进一步被如下一个或多个基团所取代:Ci3烷基、卤素、卤代Q3烷基、-OH、羧基、-CN、-N02、氨基、Q3烷氧基、卤代C丨3烷氧基;&和R7a各自独立地选自氢、Ci3烷基、C3s环烷基、C3s环烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Q3烷基;或者R7和R7a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基;p为0、1、2或3。5.如权利要求1~4任一项所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药或药学上可接受的盐,其特征在于:所述的如式I所示的化合物为IA,其中,B环为苯环、吡啶环或萘环;X为-CH2-、-C(0)-、-0-、-S(0)。2-、-C(0)N(Rlb)-、-N(Rlb)C(0)N(Rlb)-、或-N(Rla)-;q选自0、1或2;r选自1或2;Rla选自氢、C丨6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-C(0)R7、-S02R7、-C(0)0R7、或-C(0)NR7R7a;Rlbi&自氢或Ci6烷基;馬和R7a各自独立地选自氢、Ci3烷基、C3s环烷基、C3s环烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Q3烷基;或者R7和R7a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基。6.如权利要求5所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药或药学上可接受的盐,其特征在于:所述的如式I所示的化合物为IA,其中,M选自:7.如权利要求5任一项所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药或药学上可接受的盐,其特征在于:所述的如式IA所示的化合物为IA-1或IA-2,其中,n为0,1,2或3;q为0或1;r为1;X为_CH2-或-0-;Rx、RjP1^分别独立地为:氢、氘、甲基或氟;R选自氢、R^-L2-E;其中,&选自:氟、氯、-〇H、-CN、-NO2、-C(0)0H、氨基、Q3烷基、Ci3烷氧基、卤代Ci3烷基和卤代G3烷氧基;-L2-E选自-(CH丄-E、-〇(CH丄-E或-N(R3)(CH丄-E;m为0、1或2;E选自取代或未取代的苯环、或取代或未取代的5-6元杂芳环;所述取代的苯基和取代的5-6元杂芳基可被1-2个札取代在任意位置。1?3优选氢或甲基;Q选自-(CH^-,!!!为0、1、2或3;R5选自:C:4烷基、卤代C:4烷基、-0R7、C6:。芳基、C3s环烷基、C3s环烷基C:3烷基、C61D芳基C丨3烷基、氨基、-NR7R7a、_C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-以0)馬或-C(0)0R7;R5a选自:Q4烷基、卤代Ci4烷基、-OR7、C6i。芳基、C3s环烷基、C3s环烷基Ci3烷基、C6i。芳基C:3烧基、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)馬或-C(0)0R7;馬和R7a各自独立地选自氢、Ci3烷基、C3s环烷基、C3s环烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Ci3烷基,或者1?7和R7a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基,r为1、2或3;^和R&为未取代,或进一步被如下一个或多个基团所取代:c:3烷基、ci3烷氧基、氟、氯、-CF3、-OH、氨基、駿基、硝基、氛基、或环丙基。8.如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药或药学上可接受的盐,其特征在于:所述的如式IA所示的化合物为式IB,其中,*标注的C为手性碳,当艮和1^为不同取代基时,构型按(CrCpQ)顺序分别为:(S,S,S)型、(R,S,R)型、(S,S,R)型、(R,S,S)型、(S,R,S)型、(R,R,R)型、(S,R,R)型、或(R,R,S)型;当艮和Ry为相同取代基时,构型按(C2、C3)顺序分别为:(S,S)型、(S,R)型、(R,S)型、(R,R)型。9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物为以下化合物:10.如下式II所示化合物,其中,B环、R、Rx、Ry、Rz、X、n、q和r的定义如权利要求5-9任一项所述。11.一种药物组合物,其包括如权利要求1~9任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐和/或前药,以及药学上可接受的辅料。12.如权利要求11所述的药物组合物,其特征在于:所述的药学上可接受的辅料为药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。13.如权利要求1~9任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药,或如权利要求11~12任一项所述的药物组合物在制备LSD1抑制剂中的应用。14.如权利要求1~9任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药,或如权利要求11~12任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗LSD1介导的相关疾病的药物中的应用。15.如权利要求14所述的应用,其中,所述的疾病为神经疾病,包括:抑郁症、精神分裂症、阿尔兹海默症、亨廷顿病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症。16.如权利要求14所述的应用,其中,所述的疾病为癌症,包括:结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病或皮肤癌。【文档编号】C07D311/96GK106045862SQ201510282414【公开日】2016年10月26日【申请日】2015年5月28日【发明人】孔诺尔曼祥龙,高大新【申请人】上海迪诺医药科技有限公司
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