一种西洛多辛中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种西洛多辛中间体的制备方法。其包括下述步骤：有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物2与化合物3进行傅克酰基化反应，得到化合物4；所述的路易斯酸为三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸钪和三氯化铝中的一种或多种；在有机酸或三氟化硼乙醚络合物的作用下，化合物4与三乙基硅烷反应，得到化合物5；化合物5与叠氮化钠反应，得到化合物6；催化剂的作用下，化合物6与二碳酸二叔丁酯、氢气反应，得到化合物7；酸性条件下，将化合物7进行脱氨基保护反应，得到化合物8；将化合物8与L?酒石酸反应，即得到西洛多辛中间体化合物1。本发明的西洛多辛中间体的制备方法简捷和经济，反应条件温和，不必进行手性拆分。
【专利说明】
一种西洛多辛中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种西洛多辛中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 西洛多辛是日本Kissei制药公司发明的一种α-肾上腺素受体拮抗剂，临床用于良 性前列腺增生有关的排尿障碍。目前，西洛多辛大多经由化合物1所述的中间体通过若干步 骤合成(如反应式一所示）。
[0004] 关于西洛多辛中间体1的合成方法报道较多，文献报道的方法有以下几种：
[0005] 专利文献JP2001199956公开了以苯甲酸为原料经多步反应制备5-[(2R)-2-氨基 丙基[-1-[3_(苯甲酰氧基）丙基]-7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐的方法(反应式二），该方法通 过化合物5-[2_氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉与L-苯甘氨醇的不对 称还原胺化得到目标产物。还原胺化得到的混合的非对映异构体中间体(非对映异构体比 例3.8:1)，接着在钯碳氢气作用下，脱去苯乙醇片段，再用L-酒石酸拆分，得到目标化合物 1。该路线中多步反应收率低，其中有柱层析步骤，使用了价格昂贵的L-苯甘氨醇，且工艺中 产生大量的含磷废水，造成环境污染，不适合大规模生产。反应步骤如下反应式二所示：
[0007] 专利文献W02013056842公开了改进上述路线的工艺(见反应式三），将上述的含硝 基的5-氰基吲哚啉直接还原为外消旋的中间体1的游离碱，随后用L-酒石酸拆分得到西洛 多辛中间体1，步骤相对缩短，但是手性拆分收率低于40%，且拆分效果也不理想（d.e.= 85%)，工业生产需反复多次拆分，过程中产生大量手性异构体的废料，导致生产成本升高， 不利于规模化生产。
[0009]专利文献JP2002265444公开了一种新的西洛多辛关键中间体1的合成路线（见反 应式四），通过维悌希反应等多个步骤获得中间体丙酸，随后拆分为手性酸，将所得手性酸 酰胺化，最后经过霍夫曼降解获得西洛多辛中间体1，该路线步骤冗长，目标化合物总产率 不高，所用拆分剂及维悌希试剂价格昂贵不易获得，给工业放大生产带来了很大的不便，不 适合大规模生产。 t.
[0011] 专利文献CN201310335200公开了一种制备西洛多辛中间体1的方法（见反应式 五），采用1-乙酰基-5-碘吲哚啉与含手性氨基的有机锌试剂在醋酸钯及2-二环己基磷-2， 4,6_三异丙基联苯组成的催化剂催化下直接偶联获得吲哚啉5位手性甲胺，而后将乙酰基 去保护换成3_(苯甲酰氧基)丙基保护基，随后再经卤代，氰化亚铜处理在吲哚啉5位引入氰 基，最后脱保护成盐获得西洛多辛中间体1，整条路线相对简捷，然而起始原料碘代物原子 利用率较低，手性有机锌试剂不易获得，且在偶联这一步用到昂贵的钯催化剂及膦配体，从 而导致生产成本较高，不易进行工业化生产。
[0013] 专利文献CN201310578176公开了一种制备西洛多辛中间体1的新方法(见反应式 六），该方法以7-氰基B引噪啉为起始原料，与苯甲酸-3氯丙酯发生N烷基化后，与D-苄基丙氨 酰氯发生傅克酰基化反应获得手性酮，而后手性酮的羰基被三乙基硅烷还原为亚甲基后再 经脱苄直接获得R型的西洛多辛中间体1的游离碱。整条路线较为简洁，然而D-苄基丙氨酰 氯需从非天然手性丙氨酸合成，价格相对昂贵，D-苄基丙氨酰氯容易发生自身缩合形成二 肽，不易稳定存在，D-苄基丙氨酰氯的制备方法也鲜有报道，不易获得，从而不利于工业化 生产。
[0015] 专利文献KR20150066777公开了一种制备西洛多辛中间体1的新方法（见反应式 七），该方法以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸-3氯丙酯发生N烷基化后，与（S)-2-溴丙酰氯发 生傅克酰基化反应获得手性卤代酮，手性酮的卤素被邻苯二甲酰亚胺钾取代得到酰亚胺， 而后所得酰亚胺的羰基被三乙基硅烷还原为亚甲基，随后，在二甲基甲酰胺/三氯氧磷的作 用下发生Vilsmeier反应(维尔斯迈尔反应)获得芳香醛，醛再经肟化脱水转化为氰基。最后 将邻苯二甲酰亚胺在硼氢化钠的条件下解保护得到西洛多辛中间体1的游离碱。整条路线 为合成较为简捷，然而邻苯二甲酰亚胺钾的使用导致整条路线原子利用率较低，脱氨基保 护时产生大量的邻苯二甲酰衍生物副产物。并且由于此工艺先引入手性2-溴丙酰基，而后 由邻苯二甲酰亚胺取代后再在芳环上引入氰基，从工艺顺序上是不经济的。此外该工艺产 生大量含磷废水，这些废料的产生都不利于环保。
