一种新型化合物6,7?二溴?1,2,3,4?四氢异喹啉及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种新型化合物6,7?二溴?1,2,3,4?四氢异喹啉及其制备方法，将1,2,3,4?四氢异喹啉加入到二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，然后加乙酰氯，在0~5℃的条件下反应2~3h，得到N?乙酰基1,2,3,4?四氢异喹啉；将N?乙酰基1,2,3,4?四氢异喹啉悬浮于浓硫酸溶液中，加入N?溴代丁二酰亚胺，在60~80℃的条件下反应1~2小时，得到N?乙酰基?6,7?溴?四氢异喹啉；将N?乙酰基?6,7?溴?四氢异喹啉再溶解于甲醇中，加入碳酸钾，在80~90℃的条件下反应10~12小时，得到6,7?二溴?1,2,3,4?四氢异喹啉，该制备方法条件相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备。
【技术领域】
[0001 ]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四 氢异喹啉及其制备方法。 一种新型化合物6,7-二溴-1 ,2,3,4-四氢异喹啉及其制备 方法
【背景技术】
[0002] 四氢异喹啉类化合物具有非常多样的药理活性，如有较强的抗高血压、抗心律失 常、抗血栓活性等，许多的药物分子和天然产物中都含有四氢异喹啉结构或片段，因而四氢 异喹啉衍生物是重要的药物中间体。但是四氢异喹啉类化合物的合成大都是通过苯乙胺类 分子通过关环实现制备的，步骤较长，原料昂贵，不易操作且收率不高，这极大限制了卤代 四氢异喹啉的高效制备和应用需求。尤其对二卤代四氢异喹啉的种类及合成方法报道甚 少，至今没有发现二溴代四氢异喹啉的合成方法报道，对于本发明公开的化合物:6,7_二 溴-1，2,3,4-四氢异喹啉，迄今没有公布CAS号码，足见此物质的新颖程度，而对于其合成的 研究则更无人问津了，本发明所公开的合成路线简短，共3步;所用的制备方法操作简便，是 一种适合大批量制备的廉价方法。由于此类化合物是有价值的药物中间体，因此本发明公 开的内容具有重要的研究和实用价值，同时也能大大促进其他类似衍生物的制备产生。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉及其制备办 法，制得的6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉存在潜在的药理活性，且反应相对温和，产物易 处理纯化，适合批量制备。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 一种新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉，所述6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉 的结构式为
[0005] 所述的新型化合物6,7_二溴-1，2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，步骤如下： (1) 将1，2,3,4_四氢异喹啉加入到二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，然后加乙酰氯，在0~5 °C的条件下反应2~3h，然后经萃取、水洗、干燥得到N-乙酰基1，2,3,4_四氢异喹啉； (2) 将N-乙酰基1，2，3，4-四氢异喹啉悬浮于浓硫酸溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，在 60~80°C的条件下反应1~2小时，然后经萃取、水洗、干燥得到N-乙酰基-6,7-溴-四氢异喹 啉； (3) 将N-乙酰基-6，7-溴-四氢异喹啉再溶解于甲醇中，加入碳酸钾，在80~90°C的条件 下反应10~12小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到6,7_二溴_1，2,3， 4-四氢异喹啉； 具体反应方程式如下：
所述步骤（1)中三乙胺、乙酰氯与1，2,3，4_四氢异喹啉的摩尔比为1.2~1.5:1.1~1.3: 1〇
[0006] 所述步骤(2)中N-溴代丁二酰亚胺与N-乙酰基1，2,3,4_四氢异喹啉的摩尔比为 2.1:1~2.2:1〇
[0007] 所述步骤(3)中碳酸钾与N-乙酰基-6，7-溴-四氢异喹啉的摩尔比为2.0:1~2.5:1。
[0008] 本发明的有益效果:6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉是一类新型化合物，目前未见 文献报道，且有潜在的药理活性。本发明提供的制备方法，反应相对温和，产物易处理纯化， 适合批量制备，因此发明的6,7_二溴-1，2,3,4-四氢异喹啉的制备方法有着重要应用价值。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本 发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一 些非本质的改进和调整。
[0010] 实施例1 本实施例的6，7_二溴-1，2，3，4_四氢异喹啉的制备方法如下： (1) N-乙酰基1，2,3,4_四氢异喹啉的合成 取一个100ml单口瓶置于冰浴中，加入1，2,3,4_四氢异喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二 氯甲烷100mL，搅拌溶解，然后再加入三乙胺3.03g(0.03mol)，搅拌均匀后称量乙酰氯2.04g (0.026mol)缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后冰浴下搅拌3小时，之后将反应液倒入分液 漏斗中，向其中加入适量的水和二氯甲烷萃取3次，将二氯甲烷层用水洗涤1-2次，同洗涤水 层再用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，无水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去溶剂，残 余物用柱层析提纯，石油醚/乙酸乙酯=1/1洗脱得淡黄色油状物3.36g，收率96%; MS：m/z: [M+l]:176 ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13)： 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d， 1H), 4.45 (s， 2H), 3.86 (t， 2H), 3.10 (t， 2H), 2.33 (s， 3H)。
