一种磷酸卡维地洛的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，通过将具有式(II)结构的化合物与2?(2?甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；然后向步骤1)得到的反应液中直接加入磷酸，可得到2?(2?甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液；然后向步骤2)得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛；其中，通过将步骤1)得到的反应液不做任何处理，然后在同一反应体系中分两步加入磷酸，不仅回收了过量的2?(2?甲氧基苯氧基)乙胺可继续用于反应，且制备得到的目标产物磷酸卡维地洛的纯度和产率均很高；而且，本发明提通过一锅法实现了从式(II)结构的化合物到目标产物磷酸卡维地洛的制备，合成方法简单。
【专利说明】
一种磷酸卡维地洛的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明药物合成领域，尤其涉及一种磷酸卡维地洛的制备方法。
【背景技术】
[0002] 磷酸卡维地洛(Carvedilol phosphate hemihydrate)，结构式如（I)所不，化学名 称为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2_甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇磷酸半水合物。
[0004] 磷酸卡维地洛是由GSK公司和Flamel Technologies公司联合开发的第三代β受体 阻滞剂，具有减慢心率，减少心脏负荷的作用。对于心衰，心肌梗塞及伴有糖尿病高血压等 症状有很好的疗效。
[0005] 目前，关于磷酸卡维地洛的制备方法报道比较多，如:W02004113296A报道了用4-羟基咔唑与环氧氯丙烷反应得到中间体2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺（中间体II)然后与苄基 保护的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺反应得到，苄基保护的卡维地洛，在Pd/C催化氢解脱掉保 护得到卡维地洛，然后与磷酸反应得到磷酸卡维地洛，合成路线如下：
[0007]此路线能够非常好的控制二聚体卡维地洛的产生提高产品的质量和收率，但是要 使用到贵金属Pd催化氢解，对设备要求高，而且产物中具有遗传毒性物质Pd容易超标。 [0008] W02009115902报道使用三甲基硅烷临时保护2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺然后再与 4-(2,3_环氧丙氧基)咔唑反应得到三甲基保护的卡维地洛，在后处理中使用酸性的水溶液 可以非常容易去掉三甲基，整个过程并没有增加分离出来的中间体而且反应步骤也没有增 加，能够很好的控制二聚体。但是由于三甲基硅的位阻大，导致三甲基硅烷保护的2-(2-甲 氧基苯氧基)乙胺与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应较差，收率低；
[0010] US4503067首先报道了与4-羟基咔唑为起始原料通过与环氧氯丙烷缩合得到4- (2,3_环氧丙氧基)咔唑，然后与2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺反应得到卡维地洛，然后将得到 的卡维地洛与磷酸反应，得到磷酸盐，该合成路线比较简单，但是该专利提供的方法结果显 示二聚体含量高，影响产物的纯度。
[0012] 因此，提供一种合成方法简单、收率高且得到的产品纯度高的合成路线是目前需 要解决的技术问题。
【发明内容】
[0013] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一种磷酸卡维地洛的制备方 法，本发明提供的合成方法不仅简单，而且得到的产品的纯度很高。
[0014] 本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，包括：
[0015] 1)将具有式(Π )结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺混合反应，得到含有式 (I π)结构的化合物的反应液；
L〇〇17」2)向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐和过 滤液，
[0018] 所述2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺与所述磷酸的摩尔比为1:(0.70~0.90);
[0019] 3)向步骤2)得到的过滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛。
[0020] 优选的，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
[0021] 将4-羟基咔唑与环氧氯丙烷反应，得到具有式(II)结构的化合物。
[0022] 优选的，所述反应的溶剂为有机溶剂和水的混合溶液或有机溶剂；
[0023] 所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、丙酮或N，N_二甲基甲酰胺。 [0024]优选的，所述有机溶剂和水的混合溶液中水的含量为20wt%~90wt%。
[0025]优选的，所述步骤1)中反应的溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲 烷、四氢呋喃、无水乙醇和甲醇中的一种或几种。
[0026] 优选的，所述具有式(II)结构的化合物与所述溶剂的质量比为1: (5~10)。
[0027] 优选的，所述具有式(II)结构的化合物与所述2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺的摩尔比 为 1:(4 ~8)。
[0028]优选的，所述步骤1)反应的温度为25~120°C。
[0029] 优选的，所述步骤2)还包括将得到的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐与碱反应， 得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，其中，所述碱为氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
[0030] 优选的，所述步骤3)中的磷酸与所述具有式（II)结构的化合物的摩尔比为(0.8~ 5):1〇