[0017] 综上所述，现有的合成工艺往往存在辅料价格昂贵且不易获得，或需进行手性拆 分导致总收率降低等方面的困难，考虑到这类化合物在西洛多辛合成方面的重要用途，需 探索更为简捷和经济的合成路线。
【发明内容】
[0018] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种西洛多 辛中间体的制备方法。本发明的西洛多辛中间体的制备方法更为简捷和经济，各步骤反应 条件温和，环境友好，且不必进行手性拆分，有效降低工业化生产成本，适用于工业化生产 应用。
[0019] 本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的：
[0020] 本发明提供了一种西洛多辛中间体的制备方法，其包括下述步骤：
[0021]步骤（1):有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物2与化合物3进行傅克酰基化 反应，得到化合物4;所述的路易斯酸为三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸钪和三氯 化铝中的一种或多种；
[0022]步骤(2):有机溶剂中，在有机酸或三氟化硼乙醚络合物的作用下，化合物4与三乙 基硅烷反应，得到化合物5;
[0023] 步骤(3):有机溶剂中，化合物5与叠氮化钠反应，得到化合物6;
[0024] 步骤(4):有机溶剂中，催化剂的作用下，化合物6与二碳酸二叔丁酯、氢气反应，得 到化合物7;
[0025] 步骤(5):酸性条件下，将化合物7进行脱氨基保护反应，得到化合物8:
8
[0027] 较佳地，步骤(1)中，化合物3为S构型手性化合物，即化合物3为
[0028] 当化合物3为
：时，本领域技术人员均清楚该合成路线即为：
[0030] 上式中的(R)，本领域技术人员均知晓其含义代表R构型。
[0031] 上式中的（S)，本领域技术人员均知晓其含义代表S构型。
[0032]步骤(1)中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的有机溶剂，本发明优选自二氯 甲烷、1，2-二氯乙烷和氯苯中的一种或多种，更优选的是1，2-二氯乙烷。
[0033]步骤（1)中，所述的化合物2、所述的路易斯酸、所述的化合物3的摩尔比优选为1: 1 · 0~2 · 0:1 · 0~2 · 0，更优选的是1:1 · 2:1 · 5。
[0034]步骤(1)中，所述的傅克酰基化反应的温度优选为80~85°C。
[0035]步骤（1)中，所述的傅克酰基化反应的进程可通过HPLC或GC进行监测，一般以化合 物2的GC〈0.5 %作为反应的终点;所述的傅克酰基化反应的时间优选8~24h。
[0036]步骤（1)中，所述的傅克酰基化反应结束后还可包括后处理过程。所述的后处理过 程优选包括如下步骤:将反应液冷到室温，加入5%盐酸水(质量百分比浓度)溶液，有机层 分别用碳酸氢钠溶液，饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压浓缩至干，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂重结晶即可。
[0037]步骤(2)中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的有机溶剂，本发明优选为选自 二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，更优选的是二氯甲烷。
[0038]步骤(2)中，所述的有机酸较佳地选自三氟乙酸、甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种 或多种，更佳地为三氟乙酸。
[0039]步骤(2)中，所述的化合物4、所述的三乙基硅烷、所述的有机酸或三氟化硼乙醚络 合物的摩尔比较佳地为1:(2.0~4.0):(1.0-4.0)，更佳地为1:2.0:2.6。
[0040]步骤(2)中，所述的反应的温度较佳地为20~30°C，所述的反应的时间较佳地为4 ~12小时。
[0041] 步骤(2)中，所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述的后处理过程优选包括 如下步骤:反应液倒入冰水中，有机层分别用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水依次洗涤，收集有 机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即可。
[0042] 步骤(3)中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的有机溶剂，本发明较佳地选自 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃中的一种或多种，更 佳地是二甲基甲酰胺。