[0011] 元素分析CnHi3N0理论值(％): C:75.40; Η:7·48; N:7.99;0:9.13 测量值：C:75.24;H:7.52; N:7.89 (2) N-乙酰基-6,7-溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基1，2，3，4-四氢异喹啉1.75g(0.0 lmol)，加入浓硫酸15mL，搅拌溶解后，再称 量NBS 3.92g(0.22mol)缓慢加入反应体系，设置反应温度80°C加热2h。反应完毕后将反应 液倒入分液漏斗中，向其中加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次，将乙酸乙酯层用水洗涤1 -2 次，以洗去其中多余的浓硫酸，同时将所得的水层用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有机层，无 水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去溶剂，得到橘红色油状液体2.94g，收率89%; MS：m/z: [M+l]:335 4 Mffi (400 MHz, CDC13): 7.28 (s， 1H)， 7.27 (s， 1H)， 4.52 (s， 2H)， 3.84 (t， 2H), 3.14 (t， 2H), 2.34 (s， 3H)。
[0012] 元素分析CiiHiiBkNO理论值(％): C:39.67; H:3.33; N:4.21; 0:4.80; Br:47.99 测量值：C，39.45;H:3.12; N:4.13;Br:48.39 (3)6,7-溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基-6,7-二溴-1,2,3,4-四氢异喹啉1.67g(0.005mol)，加入无水甲醇15mL，再 称量碳酸钾1.73g(0.0125mol)加入反应体系，设置反应温度90°C加热12h，反应完毕后先 减压蒸除其中的甲醇，残余加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥萃取液后， 旋转蒸发仪除去溶剂，得到棕色油状液体1.32g，收率91 % MS：m/z: [M+l]:292 4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.2 (s， 8 1H)， 7.27 (s， 1H)， 3.82 (s， 2H)， 3.34 (t， 2H), 3.04 (t， 2H), 2.30 (br， 1H)。
[0013] 元素分析C9H9Br2N理论值(％): C:37.15; H:3.12; N:4.81; Br:54.92 测量值：C:37.28; H:3.16; N:4.67; Br:54.89。
[0014] 实施例2 本实施例的6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备方法如下： (1) N-乙酰基1，2,3,4-四氢异喹啉的合成 取一个100ml单口瓶置，加入1，2,3,4_四氢异喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二氯甲烷 100mL，搅拌溶解，然后再加入三乙胺2.828(0.028111〇1)，搅拌均匀后称量乙酰氯1.88 8 (0.024mol)缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后室温反应3小时。之后将反应液倒入分液漏 斗中，向其中加入适量的水和二氯甲烷萃取3次。将二氯甲烷层用水洗涤1次，同洗涤水层再 用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，无水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去溶剂，残余物 用柱层析提纯，石油醚/乙酸乙酯=1/1洗脱得淡黄色油状物3.29g，收率94%; (2) N-乙酰基-6,7-二溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基1，2，3，4-四氢异喹啉1.75g(0.0 lmol)，加入浓硫酸15mL，搅拌溶解后，再称 量NBS 3.74g(0.021mol)缓慢加入反应体系，设置反应温度80°C加热2h。反应完毕后将反应 液倒入分液漏斗中，向其中加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯层用水洗涤1 -2 次，以洗去其中多余的浓硫酸，同时将所得的水层用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有机层。无 水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去溶剂，得到橘红色油状液体2.83g，收率85%; (3) 6，7_二溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基-6,7-二溴-1,2,3,4-四氢异喹啉1.67g(0.005mol)，加入无水甲醇15mL，再 称量碳酸钾1.73g(0.0125mol)加入反应体系，设置反应温度80°C加热12h，反应完毕后先减 压蒸除其中的甲醇，残余加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥萃取液后，旋 转蒸发仪除去溶剂，得到棕色油状液体1.28g，收率88 % 实施例3 本实施例的6，7_二溴-1，2，3，4_四氢异喹啉的制备方法如下： (1)N-乙酰基1，2,3,4_四氢异喹啉的合成 取一个100ml单口瓶置，加入1，2,3,4_四氢异喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二氯甲烷 lOOmL，搅拌溶解，然后再加入三乙胺2.428(0.024111〇1)，搅拌均匀后称量乙酰氯1.73 8 (0.022mol)缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后室温反应3小时。之后将反应液倒入分液漏 斗中，向其中加入适量的水和二氯甲烷萃取3次。将二氯甲烷层用水洗涤1次，同洗涤水层再 用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，无水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去溶剂，残余物 用柱层析提纯，石油醚/乙酸乙酯=1/1洗脱得淡黄色油状物3.12g，收率89%。