[0031] 与现有技术相比，本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，通过将具有式 (II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺混合反应，得到含有式（III)结构的化合物 的反应液;然后向步骤1)得到的反应液中直接加入磷酸，可得到2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺 磷酸盐和过滤液;然后向步骤2)得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛;本发明中，通 过将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺混合反应的反应液未经处理，然 后在同一反应体系中分两步加入磷酸，不仅回收了过量的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺可继续 用于反应，且制备得到的目标产物磷酸卡维地洛的纯度和产率均很高;而且，本发明提供的 制备方法，通过一锅法实现了从式（II)结构的化合物到目标产物磷酸卡维地洛的制备，合 成方法简单，实验结果表明，本发明提供的制备方法的总收率高达60%。
【附图说明】
【具体实施方式】
[0032 ]本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，包括：
[0033] 1)将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺混合反应，得到含有式 (III)结构的化合物的反应液：
[0035] 2)向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐和过 滤液，
[0036] 所述2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺与所述磷酸的摩尔比为1:(0.70~0.90);
[0037] 3)向步骤2)得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛。
[0038] 按照本发明，本发明将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺混合 反应，得到含有式（III)结构的化合物的反应液;其中，所述具有式（II)结构的化合物与所 述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的摩尔比优选为1: (4~8)，更优选为1: (5~6);本发明中，由于 不同溶剂对该步反应的选择性有一定的影响，同时考虑到后续步骤的操作和去除杂质及未 反应完的物料能力以及最终产品的收率和纯度，本发明优选所述反应的溶剂为中反应的溶 剂优选为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种 或几种，更优选为乙醇;所述具有式（II)结构的化合物与所述溶剂的质量比为1: (5~10)， 更优选为1: (6~9)，最优选为1: (7~8);所述反应的温度优选为25~120°C，更优选为70~ 90°C，所述反应的时间优选为5~10小时，更优选为6~8小时。
[0039] 本发明中，所述具有式（II)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：将4-羟基 咔唑与环氧氯丙烷反应，得到具有式（II)结构的化合物。其中，该反应的反应过程为4-羟基 咔唑上的酚羟基先与碱在室温下反应得到酚钠，然后酚钠进攻环氧氯丙烷上与氯相连的碳 或者进攻环氧氯丙烷上的环氧环先开环，然后再在碱性条件下关环都能得到具有式(II)结 构的中间体。由于具有式（II)结构在溶剂中的溶解度较差很容易达到饱和溶液而析出固 体，这样可以避免中间体II继续开环与环氧氯丙烷反应等副反应的发生，因此选择合适的 溶剂对反应收率的影响较大，本发明，所述反应的溶剂优选为有机溶剂和水的混合溶液或 有机溶剂;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺， 即所述有机溶剂和水的混合溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液、 四氢呋喃水溶液、丙酮水溶液或N，N-二甲基甲酰胺水溶液;所述有机溶剂和水的混合溶液 中水的含量优选为20wt%~90wt%，更优选为40~70wt%，最优选为50~60wt%。
[0040] 按照本发明，本发明向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧 基）乙胺磷酸盐和过滤液;其中，所述2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺与所述磷酸的摩尔比为1: (0.70~0.90)，更优选为1: (0.75~0.85)，最优选为1: (0.8~0.82);所述磷酸的浓度优选 为50~90wt%，更优选为60~80wt% ;本发明对加入磷酸的方式没有特殊要求，本发明优选 将磷酸在室温下缓慢滴加到步骤1)得到的反应液中，然后过滤得到2-(2-甲氧基苯氧基）乙 胺磷酸盐和过滤液，其中，过滤得到2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐通过与碱反应，可以得 到过滤得到2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺，所述碱优选为氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，更优选为 乙醇钠;反应的溶剂优选为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇 和甲醇中的一种或几种，更优选为乙醇;本发明得到的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺纯度高，可 以直接作为反应的原料回用;所述反应的时间优选我0.5~1.5小时，更优选为1~1.2小时。
[0041] 按照本发明，本发明向步骤2)得到的过滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛；其 中，所述磷酸与所述具有式(II)结构的化合物的摩尔比为(〇.8~5): 1，更优选为（1~3): 1; 所述磷酸的浓度优选为50~90wt%，更优选为60~80wt% ;本发明对加入磷酸的方式没有 特殊要求，本发明优选将磷酸在室温下缓慢滴加到步骤1)得到的反应液中，得到磷酸卡维 地洛;所述反应的时间优选我1.5~3小时，更优选为2~2.5小时。
[0042] 本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，通过将具有式(II)结构的化合物与 2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液;然后向步骤 1) 得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐和过滤液;然后向步骤 2) 得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛;本发明中，通过将具有式(II)结构的化合物 与2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺混合反应的反应液未经处理，然后在同一反应体系中分两步加 入磷酸，不仅回收了过量的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺可继续用于反应，且制备得到的目标 产物磷酸卡维地洛的纯度和产率均很高;而且，本发明提供的制备方法，通过一锅法实现了 从式(II)结构的化合物到目标产物磷酸卡维地洛的制备，合成方法简单。