[0043] 步骤(3)中，所述的化合物5与所述的叠氮化钠的摩尔比较佳地为1: (1.0~2.0)， 更佳地为1:1.5。
[0044]步骤(3)中，所述的反应的温度较佳地为30~40°C，所述的反应的时间较佳地为12 ~48小时。
[0045] 步骤(3)中，所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述的后处理过程优选包括 如下步骤:反应液倒入冰水中，有机层用饱和食盐水洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓缩即可。
[0046]步骤(4)中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的有机溶剂，本发明较佳地选自 甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸乙酯中的一种或多种，更佳地是乙酸乙酯。
[0047] 步骤(4)中，所述的催化剂较佳地为Pd/C、Pd/BaS〇4或雷尼镍，更佳地是Pd/BaS〇4。
[0048] 步骤(4)中，所述的化合物6与二碳酸二叔丁酯的摩尔比较佳地为1:(1.0~2.0)， 更佳地是1:1.1。
[0049] 步骤(4)中，所述的氢气的用量以反应体系中氢气的压力较佳地为0.3~0.6mPa为 准。
[0050] 步骤(4)中，所述的反应的温度较佳地为20~30°C，所述的反应的时间较佳地为4 ~12小时。
[0051] 步骤(4)中，所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述的后处理过程优选包括 如下步骤:反应液过滤，滤液减压浓缩，用异丙醇和水的混合体系重结晶即可。
[0052]步骤(5)中，所述的酸较佳地为盐酸。
[0053]步骤(5)中，所述的反应的温度较佳地为20~30°C，所述的反应的时间较佳地为2 ~6小时。
[0054] 步骤(5)中，所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述的后处理过程优选包括 如下步骤:反应液减压浓缩，加水稀释，用5 %的氢氧化钠水溶液调节稀释液的pH值至8~9， 而后用二氯甲烷萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即可。
[0055]本发明的合成路线较佳地包括步骤(6):有机溶剂中，将化合物8与L-酒石酸反应， 即得到西洛多辛中间体化合物1;
[0057]步骤(6)中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的有机溶剂，本发明较佳地选自 甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮和丙醇中的一种或多种，更佳地是四氢呋喃。
[0058]步骤(6)中，所述的化合物8与所述的L-酒石酸的摩尔比较佳地为1: (1.0~1.5)， 更佳地是1:1.1。
[0059] 步骤(6)中，所述的反应优选包括如下步骤:先升温至50~60°C搅拌溶清，再降至 室温，将得到的晶体过滤，真空干燥即可。
[0060] 本发明还提供了中间体化合物4，
[0062]其中，X为氯或溴。
[0063] 本发明还提供了化合物4的制备方法法，其包括下述步骤：
[0064] 有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物2与化合物3进行傅克酰基化反应，得到 化合物4;所述的路易斯酸为三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸钪和三氯化铝中的 一种或多种：
[0066] 制备化合物4的步骤中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的有机溶剂，本发明 优选自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷和氯苯中的一种或多种，更优选的是1，2_二氯乙烷。
[0067] 制备化合物4的步骤中，所述的化合物2、所述的路易斯酸、所述的化合物3的摩尔 比优选为1:1.0~2.0:1.0~2.0，更优选的是1:1.2:1.5。
[0068]制备化合物4的步骤中，所述的傅克酰基化反应的温度优选为80~85°C。
[0069] 制备化合物4的步骤中，所述的傅克酰基化反应的进程可通过HPLC或GC进行监测， 一般以化合物2的GC〈0.5 %作为反应的终点;所述的傅克酰基化反应的时间优选8~24h。
[0070] 制备化合物4的步骤（1)，所述的傅克酰基化反应结束后还可包括后处理过程。所 述的后处理过程优选包括如下步骤:将反应液冷到室温，加入5%盐酸水(质量百分比浓度） 溶液，有机层分别用碳酸氢钠溶液，饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓缩至干，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂重结晶即可。
[0071 ]本发明还提供了中间体化合物5，
[0073]其中，X为氯或溴。
[0074]本发明还提供了中间体化合物6，
