一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明属有机化学技术领域，具体为一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明方法是在有机溶剂中使用碘化钠、苯甲酸作为添加剂，在500~600W Hg灯照射下，N?甲基?N?(2?(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺与Togni三氟甲基试剂发生分子间环化反应，反应经自由基过程，最终获得三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物。本发明方法反应简便，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。
【专利说明】
一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 二氢喹啉酮类化合物是一类很重要的化合物，它具有多种生物活性，若将其环上 引入一些其他的基团可产生不同的药理活性，例如，阿立哌唑（Aripoprazole)是由日本 Otsuka公司和美国Bristol-Myers Squibb公司联合开发的一个非典型抗精神病药;西洛他 唑(Cilostazol)是最早在日本上市具有抗血小板活性的二氢喹啉酮类衍生物，用于防治心 血管疾病。另外，含氟化合物在医药和农业领域具有重要的应用，是一类重要的化合物，据 统计，目前20%的医药和40%的农药化学品中至少含有一个氟原子。将三氟甲基引入众多化 合物中能够修饰其生物活性，因此，含有三氟甲基的化合物在医药和农药领域存在巨大的 应用价值。例如，Rhone-poulene公司曾经开发的用于水稻的杀虫剂Fipronil(Reagent)和 同类的新型广谱杀虫杀螨剂Evaluation(Vaniliprole)等。现有技术公开了其中一些典型 的实例带有三氟甲基的二氢喹啉酮类化合物，包括：含有三氟甲基取代的苯并[j ]菲啶 (F.Gao, C. Yang, N. Ma, G.-L.Gao， D. Li, W. Xia，0r《. Zeii. 2016，从，600·);三 氣甲基化的phenalenone类化合物（Y. Zhao, L. Zhang, dsia/3 CAe?.2015，J?7,765.) 等。由于二氢喹啉酮类化合物具有广普的生物活性和潜在应用，化学家不断努力开发基于 二氢喹啉酮骨架的新型结构及其全新的合成方法。
[0003] 串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天 然骨架化合物，通过串联反应"一锅法"的合成方法是目前的研究热点。基于此，本发明在紫 外光照射下产生自由基，利用自由基加成，再串联分子内自由基环化反应，提供一种合成三 氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的新技术。
【发明内容】
[0004] 本发明目的在于提供一种反应简便，条件温和，成本较低的三氟甲基取代的二氢 喹啉酮类化合物的制备方法。
[0005] 本发明提供的三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法，是在紫外光作用 下碳卤键断裂形成三氟甲基自由基的基础上，再进行分子间的自由基加成反应，随后再串 联分子内的环化反应，最终合成三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物。
[0006] 具体而言，本发明方法是在有机溶剂（1，2_二氯乙烷）中，以碘化钠、苯甲酸作为添 加剂，在500~600W Hg灯照射下，# -甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺与Togni三 氟甲基试剂发生分子间环化反应，反应经自由基过程最终制得三氟甲基取代的二氢喹啉酮 类化合物，其反应式为：
其中，R1为H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是烷基、烷氧基;吸电子基 团是氯、溴、氟、三氟甲基、氰基等。
[0007] R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环以及烷基;其 中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基;含有吸电子基团的芳香取 代基是对氯苯基、对氟苯基或对乙酰氧基苯基等;芳香性杂环是噻吩环;烷基为环丙基、正 丁基、叔丁基等。
[0008] 本发明方法的具体步骤如下： (1) 在石英反应管中加入反应底物甲基-(2-(苯乙炔基）苯基）甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在500~ 600W Hg等照射下反应10~15小时，至TLC检测完全反应； (2) 反应完全后，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲基取代的二氢喹啉酮 类化合物。
[0009] 上述反应产率在65-95%。
[0010] 该类化合物的结构经咕NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。
[0011] 本发明中，步骤(1)中，反应体系所使用的有机溶剂为1，2-二氯乙烷； 本发明中，基于甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺为1.0当量，Togni三氟 甲基试剂的用量为1.0~2.0当量。
[0012] 本发明中，基于甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺为1.0当量，反应 体系中所使用的碘化钠为〇. 8~1.5当量。
[0013]本发明中，基于基于甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺为1.0当量， 反应体系中所使用的苯甲酸用量为0.8~1.2当量。
[0014] 本发明中，反应体系在500~600W Hg灯照射下进行;反应时间为10~15小时。
[0015] 本发明方法反应简便，副反应少，便于分离提纯;条件温和，底物的适用范围广;原 料简单易得，成本较低，具有非常好的应用前景。
在石英反应管中加入反应底物甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺、Togni
【具体实施方式】
[0016] 实施例1 三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在600W Hg等 照射下反应12小时，至TLC检测完全反应，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲 基化、碘化的二氢喹啉酮类化合物la。