[0043]下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0044] 实施例1
[0045] 4-(2,3-环氧丙氧基)_咔唑(式(11))的制备
[0046] 向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入乙醇（300mL)、水（300mL)和氢氧化钠 (13 · 2g，0 · 33mol)搅拌溶解，然后降温到室温，4-羟基咔唑（54 · 96g，0 · 3mol)加入并搅拌60 分钟，加入环氧氯丙烷（30.53g，0.33mol)，室温下搅拌反应20小时，过滤，用50 %乙醇/水 (100ml)洗涤，干燥得到棕褐色固体4-(2，3-环氧丙氧基)-咔唑（50.24g)，收率70 %，HPLC检 测其纯度大于96 %。
[0047]卡维地洛(式（III))的制备
[0048]向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入无水乙醇(800mL)、4-(2,3-环氧丙氧基)_ 咔唑(47.868,0.20!11〇1)和2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺（167.098，1.00111〇1)回流反应6小时，得 到反应液，然后降温直接用于下一步。
[0049] 磷酸卡维地洛的制备
[0050] 在室温下，向上一步得到的含卡维地洛的反应液中慢慢（2小时）滴加80%磷酸 (97.97g，0.8mo 1)，在滴加的过程中有白色固体析出，滴完后在室温下搅拌1小时，然后过 滤，滤饼用无水乙醇（100mL)洗涤，合并滤液用于下一步反应，滤饼为2-(2-甲氧基苯氧基） 乙胺磷酸盐。
[0051 ]向得到的滤液中加入4 5mL水，室温下往滤液中缓慢（3小时）滴加8 0wt %磷酸 (24.49g，0.2mo 1)，有白色固体析出，滴完后室温搅拌2小时，过滤，用95 %乙醇(50mL)洗涤 滤饼，干燥得到白色磷酸卡维地洛(61.62g)，收率60 % ;通过HPLC检测，其纯度为99.8 % ;单 个有关物质小于0.1% ;
[0052] 将得到的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐(249.20g，lm〇L)溶解在无水乙醇中，加 入乙醇钠(68.05g，lm〇L)搅拌中和3小时，过滤除去固体，然后浓缩母液得到2-(2-甲氧基苯 氧基）乙胺（168g)，其纯度为99.6%。
[0053] 实施例2
[0054] 4_(2,3-环氧丙氧基)_咔唑(式(II))的制备与实施例一致。
[0055] 卡维地洛(式(III))的制备
[0056]向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入无水乙醇(800mL)、4-(2,3-环氧丙氧基)_ 咔唑（47.868,0.20!11〇1)和2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺（133.678,0.80111〇1)回流反应6小时，得 到反应液，然后降温直接用于下一步。
[0057]磷酸卡维地洛的制备
[0058] 在室温下，向上一步得到的卡维地洛乙醇溶液中室温下慢慢(2小时）滴加 80 %磷 酸(88.17 g，0.7 2mo 1 )，在滴加的过程中有白色固体析出，滴完后在室温下搅拌1小时，然后 过滤，滤饼用无水乙醇（l〇〇mL)洗涤，合并滤液用于下一步反应，滤饼为2-(2-甲氧基苯氧 基）乙胺磷酸盐。
[0059]向得到的滤液中加入水（45mL )，室温下往滤液中缓慢（3小时）滴加80 %磷酸 (24.49g，0.2mo 1)，有白色固体析出，滴完后室温搅拌2小时，过滤，用95 %乙醇(50mL)洗涤 滤饼，干燥得到白色磷酸卡维地洛(57.51g)，收率56%。
[0060] 将得到的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐(249.20g，lm〇L)溶解在无水乙醇中，加 入氢氧化钾(56.01g，lm〇L)搅拌中和3小时，过滤除去固体，然后浓缩母液得到2-(2-甲氧基 苯氧基）乙胺（168 8)，其纯度为99.5%。
[0061 ]通过HPLC检测，其纯度为99.7% ;有关物质含量为单个有关物质小于0.1 %，可见， 有关物质和含量满足美国药典卡维地洛标准。
[0062]以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种磷酸卡维地洛的制备方法，包括： 1) 将具有式（II)结构的化合物与2_(2_甲氧基苯氧基）乙胺混合反应，得到含有式 (III)结构的化合物的反应液；2) 向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2_甲氧基苯氧基）乙胺磷酸盐和过滤 液， 所述2-(2_甲氧基苯氧基）乙胺与所述磷酸的摩尔比为1: (0.70~0.90); 3) 向步骤2)得到的过滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式（II)结构的化合物按照以 下方法制备得到： 将4-羟基咔唑与环氧氯丙烷反应，得到具有式(II)结构的化合物。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为有机溶剂和水的混 合溶液或有机溶剂； 所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂和水的混合溶液中水的 含量为20wt %~90wt %。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中反应的溶剂为醋酸异丙 酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、无水乙醇和甲醇中的一种或几种。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式（II)结构的化合物与所述 溶剂的质量比为1: (5~10)。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式（II)结构的化合物与所述 2_(2_甲氧基苯氧基）乙胺的摩尔比为1: (4~8)。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的温度为25~120°C。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)还包括将得到的2-(2_甲 氧基苯氧基）乙胺磷酸盐与碱反应，得到2-(2_甲氧基苯氧基）乙胺，其中，所述碱为氢氧化 钾、甲醇钠或乙醇钠。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的磷酸与所述具有式 (II)结构的化合物的摩尔比为(0.8~5): 1。
【文档编号】C07D209/88GK106045900SQ201610533500
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月7日
【发明人】石磊
【申请人】佛山市隆信医药科技有限公司