[0076]本发明还提供了中间体化合物7，
[0078]本发明中，室温一般是指20~30°C。
[0079] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0080] (1)本发明使用廉价的来源广泛的S-卤代酰卤作为手性源，整条路线均为不对称 合成，不必进行手性拆分，反应收率大幅提高，有效降低工业化生产的成本。
[0081] (2)本发明使用的合成路线简短，总成本较低，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0082] 下面通过具体实施例，进一步描述本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0083]实施例1:化合物4的制备
[0085] 在-5-0°C下，向反应容器中投入三氟甲磺酸锌435g、（S)-2-氯丙酰氯189g、1500mL 1，2-二氯乙烷，在此温度下缓慢滴加306g化合物2的200mLl，2-二氯乙烷溶液，滴完后保温 反应1小时，而后缓慢升温至回流反应(83°C)，液相色谱监控至反应完全(8-24小时），将反 应液冷到室温，加倒入冷的5 %盐酸水溶液，有机层用分别用碳酸氢钠溶液，饱和食盐水依 次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷和甲 醇混合溶剂重结晶得317g浅黄色固体4,收率:80%，熔点：115°C。
[0086] lH)，7.46(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，5.05(q，J = 6.4Hz，lH)，4.01(t，J = 6.0Hz，2H)，3.82 (m，2H)，3.72(m，2H)，2.98(t，J = 8.8Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.78(d，J = 6.4Hz，3H)。
[0087] 13C-M1R(100MHz，CDC13)S:189.93，166.52，155.26，136.17，133.14，132.90， 129.88,129.63,128.42,127.63,122.94,118.40,86.62,62.36,53.43,44.59,41.15， 27.27,26.44,20.28。
[0088] HRMS m/z(ESI):C22H22ClN2〇3[M+H+]理论计算值：397.1313,实测值：397.1319。
[0089] 实施例2:用(S)-2_溴丙酰氯代替实施例1中的（S)-2_氯丙酰氯，按照实例1所述的 方法制得化合物4，收率84 %。
[0090] 核磁数据同实施例1。
[0091] 实施例3:化合物4的制备
[0093] 在-5-0°C下，向反应容器中投入三氟甲磺酸铋787g、（S)-2-氯丙酰氯189g、 1500mLl，2-二氯乙烷，在此温度下缓慢滴加306g化合物2的200mLl，2-二氯乙烷溶液，滴完 后保温反应1小时，而后缓慢升温至回流反应（83°C)，液相色谱监控至反应完全（8-24小 时），将反应液冷到室温，加倒入冷的5 %盐酸水溶液，有机层分别用碳酸氢钠溶液，饱和食 盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用二氯甲 烷和甲醇混合溶剂重结晶得277g浅黄色固体4，收率:70%。
[0094]核磁数据同实施例1。
[0095]实施例4:化合物4的制备
[0097] 在-5-0°C下，向反应容器中投入三氟甲磺酸钪590g、（S)-2-氯丙酰氯189g、 1500mLl，2-二氯乙烷，在此温度下缓慢滴加306g化合物2的200mLl，2-二氯乙烷溶液，滴完 后保温反应1小时，而后缓慢升温至回流反应（83°C)，液相色谱监控至反应完全（8-24小 时），将反应液冷到室温，加倒入冷的5 %盐酸水溶液，有机层分别用碳酸氢钠溶液，饱和食 盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用二氯甲 烷和甲醇混合溶剂重结晶得257g浅黄色固体4，收率:65%。
[0098]核磁数据同实施例1。
[0099]实施例5:化合物4的制备
[0101] 在_5-0°C下，向反应容器中投入三氯化铝160g、（S)-2-氯丙酰氯189g、1500mLl，2_ 二氯乙烷，在此温度下缓慢滴加306g化合物2的200mLl，2-二氯乙烷溶液，滴完后保温反应1 小时，而后缓慢升温至回流反应(83°C)，液相色谱监控至反应完全(8-24小时），将反应液冷 到室温，加倒入冷的5 %盐酸水溶液，有机层分别用碳酸氢钠溶液，饱和食盐水依次洗涤，收 集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷和甲醇混合溶剂 重结晶得139g浅黄色固体4，收率:35%。
[0102] 核磁数据同实施例1。
[0103] 实施例6:化合物5的制备
[0105] 在-5-0 °C下，向反应容器中投入300g三氟乙酸、396g化合物4、1500mL二氯甲烷，在 此温度下缓慢滴加240g三乙基硅烷的200mL二氯甲烷溶液，滴完后保温反应1小时，而后缓 慢升温至室温反应，液相色谱监控至反应完全(4-12小时），将反应液倒入冰水中，有机层用 分别用碳酸氢钠溶液，饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压浓缩至干得363g油状物5，收率:95 %。