[0015] (2)N-乙酰基-6,7-二溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基1，2，3，4-四氢异喹啉17.5g(0. lmo 1)，加入浓硫酸150mL，搅拌溶解后，再称 量NBS 37.4g(0.21mol)缓慢加入反应体系，设置反应温度60°C加热2h。反应完毕后将反应 液倒入分液漏斗中，向其中加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯层用水洗涤1 -2 次，以洗去其中多余的浓硫酸，同时将所得的水层用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有机层。无 水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去溶剂，得到橘红色油状液体27g，收率81%; (3)6，7_二溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基-6,7-二溴-1,2,3,4-四氢异喹啉1.67g(0.005mol)，加入无水甲醇15mL，再 称量碳酸钾1.52g(0.012mol)加入反应体系，设置反应温度80°C加热10h，反应完毕后先减 压蒸除其中的甲醇，残余加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥萃取液后，旋 转蒸发仪除去溶剂，得到棕色油状液体1.22g，收率84 % 实施例4 (1)N-乙酰基1，2,3,4_四氢异喹啉的合成： 取一个100ml单口瓶置于冰浴中，加入1，2,3,4_四氢异喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二 氯甲烷100mL，搅拌溶解，然后再加入三乙胺2.42g(0.024mol)，搅拌均匀后称量乙酰氯 1.73g(0.022mol)缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后冰浴下搅拌2小时，之后将反应液倒 入分液漏斗中，向其中加入适量的水和二氯甲烷萃取3次，将二氯甲烷层用水洗涤1-2次，同 洗涤水层再用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，无水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去 溶剂，残余物用柱层析提纯，石油醚/乙酸乙酯= 1/1洗脱得淡黄色油状物2.98g，收率85%。
[0016] (2)N-乙酰基-6,7-二溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基1，2，3，4-四氢异喹啉17.5g(0. lmo 1)，加入浓硫酸150mL，搅拌溶解后，再称 量NBS 37.4g(0.21mol)缓慢加入反应体系，设置反应温度60°C加热lh。反应完毕后将反应 液倒入分液漏斗中，向其中加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯层用水洗涤1 -2 次，以洗去其中多余的浓硫酸，同时将所得的水层用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有机层。无 水硫酸钠干燥萃取液后，旋转蒸发仪除去溶剂，得到橘红色油状液体26g，收率78%。
[0017] (3)6,7-二溴-四氢异喹啉的合成 称N-乙酰基-6,7-二溴-1,2,3,4-四氢异喹啉1.67g(0.005mol)，加入无水甲醇15mL，再 称量碳酸钾1.38〖(0.011]1〇1)加入反应体系，设置反应温度80°(：加热1011，反应完毕后先减压 蒸除其中的甲醇，残余加入适量的水和乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥萃取液后，旋转 蒸发仪除去溶剂，得到棕色油状液体1.16g，收率80 %。
[0018]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技 术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明 本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些 变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及 其等效物界定。
【主权项】
1. 一种新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉，其特征在于:所述6，7-二溴-1，2， 3，4_四氢异喹啉的结构式为2. 权利要求1所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在 于步骤如下： (1) 将1，2,3,4_四氢异喹啉加入到二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，然后加乙酰氯，在0~5 °C的条件下反应2~3h，然后经萃取、水洗、干燥得到N-乙酰基1，2,3,4_四氢异喹啉； (2) 将N-乙酰基1，2，3，4-四氢异喹啉悬浮于浓硫酸溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，在 60~80°C的条件下反应1~2小时，然后经萃取、水洗、干燥得到N-乙酰基_6,7_溴-四氢异喹 啉； (3) 将N-乙酰基-6,7-溴-四氢异喹啉再溶解于甲醇中，加入碳酸钾，在80~90°C的条件 下反应10~12小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到6,7_二溴_1，2,3， 4_四氢异喹啉； 具体反应方程式如下：3. 根据权利要求2所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备方法，其特 征在于：所述步骤（1)中三乙胺、乙酰氯与1，2,3,4_四氢异喹啉的摩尔比为1.2~1.5:1.1~ 1.3:1〇4. 根据权利要求2所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备方法，其特 征在于:所述步骤（2)中N-溴代丁二酰亚胺与N-乙酰基1，2,3,4_四氢异喹啉的摩尔比为 2.1:1~2.2:1〇5. 根据权利要求2所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备方法，其特 征在于:所述步骤(3)中碳酸钾与N-乙酰基-6，7-溴-四氢异喹啉的摩尔比为2.0:1~2.5:1。
【文档编号】C07D217/02GK106045908SQ201610419783
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】靳清贤, 方少明, 李璐璐, 张悦凝, 丁瑞敏, 李恩洋, 孙全龙, 王文玲
【申请人】郑州轻工业学院