[0017] 咕 MMR (400 MHz, CDC13): 1.07 (s， 3H), 1.95-2.03 (m， 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.03 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.87 (d, /= 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ21·3, 30.9，41.0 (q, /= 27.3), 48.2，101.2，114.2，123.0， 127.2, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.3, 130.0, 130.3, 132.3, 138.0, 139.1, 146.4，169.8; 19F NMR(376 MHz, CDCh) δ -59.7 (t, /= 10.1 Hz); HRMS calcd for C20H17F3INO (M++Na): 494.0199， found: 494.0156。
[0018] 实施例2
在石英反应管中加入反应底物甲基-(4-氟-2-(苯乙炔基））苯基甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在600W Hg等照射下反应12小时，至TLC检测完全反应，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三 氟甲基化、碘化的二氢喹啉酮类化合物lb。
[0019] 咕 MMR (400 MHz, CDCI3): 1.06 (s， 3H), 1.95-2.02 (m， 1H), 2.16-2.22 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 6.99 (dd, /1 = 8.9 Hz, /2 = 4.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.61 (dd, /1 = 8.9 Hz, /2 = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ21·3, 31.2，41.0 (q, /= 27.3)，48.1，102.3，115.6 (d, Vcf = 8.0 Hz), 116.5 (d, 2/cf = 22.8 Hz), 119.3 (d, 2/cf = 24.4 Hz), 124.3, 127.1, 127.4, 128.1， 128.3， 131.7， 134.3， 138.2， 146.1， 157.0， 159.5， 169.5; 19F 匪R(376 MHz, CDCb) δ -59.7 (t, /= 10.4 Hz), -118.7 (td, /1 = 8.3 Hz, /2 = 4.9 Hz); HRMS calcd for C20H16F4INO (M++H): 490.0285， found: 490.0281。
[0020] 实施例3
在石英反应管中加入反应底物N-甲基-N-(4-甲基-2-(苯乙炔基））苯基甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在600W Hg等照射下反应12小时，至TLC检测完全反应，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三 氟甲基化、碘化的二氢喹啉酮类化合物1 c。
[0021]咕 MMR (400 MHz, CDC13): 1.05 (s， 3H), 1.91-2.03 (m， 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 6.92 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 6H), 7.68 (s, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 20.7，21.3，30.9，41.0 (q, / = 27.1), 48.1, 100.9, 114.1, 124.4, 127.2, 127.6, 127.7, 128.0, 128.1, 128.3, 130.0， 130.4， 132.6， 132.7， 135.6， 139.3， 146.5， 169.7;19F NMR(376 MHz, CDCh) δ -59.7 (t, /= 10.5 Hz); HRMS calcd forC2iHi9F3IN0 (M++H): 486.0536, found: 486.0534。
【主权项】
1. 一种三氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于是在有机溶剂中 以碘化钠、苯甲酸作为添加剂，在500~600W Hg灯照射下，# -甲基-(2-(苯乙炔基)苯基） 甲基丙烯酰胺与Togni三氟甲基试剂发生分子间环化反应，反应经自由基过程最终制得三 氟甲基取代的二氢喹啉酮类化合物，其反应式为：其中，R1为H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是烷基或烷氧基;吸电子基 团是氯、溴、氟、三氟甲基或氰基； R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环以及烷基;其中，含 有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基;含有吸电子基团的芳香取代基 是对氯苯基、对氟苯基或对乙酰氧基苯基等;芳香性杂环是噻吩;烷基为环丙基、正丁基、叔 丁基等。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下： (1) 在石英反应管中加入反应底物甲基_(2_(苯乙炔基）苯基）甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基试剂以及碘化钠、苯甲酸，随后将反应试管抽换氮气，加入有机溶剂，在500~ 600W Hg等照射下反应10~15小时，至TLC检测完全反应； (2) 反应完全后，将反应液浓缩并柱层析分离，得到相应的三氟甲基取代的二氢喹啉酮 类化合物。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为1，2_二氯乙烷；以甲 基-#-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺为1.0当量计，Togni三氟甲基试剂的用量为1.0~ 2.0当量，碘化钠用量为0.8~1.5当量，苯甲酸用量为0.8~1.2当量。
【文档编号】C07D215/227GK106045906SQ201610360398
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月28日
【发明人】安媛媛, 吴劼
【申请人】复旦大学