[0106] 4-匪1?(4001抱，0)(：13)3:8.00(111，2!〇,7.55(111，1!〇,7.42(111，2!〇,6.96(8,2!〇,4.47 (t，J = 6.0Hz，2H)，4.18(q，J = 7.0Hz，lH)，3.76(t，J = 7.0Hz，2H)，3.60(t，J = 8.0Hz，2H)， 3.19(m，3H)，2.90(m，lH)，2.17(m，2H)，1.70(d，J = 7.0Hz，3H)。
[0107] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:166.60，151.96，133.01，132.64，131.83，130.15， 129.68,129.52,128.43,128.38,127.14,119.35,86.62,62.59,53.37,50.71,46.08, 45.20,27.36,27.19,25.61。
[0108] HRMS m/z(ESI): C22H24C1N202[M+H+]理论计算值：383 · 1521，实测值：383 · 1530。
[0109] 实施例7:化合物5的制备
[0111] 在_5-0°C下，向反应容器中投入780g三氟化硼/乙醚(含量47%)、396g化合物4、 1000mL四氢呋喃，在此温度下缓慢滴加240g三乙基硅烷的200mL四氢呋喃溶液，滴完后保温 反应1小时，而后缓慢升温至室温反应，液相色谱监控至反应完全(4-12小时），将反应液倒 入冰水中，有机层用分别用碳酸氢钠溶液，饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得352g油状物5，收率:92 %。
[0112] 核磁数据同实施例6。
[0113] 实施例8:化合物6的制备
[0115] 在-5-0°C下，向反应容器中投入98g叠氮化钠、382g化合物5、1500mL二甲基甲酰 胺，而后缓慢升温至30~40°C反应，液相色谱监控至反应完全（12-48小时），将反应液倒入 冰水中，有机层用饱和食盐水洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至 干得350g油状物6，收率:90 %。
[0116] 4-匪1?(4001抱，0)(：13)3:8.00(111，2!〇,7.55(111，1!〇,7.43(111，2!〇,6.96(8,2!〇,4.47 (t，J = 6.0Hz，2H)，3.76(t，J = 7.0Hz，2H)，3.60(m，3H)，2.98(m，2H)，2.59(m，2H)，2.16(t，J = 7.0Hz，2H)，1.25(m，3H)。
[0117] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:166.60，151.91，133.00，132.77，131.80，130.16， 129.68,129.65,129.60,128.37,126.36,119.35,87.94,62.58,58.92,58.92,53.38， 45·21，27·37,27·16，19·02。
[0118] HRMS m/z (ESI): C22H24N5O2 [Μ+Η+ ]理论计算值：390 · 1925，实测值：390 · 1924。
[0119]实施例9:化合物7的制备
[0121] 在压力容器中投入50g钯/硫酸钡（5%)、389g化合物6、327g(Boc)20、1500mL乙酸 乙酯，氮气置换后，冲入氢气，至氢气压力为〇. 3-0.6mPa，而后室温反应，液相色谱监控至反 应完全(4-12小时），将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物用异丙醇和水的混合体系重结晶 得440g白色至类白色固体7,收率:95%，恪点：77°C，比旋光度(C=l，甲醇）：-3.1°。
[0122] 咕-匪1?(4001抱，0)(：13)3:8.00(111，2!〇,7.50(111，1!〇,7.38(111，2!〇,6.91(8，1!〇,6.85 (s，lH)，4.40(t，J = 6.4Hz，2H)，4.31(m，lH)，3.68(m，3H)，3.51(t，J = 8.0Hz，2H)，2.88(t，J = 8.4Hz，2H)，2.58(m，lH)，2.41(m，lH)，2.06(m，2H)，1.35(s，9H)，1.00(d，J = 8.4Hz，3H)。
[0123] 13C-匪R(100MHz，CDC13)S:166.62，155.20，151.71，132.99，131.74，130.14， 129.80,129.67,129.51，128.37,127.10,119.45,87.81，79.26,62.59,53.40,50.71， 45.24,28..42,27.37,27.16〇
[0124] 实施例10:化合物8的制备
[0126] 在-5-0°C下，向反应容器中投入1500mL HCl/Me0H(10%)、463g化合物7,而后室温 反应，液相色谱监控至反应完全(2-6小时），将反应液减压浓缩至干，将残留物用1500mL水 稀释，用5%的氢氧化钠水溶液调节稀释液的pH至8-9，而后用二氯甲烷萃取（1000mL)，收集 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得356g油状物8，收率:98%。
[0127] 实施例11:化合物1的制备
[0129] 在反应容器中投入上步所得油状物356g化合物8、147g L-酒石酸、1500mL四氢呋 喃，而后升温至50~60°C搅拌溶清，而后缓慢降至室温，得到大量晶体，将所得晶体过滤，真 空干燥后得488g白色晶体1，收率:97%。纯度:98%，比旋光度:-16.1°。
[0130] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，从技术层面讲，对于在本发明合成路线构 思框架的基础上，对所述的实施步骤中反应条件的若干优化和为获得本发明所涉及的中间
【主权项】
1. 一种西洛多辛中间体的制备方法，其包括下述步骤： 步骤（1):有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物2与化合物3进行傅克酰基化反应， 得到化合物4;所述的路易斯酸为三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸钪和三氯化铝 中的一种或多种； 步骤(2):有机溶剂中，在有机酸或三氟化硼乙醚络合物的作用下，化合物4与三乙基硅 烧反应，得到化合物5; 步骤(3):有机溶剂中，化合物5与叠氮化钠反应，得到化合物6; 步骤(4):有机溶剂中，催化剂的作用下，化合物6与二碳酸二叔丁酯、氢气反应，得到化 合物7; 步骤(5):酸性条件下，将化合物7进行脱氨基保护反应，得到化合物8;2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的有机溶剂为二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷和氯苯中的一种或多种，优选的是1，2-二氯乙烷； 和/或，步骤（1)中，所述的化合物2、所述的路易斯酸、所述的化合物3的摩尔比为1:1.0 ~2 ? 0:1 ? 0~2 ? 0，优选的是1:1 ? 2:1 ? 5; 和/或，步骤（1)中，所述的傅克酰基化反应的温度为80~85°C ; 和/或，步骤(1)中，所述的傅克酰基化反应的时间为8~24h。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂为选自二氯 甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，优选的是二氯甲烷； 和/或，步骤(2)中，所述的有机酸为选自三氟乙酸、甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种或 多种，较佳地为三氟乙酸； 和/或，步骤(2)中，所述的化合物4、所述的三乙基硅烷、所述的有机酸或三氟化硼乙醚 络合物的摩尔比为1: (2.0~4.0): (1.0-4.0)，较佳地为1:2.0:2.6; 和/或，步骤(2)中，所述的反应的温度为20~30 °C，所述的反应的时间为4~12小时。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂为选自二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃中的一种或多种，较佳地 是二甲基甲酰胺； 和/或，步骤(3)中，所述的化合物5与所述的叠氮化钠的摩尔比为1:(1.0~2.0)，较佳 地为1:1.5; 和/或，步骤(3)中，所述的反应的温度为30~40 °C，所述的反应的时间为12~48小时。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的有机溶剂为选自甲 醇、乙醇、异丙醇和乙酸乙酯中的一种或多种，较佳地是乙酸乙酯； 和/或，步骤(4)中，所述的催化剂为Pd/C、Pd/BaS〇4或雷尼镍，较佳地是Pd/BaS〇4; 和/或，步骤(4)中，所述的化合物6与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1: (1.0~2.0)，较佳 地是1:1.1; 和/或，步骤⑷中，所述的氢气的用量以反应体系中氢气的压力为0.3~0.6mPa为准； 和/或，步骤(4)中，所述的反应的温度为20~30 °C，所述的反应的时间为4~12小时。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的酸为盐酸； 和/或，步骤(5)中，所述的反应的温度为20~30°C，所述的反应的时间为2~6小时。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，化合物3为S构型手性化合 物，即化合物3为
【文档编号】C07D209/08GK106045895SQ201610446111
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月18日
【发明人】屠勇军, 杨会林, 王臻, 韩明超, 黄荣明
【申请人】浙江天宇药业股份有限公司